亞膦醯胺和過渡金屬的絡合物催化劑、合成方法及其在c－c、c－n鍵形成反應中的用途的製作方法
2023-04-25 01:24:26
專利名稱：亞膦醯胺和過渡金屬的絡合物催化劑、合成方法及其在c－c、c－n鍵形成反應中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類具有N-P鍵的亞膦醯胺和過渡金屬生成的絡合物作為催化劑、合成方法以及在C-C、C-N鍵形成反應中的用途。
而金屬試劑與芳基滷化物的偶聯反應恰恰是形成碳碳鍵最簡潔有效的方法。自1972年發現了格氏試劑與芳基滷化物的偶聯以來，偶聯反應在30年來已得到了極大發展。總的說來，偶聯反應可以用如下反應式表示m＝Mg(Kumada-Tamao，Corriu)[M]＝Fe，Ni，Cu，Pd，Rh，.....
B(Suzuki-Miyaura)Zn(Negishi) X＝I，Br，Cl，OTf，.....
Sn(Stille)……其中，尤為引人注目的是Suzuki-Miyaura偶聯。一般情況下硼試劑參與的反應可以在有水的條件下進行，反應條件溫和，官能團兼容性好，而且好多天然產物和生物活性分子可以用該方法合成得到，因此特別受到製藥行業的青睞。
碳—碳鍵、碳—雜原子鍵形成中的催化劑可以由金屬和配體在反應體系中原位生成也可以事先由金屬和配體配位好，為了得到高效、空氣穩定、廉價的催化劑，關鍵是配體的篩選。這類反應中涉及的膦配體具有類似R1R2R3P(R1、R2、R3可以是芳基，烷基，烷氧基等組合)的結構，而含P-N鍵的配體卻是不多見的。大部分配體是三價膦的化合物，價格昂貴、製備困難、對空氣、水氣敏感。因此有機化學家一直在孜孜不倦地尋找高效、廉價、容易製備、對空氣、水氣穩定的有機膦配體和催化劑，來實現高效的催化。
本發明的另一目的在於提供一種上述亞膦醯胺和過渡金屬的絡合物催化劑的用途，在C-C、C-N鍵形成反應中的用途可廣泛用於C-C、C-N偶聯反應的催化劑。
本發明所使用的催化劑的結構式為M-Ln其中M為金屬原子，包括鈀、鎳、鈷、釕、銠等等過渡金屬。
L為亞膦醯胺配體，其結構式為 其中R1、R2、R3或R4可以為氫、1-6個碳原子的烷基、環烷基，苯基、含有一-三個取代基團的芳環、雜芳環以及含有一-三個取代基團的雜芳環。所述的雜芳環可以是吡啶基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、哌臻基、呋喃基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、吡嗪基、連三臻基、偏三臻基或嘧啶基等；所述的取代基可以是甲氧基、乙氧基、硝基、三氟甲基、胡椒基、1-6個碳原子的烷基或環烷基等，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環己基等；上述的1-6個碳原子的烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環己基等。
R1和R2還可以相互成鍵。它們可以和氮原子相互連接成含有N或/和O的三-八元雜環，如嗎啡啉基、哌啶基等。
R3或R4還可以分別為連有上面所敘述的R1、R2基團的氨基，即為NHR1、NHR2或NR1R2。
本發明的催化劑合成方法中，所用的配體的合成一般一步就可以完成，胺通過丁基鋰拔去活性氫和膦氯在無水THF中反應或者胺直接和膦氯反應就可以生成亞膦醯胺配體。文獻中都有詳細的製備方法(1.Smith，S.；J.Org.Chem.；1961，26，5145.2.Cristau，H.；Chene，A.；Christol，H.；Synthesis 1980，551.3.Contreras，R.；Grevy，J.M.；Heteroat.Chem.2001，12，542-550.)。
在本發明的催化劑合成方法可以由金屬和配體在反應體系中原位生成；也可以事先由過渡金屬和配體配位好。
催化劑合成方法是過渡金屬和配體在有機溶劑中和室溫到回流的溫度範圍內，反應1-24小時，其中，過渡金屬和配體的摩爾比為1∶2-5。
或者在上述含有過渡金屬和配體反應體系中，加入底物，不僅原位生成催化劑，而且同時完成了催化反應。
以Suzuki反應為例子，一般步驟為在乾燥的Schlenk管加入反應物、鹼、過渡金屬、亞膦醯胺配體以及溶劑，原位生成催化劑，脫氧後在加熱或者室溫下開始反應。(1.Wolfe J.P.；Singer R.A.；Yang B.H.；Buchwald S.L.；J.Am.Chem.Soc.1999，121，9550；2.Littke A.F.；Dai C.；Fu G.C.，J.Am.Chem.Soc.2000，122，4120.)在Suzuki反應中用的溶劑為一般有機溶劑，如四氫呋喃、甲苯、二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺、乙二醇二甲醚等等。常用的鹼為鹼金屬的醋酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、氟化物、氫氧化物及某些有機鹼，如碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、氟化鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等等。常用的金屬為氯化鈀、醋酸鈀、氯化鎳、醋酸鎳或者Pd2(dba)3、Ni(COD)2、Ni(acac)2(其中dba＝1，5-二苯基-1，4-二烯-3-戊酮，COD＝1，4-環辛二烯，acac＝乙醯丙酮)，過渡金屬和配體的摩爾比為1∶2-5。催化劑的添加量一般為底物的0.001-5mol％。反應的溫度維持在室溫到回流的溫度範圍內。
本發明的催化劑不僅合成方法簡便，可以由過渡金屬和配體在反應體系中原位生成，也可以事先由過渡金屬和配體配位好再用，而且，用於合成該催化劑的亞膦醯胺配體具有容易製備、空氣穩定的特點。本發明中的催化劑可用於一系列C-C偶聯反應中，包括Kumada反應、Suzuki反應、Negishi反應、Sonogashira反應、Heck反應等等諸多C-C鍵形成的反應以及C-N形成的反應中，可以合成各種芳香胺，由於許多藥物以及有生物活性的天然產物具有芳香胺的結構，所以該催化劑對於製藥行業具有重要的應用價值。
採用本發明的催化劑具有以下特點1.催化劑可以方便地原位生成；2.配體合成容易，使用原料便宜易得；3.配體具有較好的耐水性和空氣穩定性；4.高效；可用於一系列碳—碳鍵以及碳—雜原子鍵形成的催化偶聯反應中，大多數得到高收率。
實施例1-4為亞膦醯胺配體的合成，實施例4為該配體和過渡金屬絡合物的催化劑合成，實施例5-15是過渡金屬和配體在反應體系中原位生成並催化偶聯反應的實施例，其中實施例5-11為催化Suzuki偶聯反應的實施例，實施例12-15為催化C-N偶聯反應的實施例。
實施例1二苯基亞膦醯-N-鄰甲基苯胺的合成(以下簡稱L1)氮氣保護下乾燥的250ml三頸瓶中加入無水苯35ml，鄰甲基苯胺21.4ml(0.2mol)，磁力攪拌，冰浴下慢慢滴加20ml苯和17.9ml二苯膦氯(0.1mol)的混合液，滴加完畢後室溫攪拌2小時，此時體系中有白色的固體生成。過濾後，濾液常壓蒸餾除去苯得到粘稠液體，用鹼性氧化鋁柱層析，得到白色固體19.75克，產率67.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.36(m，10H)，7.29-7.24(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.80-6.74(m，1H)，4.25(d，J＝8.1Hz，1H)，2.21(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ140.3(d，J＝12.7Hz)，131.1(d，J＝22.5Hz)，130.3(d，J＝1.5Hz)，129.0，128.6，128.5，127.1(d，J＝1.5Hz)，124.0，119.2(d，J＝1.1Hz)，114.8(d，J＝22.5Hz)，17.8；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ29.28；MS(EI)m/z 291(M+，91)，183(100)，136(35)，106(49)；HRMS for C19H18NP(M+)291.11768.Found291.11762.Anal.Calcd for C19H18NPC，78.33；H，6.23；N，4.81.FoundC，78.20；H，6.30；N，5.06.
實施例2二苯基亞膦醯-N-二異丙-胺的合成(以下簡稱L2)氮氣保護下250ml三頸瓶中加入二異丙基胺(0.1mol)，三乙胺14.1ml(0.1mol)，磁力攪拌下滴加17.9ml二苯膦氯(0.1mol)，滴加完畢後加熱回流。燒瓶底部生成大量白色沉澱，濾去沉澱，濾液用用鹼性氧化鋁柱層析，石油醚淋洗，得到白色固體21.73克，產率76.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.47(m，4H)，7.34-7.30(m，6H)，3.39(m，2H)，1.08(d，J＝6.3Hz，12H).
實施例3二叔丁基亞膦醯-N-鄰甲基苯胺的合成(以下簡稱L3)氮氣保護下100ml三頸瓶中加入鄰甲基苯胺1.5ml(14mmol)，無水THF10ml，磁力攪拌下，注入正丁基鋰10ml(1.6mol/l，16mmol)，此時體系產生大量氣泡，放熱。待體系穩定後加熱回流2小時，冷卻到室溫後，滴加無水無水THF 10ml和2.6ml二叔丁基膦氯(14mmol)的混合液。滴加完畢後，加熱回流2小時，燒瓶底部有白色沉澱生成，濾去固體，濾液用鹼性氧化鋁柱層析，石油醚淋洗，得到白色固體2.98克，產率84.9％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.24(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.69-6.63(m，1H)，3.92(d，J＝10.2Hz，1H)，1.14(d，J＝12.0Hz，18H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ147.1(d，J＝16.0Hz)，130.1(d，J＝1.2Hz)，126.9(d，J＝1.7Hz)，122.3(d，J＝2.9Hz)，117.7(d，J＝0.6Hz)，114.8(d，J＝21.8Hz)，34.1(d，J＝19.6Hz)，28.1(d，J＝15Hz)，17.6(d，J＝1.2Hz).；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ57.66；MS(EI)m/z 252(M+1+，59)，194(100)，136(66)，57(25)；Anal.Calcd for C15H26NPC，71.68；H，10.43；N，5.57.FoundC，71.89；H，10.42；N，5.62.
實施例4催化劑Cat1的合成催化劑Cat1的結構式如下圖 氮氣保護下，100ml三頸瓶中加入50ml無水THF中加入L360mg(0.24mmol)，二苯甲氰氯化鈀86mg(0.22mmol)，三乙胺0.046ml(0.33mmol)室溫攪拌過夜，蒸乾THF，用二氯甲烷重結晶，得到黃色固體47mg，產率54.6％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(m，1H)，6.72(m，1H)，6.51(m，1H)，3.80(s，1H)，2.17(s，3H)，1.47(d，J＝14.7Hz，18H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ143.52；Anal.Calcd for C30H50Cl2N2P2Pd2C，45.93；H，6.43；N，3.57.FoundC，45.89；H，6.12；N，3.62.
實施例52-甲基聯苯的合成乾燥的Schlenk管加入鄰甲基苯硼酸1.965克(15mmol)，碳酸鉀4.146克(30mmol)，Pd(OAc)20.2毫克(0.001mmol)，L10.9毫克(0.003mmol)，抽衝氮氣3次後，加入無水THF 50ml，溴苯1.05ml(10mmol)。加熱回流12小時後體系加入水50ml，乙醚100ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到無色透明液體1.444克，產率86.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.23(m，9H)，2.27(s，3H).
實施例62-甲基-4』-甲氧基聯苯的合成乾燥的Schlenk管加入鄰甲基苯硼酸3.93克(30mmol)，碳酸鉀8.92克(60mmol)，Pd(OAc)24.48毫克(0.02mmol)，L117.5毫克(0.06mmol)，抽衝氮氣3次後，加入無水THF 50ml，對甲氧基溴苯2.5ml(20mmol)。加熱回流12小時後體系加入水50ml，乙醚200ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到白色片狀固體3.474克，產率94.3％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.24-7.21(m，4H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.27(s，3H).
實施例72-甲基聯苯的合成乾燥的Schlenk管加入鄰甲基苯硼酸3.93克(30mmol)，碳酸鉀8.92克(60mmol)，Pd(OAc)24.48毫克(0.02mmol)，L117.5毫克(0.06mmol)，抽衝氮氣3次後，加入無水THF 50ml，溴苯2.1ml(20mmol)。加熱回流12小時後體系加入水50ml，乙醚200ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到無色透明液體3.214克，產率95.4％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.23(m，9H)，2.27(s，3H).
實施例82，3-亞甲氧基聯苯的合成乾燥的Schlenk管加入苯硼酸0.363克(3mmol)，碳酸鉀0.892克(6mmol)，催化劑Cat10.7毫克(0.001mmol)，抽衝氮氣3次後，加入無水THF 5ml，溴苯0.21ml(2mmol)。加熱回流12小時後體系加入水5ml，乙醚60ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到無色透明液體0.392克，產率99.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.49(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，5.99(s，2H).
實施例93-甲基聯苯的合成乾燥的Schlenk管加入間甲基苯硼酸0.393克(3mmol)，碳酸鉀0.892克(6mmol)，Pd(OAc)211.2毫克(0.05mmol)，L343.1毫克(0.15mmol)，抽衝氮氣3次後，加入無水THF 5ml，溴苯0.21ml(2mmol)。加熱回流12小時後體系加入水5ml，乙醚60ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到無色透明液體0.339克，產率100％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝7.2Hz，2H)，7.45-7.38(m，4H)，7.33-7.30(m，2H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，2.42(s，3H).
實施例10α-(鄰甲基苯基)萘的合成乾燥的Schlenk管加入鄰甲基苯硼酸0.393克(3mmol)，碳酸鉀0.892克(6mmol)，Pd(OAc)211.2毫克(0.05mmol)，L343.1毫克(0.15mmol)，抽衝氮氣3次後，加入無水THF 5ml，α-溴苯0.28ml(2mmol)。加熱回流12小時後體系加入水5ml，乙醚60ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到低熔點白色固體0.358克，產率82.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54-(m，9H)，2.04(s，3H).
實施例112，6-二甲基聯苯的合成乾燥的Schlenk管加入苯硼酸0.363克(3mmol)，碳酸鉀0.892克(6mmol)，Pd(OAc)211.2毫克(0.05mmol)，L343.1毫克(0.15mmol)，抽衝氮氣3次後，加入無水THF 5ml，2，6-二甲基溴苯0.27ml(2mmol)。加熱回流12小時後體系加入水5ml，乙醚60ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到無色透明液體0.337克，產率92.7％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.36(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.19-7.07(m，5H)，2.03(s，6H).一些Suzuki偶聯反應實驗結果列於表1表1本發明催化劑參與的Suzuki偶聯反應編 ArBr Ar』B(OH)2Ar-Ar』/產率(％)號1. 942. 86
3. (100)4. 98/L1(79)/L15.976.(97)7. 89(78)8. 80(73)9. 9510. 9911. 9312. 8913. 8214. 9415. 99(48h)
反應條件與前實施例相同(括號中是反應溫度為室溫時的產率)。
實施例12N-(4-甲氧基苯基)-嗎啡啉的合成乾燥的Schlenk管中加入叔丁醇鈉0.135克(1.4mmol)，Pd2(dba)310.4毫克(0.01mmol)，L211.4毫克(0.04mmol)，抽真空衝入氮氣，加入無水甲苯3毫升，對甲氧基溴苯187毫克(1mmol)和嗎啡啉113毫克(1.3mmol)。加熱回流18小時後體系加入水5ml，乙醚60ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到淺黃色固體0.178克，產率92.3％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91-6.83(m，4H)，3.88-3.84(m，4H)，3.77(s，3H)，3.07-3.03(m，4H).
實施例13N-(4-甲氧基苯基)-六氫吡啶的合成乾燥的Schlenk管中加入叔丁醇鈉0.135克(1.4mmol)，Pd2(dba)310.4毫克(0.01mmol)，L211.4毫克(0.04mmol)，抽真空衝入氮氣，加入無水甲苯3毫升，對甲氧基溴苯187毫克(1mmol)和6-氫吡啶111毫克(1.3mmol)。加熱回流18小時後體系加入水5ml，乙醚60ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到淺黃色液體0.172克，產率90.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94-6.89(m，2H)，6.85-6.79(m，2H)，3.77(s，3H)，3.03-3.00(m，4H)，1.76-1.67(m，4H)，1.57-1.51(m，2H).
實施例14N-(1-萘基)-嗎啡啉的合成乾燥的Schlenk管中加入叔丁醇鈉0.135克(1.4mmol)，Pd2(dba)310.4毫克(0.01mmol)，L211.4毫克(0.04mmol)，抽真空衝入氮氣，加入無水甲苯3毫升，對α-溴苯207毫克(1mmol)和嗎啡啉113毫克(1.3mmol)。加熱回流18小時後體系加入水5ml，乙醚60ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到淺黃色固體0.181克，產率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21-8.18(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.55-7.35(m，4H)，7.04(d，1H，J＝7.2Hz)，3.96-3.92(m，4H)，3.07-3.03(m，4H).
實施例15N-(1-萘基)-六氫吡啶的合成乾燥的Schlenk管中加入叔丁醇鈉0.135克(1.4mmol)，Pd2(dba)310.4毫克(0.01mmol)，L211.4毫克(0.04mmol)，抽真空衝入氮氣，加入無水甲苯3毫升，對α-溴苯207毫克(1mmol)和6-氫吡啶111毫克(1.3mmol)。加熱回流18小時後體系加入水5ml，乙醚60ml分3次萃取，有機相合併無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，矽膠柱層析，石油醚淋洗，得到淺黃色液體0.187克，產率88.6％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21-8.18(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.55-7.35(m，4H)，7.05-7.02(m，1H)，3.07-3.03(m，4H)，1.86-1.78(m，4H)，1.70-1.58(m，2H).一些C-N偶聯反應實驗結果列於表2表2本發明催化劑參與的C-N偶聯反應 編 ArBr NHR1R2Ar-NR1R2/產率(％)號1 922 903 874 795896 927858899 8權利要求
1.亞膦醯胺和過渡金屬的絡合物催化劑，該催化劑具有如下結構式M-Ln，其中1M為金屬原子，包括鈀、鎳、鈷、釕、銠的過渡金屬。2L為亞膦醯胺配體，其結構式為 其中R1、R2、R3或R4為氫、1-6個碳原子的烷基、環烷基，苯基、含有一-三個取代基團的芳環、雜芳環以及含有一-三個取代基團的雜芳環；所述的取代基是甲氧基、乙氧基、硝基、三氟甲基、胡椒基、1-6個碳原子的烷基或環烷基；或者R1和R2相互成鍵，相互連接成含有N或/和O的三-八元雜環；或者R3或R4是NHR1、NHR2或NR1R2。
2.如權利要求1所述的一種亞膦醯胺和過渡金屬的絡合物催化劑，其特徵是所述的雜芳環是吡啶基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、哌臻基、呋喃基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、吡嗪基、連三臻基、偏三臻基或嘧啶基。
3.如權利要求1所述的一種亞膦醯胺和過渡金屬的絡合物催化劑，其特徵是所述的1-6個碳原子的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或環己基。
4.如權利要求1所述的一種亞膦醯胺和過渡金屬的絡合物催化劑，其特徵是所述的R1和R2相互成鍵為嗎啡啉基或哌啶基。
5.如權利要求1所述的一種亞膦醯胺和過渡金屬的絡合物催化劑，催化劑合成方法，其特徵是在有機溶劑中和室溫到回流的溫度範圍內，過渡金屬和配體反應1-24小時，其中，過渡金屬和配體的摩爾比為1∶2-5，所述的金屬是鈀、鎳、鈷、釕或銠，所述的配體L為亞膦醯胺配體，其結構式為 其中R1、R2、R3或R4如權利要求1所述。
6.如權利要求1所述的一種亞膦醯胺和過渡金屬的絡合物催化劑的用途，其特徵是該催化劑用於C-C、C-N鍵形成反應。
全文摘要
本發明涉及一種用於C－C、C－N鍵形成反應的催化劑、合成方法以及用途。該催化劑具有如下結構式M－Ln，M為包括鈀、鎳、鈷、釕或銠在內的過渡金屬；L為亞膦醯胺配體，其結構式為(見上式)，其中R
文檔編號B01J31/24GK1416954SQ0215111
公開日2003年5月14日 申請日期2002年12月6日 優先權日2002年12月6日
發明者張兆國, 成江, 王 鋒, 徐建華 申請人:中國科學院上海有機化學研究所