生理活性物質的高分子量偶聯物的製作方法
2023-04-24 16:03:06 1
專利名稱：生理活性物質的高分子量偶聯物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種生理活性物質的高分子量偶聯物，其中具有羧基的生理活性物質 的殘基或具有氨基的生理活性物質的殘基通過特定的接頭與具有聚乙二醇部分和具有兩 個或多個羧酸基團的聚合物部分的嵌段共聚物的羧基結合，本發明還涉及其用途和製備方 法。
背景技術：
對通過將生理活性物質，如抗癌劑或抗炎劑，特別是低水溶性的生理活性物質與 高分子量運載體結合獲得的高分子量偶聯物已進行了廣泛研究，因為所述高分子量偶聯物 可以改善生理活性物質本身的體內藥代動力學、水溶性等，所以預期其可以改善所述物質 作為藥物的功效。具體的親水聚合物和疏水聚合物結合的嵌段共聚物的特徵在於，即使攜 帶的生理活性物質的量增加，也能夠通過形成具有作為內殼攜帶生理活性物質的疏水聚合 物和覆蓋表面的親水聚合物的膠束來保持整個聚合物的水溶性。專利文獻1描述了一種化合物，其中藥物與聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物 結合，所述嵌段共聚物形成膠束，具有水溶性。專利文獻2描述了喜樹鹼的高分子量衍生 物，其中聚乙二醇和聚穀氨酸的嵌段共聚物的側鏈羧基與喜樹鹼的酚羥基相結合。專利文獻3描述了一種化合物，其中藥物通過特定的接頭與聚乙二醇結合，引起 苄基消除反應。專利文獻4描述了一種化合物，其中藥物通過特定的接頭與支鏈胺基酸如 天冬氨酸結合，所述胺基酸與聚乙二醇結合，引起苄基消除反應。專利文獻1 日本專利號2694923專利文獻2 :W0 2004/39869專利文獻3 日本專利申請延遲公開(特公平)號2002-508400。專利文獻4 日本專利申請延遲公開(特公平)號2004-532289。
發明內容
發明所要解決的問題在專利文獻1描述的多柔比星偶聯物的情況中，嵌段共聚物和多柔比星直接通過 醯胺鍵相結合。然而，醯胺鍵是化學穩定的結合模式，因此該偶聯物的功效是可疑的，因為 藥物的體內水解釋放很低。事實上，作為本發明說明書實施例中的比較例，在多柔比星直接 與嵌段共聚物結合時對抗腫瘤效果進行了測定，發現抗腫瘤活性幾乎不可辨別。在專利文獻2描述的喜樹鹼的高分子量衍生物中，通過選擇具有表現出比普通酚 羥基更高的水解反應性的酚羥基的藥物，並與聚穀氨酸的羧酸基團形成酚羥基的酯，結合 的藥物得到持續釋放。然而，這種方法不能應用於具有氨基或羧基的藥物。為了從專利文獻3描述的高分子量偶聯物中釋放藥物，需要將聚乙二醇和接頭之 間的鍵通過體內水解酶降解。然而，已知這樣的體內水解酶不僅在物種之間而且在同一物 種的個體之間存在顯著差異，因此人們擔心，在與藥物的鍵的斷裂取決於水解酶時，從偶聯物釋放藥物的效果在個體之間會有顯著不同。專利文獻4描述的高分子量偶聯物包括作為嵌段共聚物一部分的天冬氨酸，且接 頭與天冬氨酸結合。然而，需要通過專利文獻3中的體內水解酶對高分子量偶聯物中天冬 氨酸和接頭之間的鍵進行水解，因此人們擔心，藥物釋放在物種之間以及個體之間可能會 有不同。專利文獻4描述的高分子量偶聯物不形成膠束，如果偶聯物上攜帶的藥物量增加， 則水溶性可能無法保持。解決問題的方法由於對上述問題的解決方法進行了透徹和廣泛的研究，發明人發現一種化合物， 其中具有羧基的生理活性物質的殘基或具有氨基的生理活性物質的殘基通過特定的接頭 與具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚穀氨酸部分的嵌段共聚物的側鏈羧基結合，以 引起苄基消除反應，可以在生理條件下不依賴水解酶釋放生理活性物質。該發現使本發明 得以完成。在所述化合物中，聚天冬氨酸或聚穀氨酸在生理條件下可能形成5元或6元環 狀亞胺結構，由此可以切割酯鍵，再進行苄基消除反應，以釋放生理活性物質。具體來說，本發明涉及下列⑴至(24)項(1) 一種生理活性物質的高分子量偶聯物，包含一種結構，其中具有聚乙二醇部分 和聚天冬氨酸部分或聚穀氨酸部分的嵌段共聚物的側鏈羧基與由通式(I)表示的取代基 結合
權利要求
一種生理活性物質的高分子量偶聯物，包含一種結構，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚穀氨酸部分的嵌段共聚物的側鏈羧基與由通式(I)表示的取代基結合 Ar CR15R16 O C(＝O) A (I)其中Ar表示任選具有取代基的芳族烴基或任選具有取代基的芳族雜環基；R15和R16獨立地表示氫原子或任選具有取代基的C1 C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物質的殘基或具有氨基的生理活性物質的殘基。
2.如權利要求1所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於，所述具有氨基 的生理活性物質通過氨基進行結合。
3.如權利要求1或2所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，由通式(II)表示
4.如權利要求3所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於，R1是C1-C3烷 基；R2是C2-C6亞烷基；R3是C1-C3醯基；通式(III) R4中的Ar1是苯基，其中Ar1與聚合物 的鍵存在於與CR17R18的鍵的鄰位和對位位置；a是100-300的整數；d、e、f、g、h、i和j各 是0-100的整數；d+e是1-100的整數；d+e+f+g+h+i+j是6-100的整數。
5.如權利要求3或4所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於，R1是甲基； R2是1,3-亞丙基；R3是乙醯基；通式(III)R4中的R17和R18均是氫原子；R5是_NR6C0NHR7， 其中R6和R7均是環己基或異丙基。
6.如權利要求1或2所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，由通式(IV)表示
7.如權利要求6所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於，R8是C1-C3烷 基；R9是C2-C6亞烷基；R1Q是C1-C3醯基；作為R11的通式(V)中的Ar2是苯基，其中Ar2與 聚合物的鍵存在於與CR19R2°的鍵的鄰位和對位位置；b是100-300的整數，k表示1-90的 整數，m和n各表示0-90的整數；k+m+n是6_90的整數。
8.如權利要求6或7所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於，R8是甲基； R9是1，3-亞丙基；R10是乙醯基；通式(V) R11中的R19和R20均是氫原子；R12是_NR13C0NHR14， 其中R13和R14均是環己基或異丙基。
9.一種生理活性物質的高分子量偶聯物，由以下方法獲得將具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚穀氨酸部分的嵌段共聚物的側鏈羧基與 羥基苄醇化合物的酚羥基以酯鍵結合；且將所得酯化合物的醇羥基與具有羧基的生理活性物質的羧基結合，或將所述酯化合物 的醇羥基通過羰基與具有氨基的生理活性物質的氨基結合。
10.如權利要求1到9中任一項所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於， 所述生理活性物質是抗癌劑。
11.如權利要求1到9中任一項所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於， 所述具有氨基的生理活性物質是基於蒽環黴素的抗癌劑。
12.如權利要求11所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於，基於蒽環黴 素的抗癌劑是多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、吡柔比星或氨柔比星。
13.如權利要求1到9中任一項所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於， 所述生理活性物質是生理活性肽。
14.如權利要求13所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於，所述生理活 性肽是貝他汀或其衍生物。
15.如權利要求1到9中任一項所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於， 所述生理活性物質是抗炎劑。
16.如權利要求1到9中任一項所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於， 所述具有羧基的生理活性物質是吲哚美辛、依託度酸或其衍生物。
17.如權利要求1到16中任一項所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其特徵在於， 所述高分子量偶聯物在水中形成膠束。
18.—種藥品，包含如權利要求1到17中任一項所述的一種生理活性物質的高分子量 偶聯物作為活性成分。
19.一種抗癌劑，包含如權利要求10到12中任一項所述的一種生理活性物質的高分子 量偶聯物作為活性成分。
20.一種抗炎劑，包含如權利要求15所述的一種生理活性物質的高分子量偶聯物作為 活性成分。
21.一種製備如權利要求1或2所述的生理活性物質的高分子量偶聯物的方法，所述方 法包含將具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚穀氨酸部分的嵌段共聚物的側鏈羧基與 羥基苄醇化合物的酚羥基以酯鍵結合；且將所得酯化合物的醇羥基與具有羧基的生理活性物質的羧基結合，或將所述酯化合物 的醇羥基通過羰基與具有氨基的生理活性物質的氨基結合。
22.一種化合物，包含一種結構，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚穀氨酸 部分的嵌段共聚物的側鏈羧基與由通式(VI)表示的取代基結合-Ar-CR15R16-0H(VI)其中Ar表示任選具有取代基的芳族烴基或任選具有取代基的芳族雜環基；R15和R16獨 立地表示氫原子或任選具有取代基的C1-C6烷基。
23.一種由通式(II)表示的化合物
24. 一種由通式(IV)表示的化合物
全文摘要
公開一種生理活性物質的水溶性高分子量偶聯物，其能夠不依賴活體內的酶釋放藥物，預期其具有有用的治療效果。一種生理活性物質的高分子量偶聯物具有由通式(1)表示的與嵌段共聚物側鏈羧基結合的取代基，該嵌段共聚物具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚穀氨酸部分。式1-Ar-CR15R16-O-C(＝O)-A[在該式中，Ar表示任選具有取代基的芳族烴基或任選具有取代基的芳族雜環基；R15和R16獨立地表示氫原子或任選具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物質的殘基或具有氨基的生理活性物質的殘基]。
文檔編號A61P29/00GK101977631SQ20098011008
公開日2011年2月16日 申請日期2009年3月17日 優先權日2008年3月18日
發明者北川正行, 瀬野千惠子 申請人:日本化藥株式會社