氨基茚滿衍生物或其鹽的製作方法

2023-04-24 19:37:31

專利名稱：：氨基茚滿衍生物或其鹽的製作方法
技術領域：
：本發明涉及作為藥物特別是NMDA受體拮抗劑的有用的氨基茚滿衍生物或其鹽、以及以所述氨基茚滿衍生物或其鹽作為有效成份的NMDA受體拮抗劑。本發明的氨基茚滿衍生物或其鹽、以及以所述氨基茚滿衍生物或其鹽作為有效成份的NMDA受體拮抗劑對阿爾茨海默病、腦血管性痴呆症、帕金森病、缺血性腦中風、疼痛等具有治療或預防作用。
背景技術：
：穀氨酸作為哺乳動物中樞神經系統中的神經遞質而發揮作用，其通過存在於突觸中的穀氨酸受體來調節神經細胞的活性或者調節神經遞質的釋放。目前，許多的藥理學及生理學研究表明，穀氨酸受體可分為含有離子通道型和代謝調節型(HollmannM.andHeinemannS,,Annu.Rev.Ne腦sci"17(1994)31-108)。NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體是對作為激動劑的NMDA具有特異感受性的一些含有離子通道型穀氨酸受體(MoriyoshiK.etal"Nature,354(1991)31-37;MeguroH.etal.,Nature,357(1992)70-74)，其對Ca2+具有高的通透性(linoM.etal.,J.Physiol"424(1990)151-165)。此夕卜，人們發現NMDA受體在中樞神經系統內具有特徵性的模式(OzawaS.etal.,Prog.Neurobiol.,54(1998)581-618)。根據許多的藥理學和生物學研究，認為NMDA受體與記憶、學習等高等神經功能有關(MorrisRG.etal.，Nature,319(1986)774-776;TsienJZetal.,Cell,87(1996)1327-1338)。另夕卜，據認為，NMDA受體活性的急性或慢性亢進或者抑制與缺血性腦中風、出血性腦障礙、創傷性腦障礙、神經退行性疾病(阿爾茨海默病、腦血管性痴呆症、帕金森病、亨延頓氏舞蹈病、肌肉萎縮性軸突硬化症等)、青光眼、愛滋病性腦病、成癮症、精神分裂症、抑鬱症、狂躁症、應激障礙、癲癇、疼痛等各種神經疾病有關(BealMF.,FASEBJ.,6(1992)3338-3344;Heresco-LevyU.andJavittDC.,Eur.Ne腦psychopharmacol.，8(1998)141-152;HewittDJ.,Clin.J.Pain,16(2000)S73-79)。因此，據認為，能夠控制NMDA受體活性的藥物在臨床上非常有用。作為控制NMDA受體活性的藥物，雖然報導了很多的非競爭性NMDA受體拮抗劑，但這些拮抗劑大多是基於NMDA受體拮抗作用，由於發現其具有幻覺、錯亂等精神失常和眩暈等副作用，所以尚未在臨床上應用。已有人嘗試著將一些現有的NMDA受體拮抗劑(例如，氯胺酮、右美沙芬)在臨床上應用於治療疼痛等(FisherK.etal.,J.PainSymptomManage.,20(2000)358-373)。但是，這些藥物的治療安全範圍窄，臨床上使用受到限制(EidePKetal.,Pain,58(1994)347-354)。另外，作為副作用比較少的非競爭性NMDA受體拮抗劑，已知有美金胺(ParsonsCG.etal"Neuropharmacol.，38(1999)735-767)，最近有報導，其對阿爾茨海默病有效(ReisbergB.etal.，N.Engl.J.Med.,348(2003)1333-1341)。但是，美金胺作為治療藥，也不能說其具有足夠的安全範圍，人們期待著安全範圍更廣的NMDA受體拮抗齊U(DitzlerK.,Arzneimittelforschung,41(1991)773-780;MaierCetal"Pain,103(2003)277-283;RiedererPetal"Lancet,338(1991)1022-1023)。同時期待這種安全範圍優良的NMDA受體拮抗劑的研製能夠導致NMDA受體拮抗劑在臨床上的新用途。在專利文獻1中，記載了由下述通式所表示的金剛垸衍生物、或其可藥用的酸加成鹽得到的預防及治療腦缺血用的藥物組合物。formulaseeoriginaldocumentpage6(式中，Ri及R2為相同或不同的基團，為氫、碳原子數為16的直鏈或者支鏈烷基等；R3及R4為相同或不同的基團，為氫、碳原子數為16的烷基等；此外，R5為氫、或者碳原子數為16的直鏈或者支鏈垸基。式中符號的詳細內容參照該專利公報。)在專利文獻1中，記載了作為試驗化合物No.l的上述美金胺(美金胺為在上述通式中r"112及113為氫原子、114及115為甲基時所表示的化合物)。此外，在專利文獻2中，作為NMDA受體拮抗劑，記載了如下述通式所示的1-氨基-垸基環己烷。(式中，R^為-(CH2)『(CR6R7)m-NR8R9，n+m=0、1或2，R1W各自獨立地表示選自氫原子及CV6的低級烷基中的基團，至少r'、W及RS為低級烷基。式中符號的詳細內容參照該專利公報。)同時，本申請人在專利文獻3中報導了作為NMDA受體拮抗劑的如下述通式所示的環胺衍生物。(式中，A表示環內可以具有雙鍵、也可以具有橋聯、也可以具有r7R"取代基的58元環胺、-nh2、-nh(低級垸基)、或-n(低級烷基)2，b環為苯、噻吩、呋喃、吡咯、57元環垸烴、或57元環烯烴，Xi為鍵、低級亞烷基、或-lAD-L、Y'為-OH、-O-低級烷基、-NH2、或者-N3。式中其它符號的詳細內容參照該專利公報。)在專利文獻4中，記載了作為帕金森病等的治療藥的如下述通式所示的l-氨基茚滿。(式中，Ri及R2各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烷氧基等，R3表示氫、烷基、羥基、烷氧基等，R4及R5各自獨立地表示氫、烷基、芳基等，n表示0、1、2。)專利文獻l:日本專利第2821233號公報專利文獻2:國際公開第99/01416號小冊子專利文獻3:國際公開第2006/033318號小冊子專利文獻4:國際公開第95/18617號小冊子
發明內容本發明要解決的課題隨著老年人口的增加，阿爾茨海默病、腦血管性痴呆症、缺血性腦中風等亦在增加。近來，對這些疾病以及帕金森氏病、疼痛等疾病的治療或預防有效的、且具有更廣泛的安全範圍的NMDA受體拮抗劑的研發在醫療領域內受到迫切期待。本發明的目的是提供一種具有良好的NMDA受體拮抗作用、且安全範圍廣的新型氨基茚滿衍生物及其鹽，另外還提供含有這些物質的藥物。解決課題所採用的手段本發明人等發現，以下述通式(I)或(Ia)所示的新型氨基茚滿衍生物或其鹽，具有良好的NMDA受體拮抗作用，並且安全範圍廣泛，由此完成本發明，其中，所述通式(I)或(Ia)所示的新型氨基茚滿衍生物或其鹽的特徵在於，在茚滿、環戊二烯並[b]噻吩、環戊二烯並[b]呋喃、環戊二烯並[b]吡啶、或環戊二烯並[c]吡啶、或者2,3-二氫-1-苯並呋喃、2,3-二氫-1-苯並噻吩、二氫吲哚環等的碳原子上連有氨基及R'(低級烷基、環垸基、-低級亞垸基-芳基、可以有取代基的芳基等)，並且其相鄰的碳原子上連有W及R、可以相同或不同，表示低級烷基或芳基)。8即，本發明涉及下述通式(I)或(Ia)所示的氨基茚滿衍生物或其鹽(以下稱為"本發明化合物(I)"或"本發明化合物(Ia)")。進一步，本發明還涉及以本發明化合物(I)或(Ia)、或者它們的鹽作為有效成分的nmda受體拮抗藥劑，特別是治療或預防阿爾茨海默病、腦血管性痴呆症、缺血性腦中風、疼痛等疾病的藥劑。此外，在本發明中，對於術語"氨基茚滿衍生物"沒有限定性的說明，它廣泛地包括了具有除了茚滿環以外的、如上所述的諸如環戊二烯並[b]噻吩、環戊二烯並[b]呋喃、環戊二烯並[b]吡啶、或環戊二烯並[c]吡啶環之類的環的"氨基茚滿類似物"。本發明化合物(I)或(Ia)通過具有以下方面的特徵從而可以與專利文獻3或4中所記載的化合物明確地區分開，g卩，在本發明化合物(I)或(Ia)中，在茚滿環等上除了具有氨基之外、還具有除氫原子以外的r、低級烷基、環垸基、-低級亞烷基-芳基、可以具有取代基的芳基等)，並且在其a位上具有除氫原子以外的W及r、可以相同或不同，表示低級垸基或芳基)。下述通式(I)所表示的化合物或其鹽。(上式(I)中的符號分別具有以下的含義a環5元或6元雜環、或苯環，x:c(r4)(r5)、o、s或n(r12)，r1:低級烷基、環烷基、-低級亞烷基-芳基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基、或者滷代低級垸基，W及r、相同或不同，表示低級垸基或芳基，R"及RS:相同或不同，表示氫原子、低級烷基、-O-低級烷基、-oh、-低級亞烷基-oh、或-低級亞垸基-o-低級垸基，r6r9:相同或不同，表示氫原子、低級烷基、-o-低級烷基、滷原子、滷代低級垸基、oh、cn、低級鏈烯基或含氮雜環基，RM及R1、相同或不同，表示氫原子或低級垸基，R12:氫原子或低級烷基，但是，R"及RS也可以與相鄰碳原子一起形成環垸基。)[2]下述通式(Ia)所表示的化合物或其鹽。(上式(Ia)中的符號分別具有以下的含義R1:低級垸基、環烷基、-低級亞烷基-芳基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基、或者滷代低級垸基，112及113:相同或不同，表示低級烷基或芳基，W及R、相同或不同，表示氫原子、低級垸基、-O-低級烷基、-OH、-低級亞垸基-OH、或-低級亞垸基-O-低級烷基，R6R9:相同或不同，表示氫原子、低級烷基、-O-低級烷基、滷原子、滷代低級垸基、OH、CN、低級鏈烯基、或含氮雜環基，R"及R1、相同或不同，表示氫原子或低級垸基，但是，112及113也可以與相鄰碳原子一起形成環烷基。)如[2]所述的化合物或其鹽，其中，上述通式(Ia)中的R4、R5、R^及R"分別為氫原子。如[3]所述的化合物或其鹽，其中，上述通式(Ia)中的R及RS相同或不同，表示低級垸基、或者與相鄰碳原子一起形成環垸基。如[l]所述的化合物或其鹽，其選自2，2-二甲基-l-苯基茚滿-l-胺、l-(4-氟苯基)-2，2-二甲基茚滿-l-胺、l-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基茚滿-l-胺、l-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基茚滿-l-胺、1,2,2-三甲基茚滿-l-胺、1，2,2，5-四甲基茚滿-1-胺、1,2,2,6-四甲基茚滿-1-胺、4-氟-l，2,2-三甲基茚滿-l-胺、5-氟-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺、7-氟-1，2,2-三甲基茚滿-l-胺、5-甲氧基-l，2,2-三甲基茚滿-l-胺、6-甲氧基-1,2，2-三甲基茚滿-l-胺、6-異丙氧基-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺、1-乙基-2，2-10二甲基茚滿-i-胺、l-異丙基-2,2-二甲基茚滿-i-胺、r-甲基-r,3，-二氫螺[環丙垸-l,2，-茚]-l，-胺、2，4,5,5-四甲基-5,5-二氫-4H-環戊二烯並[b]噻吩-4-胺。含有[1]或者[2]所述的化合物或其鹽的藥物組合物。如[6]所述的藥物組合物，其用作NMDA受體拮抗劑。如[6]所述的藥物組合物，其用作痴呆症的治療藥物。如[1]或者[2]中所述的化合物或其鹽在製備NMDA受體拮抗劑或痴呆症治療藥物中的應用。—種痴呆症的治療方法，其包括給患者施用治療有效量的或者[2]所述的化合物或其鹽。發明效果本發明化合物具有NMDA受體拮抗作用，可用於治療或預防阿爾茨海默病、腦血管性痴呆症、帕金森病、缺血性腦中風、疼痛等。本發明的優選實施方式以下對本發明進行詳細地說明。本說明書的通式定義中的術語"低級"，若無特別說明則表示碳數為16的直鏈或支鏈碳鏈。因此，作為"低級烷基"，優選可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等直鏈或支鏈的CV6垸基。其中優選碳數為14的直鏈或支鏈垸基，特別優選甲基、乙基。作為"低級亞烷基"，除了可以為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等以外，還可以為具有支鏈的低級亞垸基。優選碳數為13的低級亞垸基，更優選亞甲基及亞乙基，特別優選亞甲基。作為"滷素原子"，可以列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中優選氟原子、氯原子及溴原子。作為"滷代低級烷基"，可以表示為上述"低級烷基"中的任意氫原子被"滷素原子"取代後的烷基，特別優選CF3。作為"環垸基"，是指碳數為38的環烷基，作為"112及113與相鄰碳原子一起形成環垸基"，具體地說，可以列舉形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基。優選環丙基。作為"低級鏈烯基"，可以列舉乙烯基、l-或2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、2-甲基-2-丙基、l-甲基-l-丙烯基、l-甲基-2-丙烯基等。優選乙烯基。作為"低級炔基"，優選乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-甲基-2-丙炔基等。作為"芳基"，是指碳原子數為614個的13環的芳香烴環基，優選苯基、萘基、蒽基、菲基等，特別優選苯基。作為"雜芳基"，是指含有14個選自氮原子、氧原子、硫原子的雜原子的5元或6元雜芳環基。優選噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基等，特別優選噻吩基。作為"-低級亞烷基-芳基"，特別優選苯甲基及苯乙基。作為"可具有取代基的芳基"或"可具有取代基的雜芳基"中的"取代基"，可以列舉低級垸基、-O-低級垸基、滷素原子、OH、CN、CF3、-NH2、-NH(低級垸基)、-N(低級垸基)2，但並不局限於這些。作為"含氮雜環基"，是指含有13個氮原子的37元單環含氮雜環基。優選46元單環飽和雜環基，更優選吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基。作為"5元或6元雜環"，是指噻吩、呋喃、吡啶環等。因此，在本發明中與相鄰的環戊垸環一起形成了5，6-二氫-5H-環戊二烯並[b]噻吩、5,6-二氫-5H-環戊二烯並[b]呋喃、6,7-二氫-5H-環戊二烯並[b]吡啶、6,7-二氫-5H-環戊烯[c]吡啶環等。另外，"X"除了表示為O、S雜原子、或者NR'2之外，也表示C(R4)(R5)。這裡，C(R"(RS)意味著具有I^及RS取代基的碳原子。同時，本發明化合物包括互變異構體、光學異構體等各種異構體的混合物或分離的單體。本發明化合物有時候形成酸加成鹽。另外，根據取代基的種類，有時候也與鹼形成鹽。作為所述鹽，具體而言可以舉例與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸形成的酸加成鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石12酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸形成的酸加成鹽，與天冬氨酸、穀氨酸等酸性胺基酸形成的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼形成的鹽，與甲胺、乙胺、乙醇胺等有機鹼形成的鹽；與賴氨酸、鳥氨酸等鹼性胺基酸形成的鹽；或銨鹽等。進一步，本發明化合物也包括水合物、可藥用的各種溶劑化物或結晶多型物質等。理所當然的是，本發明化合物並不局限於下述實施例所記載的化合物，其包括上述通式(I)或者(Ia)所示的化合物及其可藥用的鹽。此外，本發明化合物還包括在生物體內代謝後形成的上述通式(I)或(Ia)所示的化合物或其轉換成鹽後的化合物、即所謂的前藥。作為用於形成本發明化合物的前藥的基團，可以列舉Prog.Med.5:2157-2161(1985)中所記載的基團、或廣川書店1990年刊《醫藥品的開發》第7巻分子設計第163198頁中所記載的基團。本發明化合物是根據其基本骨架或取代基種類的特徵，適當採用各種公知的合成法而製得的。此時，根據官能團的種類，有時候在原料或中間體階段將該官能團用適當的保護基(g卩，容易轉換成該官能團的基團)進行保護可取得製造技術方面的效果。然後，根據需要除去保護基，可得到目標化合物。作為這樣的官能團，例如可以列舉羥基或羧基等，作為那些保護基，例如可以列舉Greene及Wuts等編著的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》(第2版)中所記載的保護基，可根據反應條件適當使用這些保護基。以下對本發明化合物(I)的代表性製造方法進行說明，本發明化合物(Ia)可以按照相同方法來製造，不做贅述。(製造方法)本發明化合物(Ib)可以通過如式1所示的方法製造。g卩，將茚滿酮(1)和格氏試劑或有機鋰試劑(2)，在四氫呋喃(以下稱為THF)、乙醚、二氯甲烷等惰性溶劑中，在冷卻至室溫條件下、根據需要在加熱條件下進行反應，可以得到醇類化合物(3)。接著，將(3)在氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯等溶劑中，在三氟乙酸、硫酸、甲磺酸等酸的存在下，與疊氮化鈉、13疊氮化三甲基矽垸等疊氮化試劑，在冷卻至室溫條件下、根據需要在加熱條件下進行反應，可以得到疊氮類化合物(4)。進一步，在常壓至加壓條件的氫氣氛圍中，將(4)在乙醇、醋酸乙酯、THF、乙酸等溶劑中，使用鈀碳、雷尼鎳、氧化鉑等催化劑，在室溫至加熱條件下，通過催化氫化還原；或者在THF、乙醚等惰性溶劑中，在冷卻至加熱條件下，使用氫化鋁鋰等還原劑進行氫化還原；進一步，將(4)在THF、甲醇、甲苯、水或這些的混合溶劑中，使用三苯基膦、三丁基膦等膦試劑，在室溫至加熱條件下進行反應，由此可以製得本發明化合物(I)中的R1Q、R11均為氫原子的化合物(Ib)。此外，將(Ib)在鈀碳或銠碳催化劑等的存在下，在醛類和乙醇、THF等溶劑中，在氫氣氛圍中，在室溫至加熱條件下進行反應，可以製得本發明化合物(I)中R1Q、R'1中的至少一個為低級烷基的化合物(Ic)。本發明化合物(I)由下式(Ib)或(Ic)中的任意一者來表示。formulaseeoriginaldocumentpage14(式中，A、X、WR3、R5R9所表示的含義與上文相同。另夕卜，式中，1112表示氫或低級烷基，RU表示-CH2-R"或氫原子，M表示鋰、鎂等鹼土金屬。)對本發明化合物(I)進一步通過施加本領域技術人員公知的基團修飾反應，可以得到具有所期望的取代基的化合物。以下對代表性反應進行說明。本發明化合物(I)中，R6R9中任意一個為氰基的化合物可以這樣製得利用Zn(CN)2，使所對應的116119為溴基的化合物在Pd(PPh3)4等催化劑存在下，在DMF、N-甲基哌啶酮等溶劑中，進行加熱反應。本發明化合物(I)中X為(R"(R、時，113116中的任意一個為可具有取代基的芳基、或者為低級烯基、低級炔基的化合物，可由鈴木反應製得使所對應的113116中的任意一個為溴基或碘基的化合物與芳基硼酸或烯基硼酸、炔基硼酸或這些硼酸的酯，在Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3等催化劑的存在下，與K2C02、Na2C02、KOH、CsF、NaOEt等鹼，在DMF、N-甲基哌啶酮、DME、甲苯等溶劑、或它們與水形成的混合溶劑中，進行加熱反應。此外，可在適當鹼的存在下，於適當的溶劑中進行脫保護。作為所述鹼的具體例子，可以列舉NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt等。所述溶劑的具體例子，可以列舉THF、二囌烷、二甘醇二甲醚等醚類，MeOH、EtOH、i-PrOH等醇類，MeCN及水，或它們的混合溶劑，可根據反應底物的種類、反應條件來適當地選擇。反應溫度根據原料化合物的種類、反應條件等而不同，但通常在冷卻回流條件下，優選為約0'C約100。C。此外，該脫保護反應可在Pd-C、Pd(OH)2、Pt02等金屬催化劑的存在下，於適當的溶劑中，在氫氣氛圍下進行；或者於適當的路易斯酸的存在下，在適當的溶劑中進行。作為路易斯酸的具體例子，可以列舉BC13、BBr3、AlCls等。作為溶劑的具體例子，可以列舉THF、二P惡烷等醚類，醋酸乙酯等酯類，MeOH、EtOH等醇類，MeCN，或它們的混合溶劑，可根據反應底物的種類、反應條件來適當地選擇。反應溫度根據原料化合物的種類、反應條件等而不同，但通常為冷卻回流條件下，優選為約-80'C約30°C。通過這種方法製造的本發明化合物(I)，可以以游離的形式分離得到、或者以其可藥用鹽的形式分離得到。本發明化合物(I)的鹽可由作為游離鹼的本發明化合物(I)按照一般的成鹽反應而製得。此外，本發明化合物(I)或其可藥用鹽，可以以其水合物、其溶劑化物、或結晶多型物質而分離純化得到。分離純化可適當採用萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等常用的化學操作。可以通過選擇適當的原料化合物，或利用異構體間的物理或化學性質的差別來對各種異構體進行分離。例如，對於光學異構體，可以通過選擇適當的原料，或消旋化合物的消旋拆分法(例如，與常用的光學活性的酸形成非對應異構體鹽，進行光學拆分的方法等)得到立體化學上15的純的異構體。本發明化合物的2,2-二甲基-1-苯基茚滿-1-胺、l-(4-氟苯基)-2,2-二甲基茚滿-l-胺、l-(2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-l-胺、l-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基茚滿-l-胺、1，2，2-三甲基茚滿-1-胺、1，2，2,5-四甲基茚滿-1-胺、1,2,2，6-四甲基茚滿-1-胺、4-氟-l，2,2-三甲基茚滿-l-胺、5-氟-l,2，2國三甲基茚滿-l-胺、7-氟-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺、5-甲氧基-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺、6-甲氧基-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺、6-異丙氧基-1,2，2-三甲基茚滿-l-胺、l國乙基-2,2-二甲基茚滿-l-胺、1-異丙基-2,2-二甲基茚滿-1-胺、l'-甲基-r,3，-二氫螺[環丙烷-l,2'-茚]-r-胺、2,4，5,5-四甲基-5,5-二氫-4H-環戊二烯並[b]噻吩-4-胺或其鹽，也可以按照上述方法將其分別光學拆分為(R)構型和(S)構型。本發明化合物的NMDA受體拮抗作用可由以下所示的試驗方法進行確認。1.MK-801結合試驗1)大鼠腦膜標本的製備在將出生後10周的30隻SD大鼠(得自日本SLC株式會社)的全腦取出後，去除小腦。向含有大腦的部分中加入0.32M蔗糖溶液，用攪拌器切碎，再以特氟隆(註冊商標)勻漿機磨碎。在2800rpm、4'C的條件下離心分離15分鐘，將上清液再在15000g、4t:的條件下離心分離20分鐘。將所得團塊混懸於含有0.08%TritonX-100的50mMTris-HCl(pH7.5)中，在冰上靜置30分鐘後，再在15000g、4。C的條件下離心分離20分鐘。向所得團塊中加入50mMTris-HCl(pH7.5)，使之混懸，再在15000g、4°C的條件下離心分離20分鐘。向所得團塊中再加入50mMTris-HCl(pH7.5)後，同樣地進行離心分離。向所得團塊中加入20ml的50mMTris-HCl(pH7.5)，使其混懸，用特氟隆(註冊商標)勻漿機磨碎。將膜標本每次少量地逐次注入到管中，於深度冷凍機(-8(TC)中保存。在使用時用膜標本的5倍體積的5mMTris-HCl(pH7.5)洗滌2次。用5mMTris-HCl(pH7.5)將濃度調節為lmg蛋白/mi並用於測試。2)[3H]MK-801結合分析向溶解於lpL的DMSO中而形成的化合物溶液中加入50nL的大16鼠膜標本(lmg蛋白/ml)，再加入50pL的配體溶液(600nM穀氨酸鹽、600nM甘氨酸、8nM[3H]MK-801(得自PerkinElmer公司))後充分攪拌，於室溫下反應45分鐘。使用預先塗覆有0.2%聚乙烯亞胺的UniFilterPlateGF/B96(得自PerkinElmer公司)回收膜標本，將過濾器用5mMTris-HCl(pH7.5)充分洗滌。向過濾器中加入30|iL的MicroScint20(得自PerkinElmer公司)，通過微板閃爍計數器(TopCountTM;得自Beckman公司)測定過濾器上捕集的放射活性。以對僅添加DMSO時的MK-801(最終濃度為lpM)的抑制率作為100%，計算出各化合物顯示出50%抑制率時的濃度，作為ICso。採用Scatchard分析，經計算^H]MK-801對大鼠膜標本的結合親和性為Kd=1.6nM。化合物的Ki值由計算式Ki=IC5(/(l+測定時的放射配體濃度(4nM)/Kd值(l.6nM))而算出。結果表明，本發明化合物顯示良好的NMDA受體親和性。本發明的代表性化合物的NMDA受體親和性的Ki值如下述表1所示。本發明化合物Ki(,本發明化合物Ki((xM)實施例20.4實施例380.3實施例100.4實施例410.8實施例170.8實施例420.3實施例180.3實施例430.3實施例210.1實施例440.6實施例230.9實施例480.6實施例360.4實施例590.9實施例370.1實施例610.52.採用FLIPR(螢光成像板閱讀儀)測定細胞內鈣濃度的試驗l)大鼠原代神經細胞的製備在乙醚麻醉下將懷孕19天的Wistar大鼠(得自日本SLC株式會社)切開胸部，使其失血至死。切開腹部，摘出子宮，取出胎兒。在取出全腦後，於神經基質培養基(Neurobasalmedium,不含穀氨酸、天冬氨酸)(得自Gibco公司)中分離出大腦半球，並除去髓膜。大腦半球經離心分離回收後混懸於細胞分散溶液(0.36mg/ml木瓜蛋白酶，150U/ml脫氧核糖核酸酶I，0.02%L-半胱氨酸單鹽酸鹽一水合物，0.02%牛血清白蛋白，0.5%葡萄糖，不含Ca"和Mg2+的PBS)中，於37°C下處理15分鐘。在400g下離心分離5分鐘，吸除上清液。將所得沉澱混懸於神經細胞培養液(得自住友Bakelite公司)中，使用過濾器除去細胞塊。計數活細胞數，在96孔板(BiocoatPDL96WBlack/clear(得自日本BectonDickinson公司)上以每孔10萬個細胞進行培養(在37"C，5。/。C02條件下)。2)使用FLIPR(螢光成像板閱讀儀)測定細胞內的鈣濃度將大鼠原代神經細胞(DIV7-9)的培養液抽吸除去，將細胞用100(iL的測定緩衝液(Hank's平衡鹽溶液(不含Ca^和Mg2+)，20mMHepes-NaOH(pH7,4)，1mMCaCl》洗滌一次。加入IOOjiL含有Fluo3(得自同仁化學株式會社)的測定緩衝液，培養1小時(在37'C，5%C02條件下)。細胞用100(iL測定緩衝液洗滌3次後，加入100pL測定緩衝液(其含有溶解於l^LDMSO中的化合物溶液以及最終濃度為2.5pM的河豚毒素)後，培養30分鐘(在37。C，5。/。C02條件下)。每間隔2秒測定一次螢光強度，測定開始10秒鐘後，加入50pL含有溶解於0.5pLDMSO中而得到的化合物溶液的配體溶液(Hank，s平衡鹽溶液(不含Ca2+和Mg2+),20mMHepes-NaOH(pH7.4)，ImMCaCl2，9(iMNMDA，30uM甘氨酸)，從測定開始起至120秒期間內測定其螢光強度。算出120秒(共計測試60次)內的測定值的平均值。將對於僅添加DMSO時的lO^MMK-801的抑制率作為100%,算出各化合物顯示出50%的抑制率時的濃度，作為IC5。結果表明，本發明化合物顯示良好的NMDA受體拮抗作用。對於含有1種或2種以上的本發明化合物或其可藥用鹽作為有效成分的醫藥組合物，可使用通常在製劑上所使用的載體或賦形劑、其它的添加劑，將其製成片劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、液劑、注射劑、栓劑、軟膏、貼劑等，經口服或非口服方式給藥。本發明化合物對人類的臨床給藥量可依據所應用的患者的症狀、體重、年齡或性別等來適當確定，一般來說，成人每日的口服給藥量為0.1500mg、非口服給藥量為0.01100mg，此給藥量可1次或分為數次給予。給藥量因種種條件的變化而變化，故有時候比上述給藥量範圍小的量亦可。作為本發明化合物的經口服給藥的固體組合物，可使用片劑、散劑、18顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，l種或l種以上的活性物質與至少l種惰性稀釋劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯垸酮、偏矽鋁酸鎂混合。根據常規的方法,該組合物也可以含有惰性稀釋劑以外的其他添加劑，例如硬脂酸鎂之類的潤滑劑或纖維素羥基乙酸鈣之類的崩解劑、乳糖之類的穩定劑、穀氨酸、天冬氨酸之類的增溶劑或溶解助劑。根據需要，片劑或丸劑可以用糖衣或者胃溶性或腸溶性物質的薄膜包覆。作為經口服給藥的液體組合物，包括藥劑學上可接受的乳劑、溶液齊U、混懸劑、糖槳劑、酏劑等，且含有常用的惰性稀釋劑，例如純化水、乙醇等。該組合物中除了惰性稀釋劑以外還可含有輔助劑(如增溶劑、助溶劑、溼潤劑、混懸劑等)，甜味劑，矯味劑，芳香劑，防腐劑。作為非口服的注射劑，包括無菌的水性或非水性溶液劑、混懸劑、乳劑。作為水性溶液劑、混懸劑的稀釋劑，例如包括注射劑用蒸餾水及生理鹽水。作為非水性溶液劑、混懸劑的稀釋劑，例如可以列舉丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油之類的植物油、諸如乙醇之類的醇類、Polysorbate80(商品名)等。這樣的組合物也可以進一步含有諸如等滲劑、防腐劑、溼潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、增溶劑、助溶劑之類的添加劑。這些組合物(例如)經細菌截留過濾器過濾、添加殺菌劑或經照射而將其滅菌，也可以先製成無菌的固體組合物，於使用前溶解於無菌水或無菌的注射用溶劑中再使用。實施例以下基於實施例對本發明化合物進行說明。並且，由於本發明化合物的原料化合物中也包含新型化合物，因此將它們的製備例作為參考例記載如下。參考例1在冰冷卻條件下，向3-羥甲基茚滿-l-酮(1.23g)和碘甲烷的THF(20ml)溶液中加入55。/。油性氫化鈉(1.33g)，在同一溫度下攪拌1小時。向反應液中加入氯化銨飽和水溶液，以醋酸乙酯萃取，用飽和鹽水19洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液正己垸醋酸乙酯=10:l)精製，得到油狀物的參考例l化合物。參考例2在-2(TC下，向t-BuOK(3.0g)的THF(7ml)溶液中加入3-氧代茚滿-1-羧酸甲酯(1.0g)的THF(2ml)溶液，在同一溫度下攪拌30分鐘。再向其中加入碘甲垸(4.5g)，升至室溫同時攪拌30分鐘。將反應溶液用冰冷卻，並加入1N鹽酸和醋酸乙酯進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，得到油狀物的參考例2化合物(1.2g)。參考例3向參考例2的化合物(3.2g)的DMSO(20ml)溶液中加入LiCl(1.2g)，在200。C下加熱攪拌2小時，反應冷卻後，用1N鹽酸和醋酸乙酯進行分液，有機層以水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液正己烷醋酸乙酯=4:l)精製，得到油狀物的參考例3化合物(1.9g)。參考例4在冰冷卻條件下，向參考例2的化合物(2.6g)的甲醇(30ml)溶液中加入硼氫化鈉(2.1g)後，加熱回流30分鐘。反應溶液冷卻，加入氯化銨飽和水溶液，並用醋酸乙酯萃取。然後以碳酸氫鈉飽和水溶液、飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，得到油狀物的參考例4化合物(2.0g)。參考例5採用與參考例1相同的方法，由參考例4的化合物製得參考例5的化合物。參考例6向參考例5的化合物(0.99g)的甲醇(8ml)溶液中加入10M氫氧化鈉水溶液(8ml)，在6(TC下攪拌12小時。減壓除去甲醇後，在冰冷卻條件下加入濃鹽酸中和，再在室溫下攪拌1小時。過濾出析出物，減壓乾燥，得到無色無定形的參考例6化合物(0.94g)。參考例720在參考例6的化合物(0.94g)和氯化銨(0.64g)、1-羥基苯並三唑(0.54g)的DMF(10ml)溶液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g)，室溫下攪拌3天。向其中加入飽和氨水溶液，再攪拌1天後，過濾出析出物，減壓乾燥，得到無色結晶的參考例7化合物(0.62g)。參考例8採用與參考例2相同的方法，由4-甲基茚滿-l-酮進行製備。參考例9採用與參考例2相同的方法，由4-三氟甲基茚滿-l-酮進行製備。參考例10採用與參考例2相同的方法，由5-三氟甲基茚滿-l-酮進行製備。參考例11在室溫下，向3-(3-三氟甲基苯基)丙酸中加入三氟代甲磺酸，在60。C下攪拌3小時。將反應溶液倒入冷水中，以醋酸乙酯和THF的混合溶劑萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液正己烷醋酸乙酯=9:15:1)精製，得到均為無色固體的5-三氟甲基茚滿(2.2g)及參考例11化合物(0.70g)。參考例12採用與參考例2相同的方法，由參考例11化合物進行製備。參考例13在7-溴-4-氟-2,2-二甲基茚滿-l-酮(3.7g)的甲苯(30ml)溶液中，加入三丁基(乙烯基)錫(7.0g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.40g)、0.49M三叔丁基膦-正己烷溶液(2.7ml)，在7(TC下加熱攪拌12小時。反應溶液冷卻後加入飽和氟化鉀水溶液，室溫下攪拌30分鐘，將不溶物用硅藻土過濾除去。濾液用醋酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液正己烷醋酸乙酯=10:1)精製，得到油狀物的參考例13化合物(1.7g)。參考例14將2-溴-5-氟苯甲醛(1.5g)、丙二酸(1.5g)及哌啶(0.07ml)在吡啶21(10ml)中形成的溶液加熱回流1天。反應溶液減壓濃縮後，加入IN鹽酸中和，過濾出析出的結晶。將該結晶溶解於甲醇(10ml)中，加入5%銠碳催化劑(150mg)，在氫氣氛圍中(l大氣壓)，在室溫下攪拌12小時。將不溶物用硅藻土過濾除去，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=10:1)精製，得到無色固體的參考例14化合物(0.50g)。參考例15採用與參考例11相同的方法，由參考例14的化合物進行製備。參考例16採用與參考例1相同的方法，由參考例15的化合物進行製備。參考例17採用與參考例11相同的方法，由3-(3-溴-5-甲氧基苯基)丙酸進行製備。參考例18採用與參考例2相同的方法，由參考例17的化合物進行製備。參考例19參考例25採用與參考例28相同的方法，分別由相對應的茚滿酮結構的化合物和格氏試劑進行製備。參考例26採用與參考例29相同的方法，由與l-溴-2-氟苯相對應的茚滿酮結構的化合物進行製備。參考例27採用與參考例28相同的方法，由相應的茚滿酮結構的化合物和格氏試劑進行製備。參考例28在室溫下，向2,2-二甲基茚滿-l-酮(0.63g)的THF溶液中加入1M(4-氟苯基)溴化鎂-THF溶液(7.8ml)，在同一溫度下攪拌2小時，向反應溶液中加入氯化銨飽和水溶液，以醋酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=30:1)精製，得到油狀物的參考例28化合物(0.99g)。參考例29在-78。C下，向2-溴苯甲醚(1.4g)的二乙醚(10ml)溶液中加入1.6M正丁基鋰-正己垸溶液(4.6ml)，同溫下攪拌1小時。向其中加入2，2-二甲基茚滿-l-酮(0.60g)，同溫下再攪拌l小時。加入氯化銨飽和水溶液，以醋酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=30:1)精製，得到油狀物的參考例29化合物(0.62g)。參考例30採用與參考例28相同的方法，由相應的茚滿酮結構的化合物和格氏試劑進行製備。參考例31、參考例32採用與參考例29相同的方法，由相應的茚滿酮結構的化合物進行製備。參考例33參考例41採用與參考例42相同的方法，由相應的茚滿酮結構的化合物進行製備。參考例42在冰冷卻的條件下，向2,2,6-三甲基茚滿-l-酮(1.8g)的THF(35ml)溶液中，加入1.4M甲基溴化鎂的THF/甲苯(25:75)溶液(15ml)，升溫至室溫並攪拌2小時。反應結束後，在冰冷卻條件下加入氯化銨飽和水溶液攪拌，以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯-10:l)精製，得到油狀物的參考例42化合物(1.9g)。參考例43在冰冷卻的條件下，向6-甲氧基-2，2-二甲基茚滿-l-酮(2.2g)的THF(40ml)溶液中，加入1.4M甲基溴化鎂的THF/甲苯(25:75)溶液(17ml)，升溫至室溫並攪拌2小時。反應結束後，在冰冷卻的條件下加入氯化銨飽和水溶液攪拌，以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯二10:1)精製，得到油狀物的參考例43化合物(2.3g)。參考例44在冰冷卻的條件下，向6-氟-2，2-二甲基茚滿-l-酮(0.47g)的THF(9ml)溶液中，加入0.96M甲基溴化鎂的THF溶液(5.5ml)，升溫至室溫並攪拌2小時。反應結束後，在冰冷卻的條件下加入氯化銨飽和水溶液攪拌，以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=10:1)精製，得到油狀物的參考例44化合物(0.45g)。參考例45在冰冷卻的條件下，向6-氟-2,2-二甲基茚滿-l-酮(3.8g)的THF(60ml)溶液中，加入1.4M甲基溴化鎂的THF/甲苯(25:75)溶液(17ml)，升溫至室溫並攪拌2小時。反應結束後，在冰冷卻的條件下加入飽和氯化銨水溶液攪拌，以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=5:1)精製，得到油狀物的參考例45化合物(3.8g)。參考例46在冰冷卻的條件下，向2,2-二甲基-6-三氟甲基茚滿-l-酮(1.7g)的THF(15ml)溶液中，加入1.4M甲基溴化鎂的THF/甲苯(25:75)溶液(10ml),升溫至室溫並攪拌l小時。反應結束後，在冰冷卻的條件下加入氯化銨飽和水溶液攪拌，以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗漆，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯二6:1)精製，得到油狀物的參考例46化合物(1.7g)。參考例47參考例54釆用與參考例42相同的方法，由相應的茚滿酮結構的化合物製備。參考例55在冰冷卻的條件下，向2,2-二甲基茚滿-l-酮(2.0g)和三甲基(三氟甲基)矽烷(2.7g)的THF(20ml)溶液中，加入1M三丁基氟化銨-THF溶液(12ml)，邊緩慢升至室溫邊攪拌5小時。加入1N鹽酸，用二乙醚萃取，以氯化鈉飽和水溶液洗漆後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=10:1)精製，得到油狀物的參考例55化合物(2.9g)。參考例56在-78'C下，向2,2-二甲基茚滿-l-酮(2.0g)的THF(20ml)溶液中，加入0.5M乙基鋰-苯/環己垸(9:l)溶液(37ml)，同溫下攪拌2小時。向反應溶液中加入氯化銨飽和水溶液，以醋酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=3:1)精製，得到油狀物的參考例56化合物(2.1g)。參考例57採用與參考例56相同的方法，由相應的茚滿酮結構的化合物製備。參考例5861採用與參考例42相同的方法，由相應的茚滿酮結構的化合物和格氏試劑進行製備。實施例1:2,2-二甲基-1-苯基茚滿-1-胺-單富馬酸鹽在冰冷卻的條件下，向2，2-二甲基-l-苯基茚滿-l-醇(736mg)的氯仿(10ml)溶液中，加入疊氮化鈉(412mg)、三氟乙酸(1.4ml)，同溫下攪拌2小時。加入10%的氨水調成鹼性後，以醋酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗滌，減壓除去溶劑，得到疊氮結構的化合物(798mg)。然後，將該疊氮結構的化合物溶解於甲醇(10ml)中，加入10。/。鈀碳(85mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌3天。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己垸醋酸乙酯=30:15:1)精製，得到胺類化合物(437mg)。將其中一部分(l19mg)和富馬酸(59mg)溶解於甲醇後，減壓除去溶劑，殘渣通過用丙酮進行重結晶而得到無色結晶的實施例1化合物(168mg)。實施例2按照與實施例1相同的方法製備。實施例3:順-3-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-l-苯基茚滿-l-胺'鹽酸鹽實施例4:反-3-羥甲基-2,2-二甲基-l-苯基茚滿-l-胺'鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例20的化合物(1.8g)的二氯甲烷溶液中加入疊氮化鈉(1.3g)、三氟乙酸(2.5ml)，同溫下攪拌30分鐘。加入10%氨水調成鹼性後，以醋酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗滌，減壓除去溶劑得到疊氮結構的化合物(798mg)。然後，將該疊氮結構的化合物溶解於甲醇(30ml)中，加入10。/。鈀碳(0.5g)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌4小時。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=20:1)精製，得到胺類化合物(1.2g)。然後將其中一部分(l.lg)溶解於二氯甲垸(10ml)中，在冰冷卻條件下加入1M三溴化硼的二氯甲垸溶液(4.5ml)，攪拌2小時。向反應溶液中加入氧化鋁和甲醇，室溫下攪拌l小時後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=4:1)精製，分別得到實施例3及實施例4的化合物的游離體。分別向各醋酸乙酯溶液中加入4N的HCI-醋酸乙酯溶液後，減壓除去溶劑，殘渣通過用正己烷進行結晶，分別得到無色結晶的實施例3的化合物(350mg)及實施例4的化合物(97mg)。實施例5:反式-2-甲基-l,2-二苯基茚滿-l-胺.鹽酸鹽實施例6:順式-2-甲基-l,2-二苯基茚滿-l-胺.鹽酸鹽採用與實施例17相同的方法，由1,2-二苯基茚滿-1-醇得到非對映異構體混合物的鹽酸鹽，通過用乙醇進行重結晶得到無色結晶的實施例5的化合物；進一步將濾液減壓濃縮後，以氧化鋁/矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿)精製，將殘渣採用通常方法以鹽酸鹽的形式用正己烷進行結晶，得到無色結晶的實施例6的化合物。實施例7、實施例8採用與實施例1相同的方法製備。實施例9採用與實施例21相同的方法製備。實施例10:N,2,2-三甲基-l-苯基茚滿-l-胺'鹽酸鹽向脫鹽後的實施例1的化合物(125mg)在乙醇(5ml)中形成的溶液中，加入37n/。甲醛水溶液(0.2ml)和10%鈀碳，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌l天。反應混合物用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮後，用碳酸氫鈉飽和水溶液和醋酸乙酯進行分液。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，殘渣用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯二20:15:1)精製後，溶解於4N的HC1醋酸乙酯溶液中，減壓除去溶劑，殘渣用異丙醚和1，4-二噁烷的混合溶液洗滌，得到無色結晶的實施例10的化合物(115mg)。實施例11採用與實施例IO相同的方法，通過長時間反應進行製備。實施例12實施例16採用與實施例17相同的方法製備。實施例17:l-(4-氟苯基)-2,2-二甲基茚滿-l-胺.單富馬酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例28的化合物(984mg)的氯仿(12ml)溶液中加入疊氮化鈉(500mg)和三氟乙酸(1.7ml)，在室溫下攪拌3小時。加入10%的氨水調成鹼性，以氯仿萃取，有機層以飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯二40:1)精製，得到疊氮結構的化合物(1.08g)。然後，將其溶解於甲醇(13ml)中，加入10。/。鈀碳(102mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌3小時。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=30:15:1)精製，得到胺類化合物(562mg)。將其中一部分(100mg)與富馬酸(5lmg)溶解於甲醇(10ml)中後，減壓除去溶劑，殘渣用異丙醚和1，4-二嗯垸的混合溶液洗滌，得到無色結晶的實施例17的化合物(127mg)。實施例18:l-(2-甲氧基苯基)2，2-二甲基茚滿-l-胺-鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例29的化合物(620mg)的氯仿(9ml)溶液中加入疊氮化鈉(304mg)和三氟乙酸(lml)，室溫下攪拌3小時。加入10%的氨水調成鹼性，以氯仿萃取，有機層以飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=30:1)精製，得到疊氮結構的化合物(635mg)。然後，將該疊氮結構的化合物溶解於甲醇(8ml)中，加入10。/。鈀碳(62mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌3小時。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=30:1)精製，得到胺類化合物(357mg)。再將其溶解於醋酸乙酯，加入4N的HC1醋酸乙酯溶液，減壓除去溶劑。殘渣用正己垸洗滌，得到無色結晶的實施例18的化合物(231mg)。實施例19、實施例20採用與實施例18相同的方法製備。實施例21:l-(3-羥基苯基)-2，2-二甲基茚滿-l-胺在冰冷卻條件下，向實施例19的化合物(150mg)的二氯甲垸(2ml)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.67ml)，攪拌2小時。加入碳酸氫鈉飽和水溶液，以氯仿萃取，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑。殘渣用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=1:10:1)精製，得到無色無定型的實施例21的化合物(51mg)。實施例22採用與實施例18相同的方法製備。實施例23:1,2,2-三甲基茚滿-1-胺'鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向1，2，2-三甲基茚滿-l-醇(406mg)的氯仿(6ml)溶液中加入疊氮化鈉(300mg)和三氟乙酸(lml)，室溫下攪拌1小時。加入10%的氨水調成鹼性後，以氯仿萃取，有機層以飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，得到疊氮結構的化合物。然後，將其溶解於甲醇(6ml)中，加入10y。鈀碳(40mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌3小時。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=30:15:1)精製，得到油狀物的胺類化合物(140mg)。再將其溶解於醋酸乙酯中，加入4NHC1醋酸乙酯溶液，減壓除去溶劑。殘渣用異丙醚結晶，得到無色結晶的實施例23的化合物(153mg)。實施例24:順式-l，2，2，3-四甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽實施例25:反式-l,2,2,3-四甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽按照與實施例23相同的方法，將由參考例33的化合物製得的非對映異構體用矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇:飽和氨水=50:1:0.120:1:0.1)分離精製後，採用通常方法分別形成鹽酸鹽，得到無色結晶的實施例24的化合物及實施例25的化合物。實施例26採用與實施例23相同的方法製得。實施例27:順式-3-甲氧基-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺.鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向3N氫氧化鈉水溶液(10ml)中加入溴(0.18ml)28及參考例7的化合物(0.62g)，室溫下攪拌3天。加入Na2S03水溶液並攪拌後，用二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣先用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=4:1)，再用中性矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇:飽和食鹽水-50:1:0.1)精製，得到油狀物的胺類化合物(179mg)。將其形成鹽酸鹽後，用正己垸進行結晶，得到無色結晶的實施例27的化合物(89mg)。實施例28:1，2,2,4-四甲基茚滿-1-胺'鹽酸鹽實施例29:4-氟-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽實施例30:4-三氟甲基-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽實施例31:1,2，2，5-四甲基茚滿-1-胺'鹽酸鹽實施例32:5-甲氧基-l,2，2-三甲基茚滿-l-胺.鹽酸鹽實施例33:5-氟-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽實施例34:5-氯-l，2,2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽實施例35:5-三氟甲基-l,2，2-三甲基茚滿-l-胺.鹽酸鹽以上實施例28實施例35的化合物，由對應的醇類化合物按照與實施例23相同的方法進行製備。實施例36:1，2，2，6-四甲基茚滿-1-胺-鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例42的化合物(1.9g)的氯仿(38ml)溶液中加入疊氮化鈉(1.3g)和三氟乙酸(4.6ml)，同溫下攪拌l小時。加入10%的氨水調成鹼性，以氯仿萃取，有機層以飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，得到疊氮結構的化合物。然後，將其溶解於甲醇(38ml)中，加入10。/。鈀碳(200mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌12小時。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇-10:l)精製，得到油狀物的胺類化合物(720mg)。再將其溶解於醋酸乙酯中，加入4NHC1醋酸乙酯溶液，減壓除去溶劑。殘渣用正己烷/乙醚進行結晶，得到無色結晶的實施例36的化合物(227mg)。實施例37:6-羥基-l,2，2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向實施例38的化合物的游離體(96mg)的1，2-二氯乙烷(2ml)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5ml)，室溫下攪拌3小時。在冰冷卻條件下向反應溶液中緩慢加入水並攪拌後，以醋酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗漆。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用異丙醚進行重結晶，得到無色結晶的胺類化合物(48mg)。進一步採用通常方法將其形成鹽酸鹽後，用乙醚、正己烷的混合溶劑進行結晶，得到無色結晶的實施例37的化合物(47mg)。實施例38:6-甲氧基-l，2，2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例43的化合物(2.3g)的氯仿(40ml)溶液中加入疊氮化鈉(1.4g)和三氟乙酸(4.8ml)，同溫下攪拌l小時。加入10%的氨水調成鹼性後，以氯仿萃取，有機層以飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，得到疊氮結構的化合物。然後，將其溶解於甲醇(25ml)中，加入10y。鈀碳(330mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌12小時。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=10:1)精製，得到油狀物的胺類化合物(l.lg)。再將其中一部分(270mg)採用通常方法製成鹽酸鹽，用乙醚、醋酸乙酯的混合溶劑進行重結晶，得到無色結晶的實施例38的化合物(107mg)。實施例39採用與實施例40相同的方法製備。實施例40:6-異丙氧基-l，2,2-三甲基茚滿-l-胺.鹽酸鹽向實施例37的化合物的游離體(179mg)的THF(3ml)溶液中，加入2-丙醇(5ml)、偶氮二甲酸二乙酯(0.55ml)、三苯基膦(300mg)，在室溫下攪拌1天。反應溶液減壓濃縮後，用醋酸乙酯和1N鹽酸進行分液。水層用1N氫氧化鈉水溶液中和後，以醋酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，殘渣用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=10:1)精製，得到油狀物的含異丙氧基的化合物(171mg)。將該化合物用常用方法製成鹽酸鹽後，用乙醚進行結晶，得到無色結晶的實施例40的化合物(128mg)。實施例41:6-氟-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例44的化合物(444mg)的氯仿(8ml)溶液中加入疊氮化鈉(300mg)和三氟乙酸(lml)，室溫下攪拌1小時。加入10%30的氨水調成鹼性後，以氯仿萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，得到疊氮結構的化合物。然後，將其溶解於甲醇(6ml)中，加入10。/。鈀碳(80mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌3小時。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己垸醋酸乙酯=1:1)精製，得到油狀物的胺類化合物(327mg)。再將其溶解於醋酸乙酯中，加入4NHC1醋酸乙酯溶液，減壓除去溶劑，殘渣用乙醚進行結晶，得到無色結晶的實施例41的化合物(310mg)。實施例42:6-溴-l，2,2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例45的化合物(3.8g)的氯仿(60ml)溶液中加入疊氮化鈉(1.9g)和三氟乙酸(3.4ml)，同溫下攪拌1小時。加入10%的氨水調成鹼性，以氯仿萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，得到疊氮結構的化合物。然後，將其溶解於甲醇(50ml)中，加入三苯基膦(7.8g)，加熱回流1天。因反應未結束，再加入三丁基膦(3.0g)，室溫下攪拌3小時後，將反應溶液減壓濃縮，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇二10:1)精製，得到油狀物的胺類化合物(1.2g)。再將其中一部分(204mg)採用通常方法製成鹽酸鹽，用醋酸乙酯進行重結晶，得到無色結晶的實施例42的化合物(222mg)。實施例43:6-三氟甲基-l，2,2-三甲基茚滿-l-胺.鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例46的化合物(1.6mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入疊氮化鈉(0.85g)和三氟乙酸(2.5ml)，同溫下攪拌1小時。加入10%的氨水調成鹼性，以氯仿萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，得到疊氮結構的化合物。然後，將其溶解於甲醇(100ml)中，加入10%鈀碳(0.5§)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌15小時。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用1N鹽酸和醋酸乙酯進行分液，水層用碳酸氫鈉調成鹼性後，用醋酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，得到油狀物的胺類化合物(l.lg)。進一步採用通常方法使之成鹽酸鹽後，用正己垸和乙醚的混合溶劑進行結晶，得到無色結晶的實施例43的化合物(l.lg)。實施例44:6-氰基-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽向實施例42的化合物的游離體(112mg)的N-甲基吡咯垸酮溶液中，加入氰化鋅(63mg)、氫氧化鈣(40mg)、四(三苯基膦)合鈀(150mg)，於ll(TC下加熱攪拌1天。反應溶液冷卻後，加入醋酸乙酯和水並攪拌，將不溶物用硅藻土過濾除去。將濾液分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=10:1)精製，得到油狀物的胺類化合物(78mg)。進一步採用通常方法將其製成鹽酸鹽，用醋酸乙酯進行結晶，得到無色結晶的實施例44的化合物(79mg)。實施例45:1,2,2-三甲基-6-乙烯基茚滿-1-胺'鹽酸鹽向實施例42的化合物的游離體(0.67g)的甲苯(7ml)溶液中，加入三丁基(乙烯基)錫(1.3g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.15g)、三叔丁基膦(0.32g)，7(TC下加熱攪拌2小時。加入氟化鈣水溶液攪拌1小時，將不溶物用硅藻土過濾除去。濾液用醋酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑。殘渣用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=8:1)精製，得到油狀物的胺類化合物(349mg)。進一步將其一部分(157mg)採用通常方法製成鹽酸鹽，用正己烷進行結晶，得到無色結晶的實施例45的化合物(38mg)。實施例46:1,2,2-三甲基-6-(哌啶-1-基)茚滿-1-胺'鹽酸鹽向實施例42的化合物的游離體(144mg)的甲苯(3ml)溶液中，加入哌啶(0.07ml)、醋酸鈀(7mg)、叔丁醇鈉(81mg)、三(2-甲基苯基)膦(18mg)，80'C下加熱攪拌1天。反應溶液冷卻後，用醋酸乙酯和水進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=10:1)精製，得到油狀物的胺類化合物(75mg)。進一步採用通常方法將其製成二鹽酸鹽，用醋酸乙酯進行結晶，得到無色結晶的實施例46的化合物(61mg)。實施例47採用與實施例41相同的方法，由參考例47的化合物進行製備。實施例48:7-氟-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例51的化合物(774mg)的氯仿(15ml)溶液中加入疊氮化鈉(370mg)和三氟乙酸(1.3ml)，同溫下攪拌1小時。加入10%的氨水調成鹼性後，以氯仿萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，得到疊氮結構的化合物(700mg)。然後，將其中-一部分(480mg)溶解於甲醇(10ml)中，加入10y。鈀碳(50mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌l天。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到油狀物。採用通常方法使其成鹽酸鹽後，用醋酸乙酯進行結晶，得到無色結晶的實施例48的化合物(55mg)。實施例49採用與實施例41相同的方法製備。實施例50採用與實施例42相同的方法製備。實施例51:7-乙基-4-氟-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽向實施例52的化合物的游離體(79mg)的甲醇(20ml)溶液中加入10M鈀碳(50mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌12小時。不溶物用硅藻土過濾除去後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；氯仿甲醇=10:1)精製後，採用通常方法使其成鹽酸鹽，得到淺黃色無定形的實施例51的化合物(53mg)。實施例52、實施例53採用與實施例42相同的方法製備。實施例54採用與實施例41相同的方法製備。實施例55採用與實施例42相同的方法製備。實施例56採用與實施例41相同的方法製備。實施例57:2,2-二甲基-1-三氟甲基茚滿-1-胺'鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例55的化合物(2.3g)的氯仿(30ml)溶液中加入疊氮化鈉(1.3g)、濃硫酸(1.6ml)，室溫下攪拌2小時。將反應溶液再次用冰冷卻，加入10%的氨水並攪拌後，以氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑。將殘渣溶解於甲醇33(20ml)中，加入10M鈀碳(200mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，於室溫下攪拌12小時。不溶物用硅藻土過濾除去，減壓除去溶劑。將殘渣溶解於醋酸乙酯中，用1M鹽酸萃取。水層用1M氫氧化鈉調成鹼性，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，得到胺類化合物(1.17g)。採用通常方法使其成鹽酸鹽後，用乙醚和醋酸乙酯的混合溶劑進行結晶，得到無色結晶的實施例57的化合物(234mg)。實施例58:l-乙基-2,2-二甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向參考例56的化合物(606mg)的氯仿(9ml)溶液中加入疊氮化鈉(414mg)和三氟乙酸(1.4ml)，室溫下攪拌1小時。加入10%的氨水調成鹼性後，以氯仿萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，得到疊氮結構的化合物。然後，將其溶解於甲醇(9ml)中，加入10。/。鈀碳(700mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌3小時。反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己垸醋酸乙酯=5:1)精製，得到油狀物的胺類化合物(339mg)。進一步採用通常方法使其成鹽酸鹽後，用異丙醚進行結晶，得到無色結晶的實施例58的化合物(190mg)。實施例59採用與實施例58相同的方法製備。實施例60:l-異丙基-2，2-二甲基茚滿-l-胺-鹽酸鹽在冰冷卻條件下，向l-異丙基-2，2-二甲基茚滿-l-醇(175mg)的氯仿(3ml)溶液中加入疊氮化鈉(114mg)和三氟乙酸(0.4ml)，室溫下攪拌3天。加入10%的氨水調成鹼性後，以氯仿萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液；正己烷醋酸乙酯=30:1)精製，得到油狀物的胺類化合物(106mg)。然後，將其溶解於甲醇(3ml)中，加入10。/。鈀碳(15mg)，在氫氣氛圍中(常壓)，在室溫下攪拌1天。反應混合物用硅藻土過濾，減壓除去溶劑，得到油狀物的胺類化合物(71mg)。再將其中一部分(20mg)採用通常方法成鹽酸鹽後，用異丙醚進行結晶，得到無色結晶的實施例60的化合物(16mg)。實施例61實施例63採用與實施例60相同的方法製備。實施例64:反式-2-乙基-l,2-二甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽實施例65:順式-2-乙基-l,2-二甲基茚滿-l-胺'鹽酸鹽採用與實施例相同的方法，將由參考例60的化合物得到的非對映異構體混合物用鹼性矽膠柱色譜法(洗脫液；正己垸醋酸乙酯=20:1IO:I)分離精製，採用通常方法分別將所得到的胺類化合物成鹽酸鹽，得到均為無色無定形的實施例64的化合物及實施例65的化合物。實施例66:r-甲基-r，3'-二氫螺[環己烷-i,2'-茚]-r-胺'鹽酸鹽實施例67:r-甲基-r,3，-二氫螺[環己烷-i,2，-茚]-r-胺.鹽酸鹽採用與實施例58相同的方法製備。實施例68、69採用與實施例58相同的方法製備。上述參考例化合物及實施例化合物的結構式與物理化學性狀如下述表214所示。此外，表15中所記載的化合物，可採用與上述實施例或製造方法中所記載的方法同樣地製得，或者本領域技術人員對這些方法進行了公知的適當變化而容易地製得。並且，表中的符號具有以下的含義。Rf.:參考例，Ex.:實施例，STRUCTURE:結構式，DATA:數據，SALT:鹽，Ph:苯基，Me:甲基，Et:乙基，OMe:甲氧基，thienyl:噻吩基，iPr:異丙基、vinyl:乙烯基、l-Pip:l-哌啶基，n-Bu:正丁基，c-Hex:環己基，c-Pr:環丙基，c-Pn:環戊基，Bn:節基，NMR:核磁共振光譜(TMS內標)，MS:質譜分析值，fumarate:富馬酸鹽，HClsalt:鹽酸鹽，2HClsalt:2鹽酸鹽，freebase:游離體[表2]tableseeoriginaldocumentpage36tableseeoriginaldocumentpage37[表4]formulaseeoriginaldocumentpage38tableseeoriginaldocumentpage38tableseeoriginaldocumentpage39[表6]Ex.(實施例)R2R3R4R5Rs/R7R"R9RioRuDATA(數據)1PhMeMeHHH/HH/HHH[fumarate(富馬酸鹽)]FAB-MS(m/z);238[(M+l)+]NMR(DMSO-d(j):0.60(3H,s),1.10(3H，s)'2.66(1H,d,J=15.7Hz),2.81(1H,d,J=15.7Hz),6.53(2H，s),7.12(2H,d'J=7.33Hz),7.22-7.35(7H，m).2PhEtEtHHH/HH/HHH[fumarate(富馬酸鹽)]FAB-MS(m/z);266[(M+l)+]3PhMeMeCH2OMeHH/HH/HHH[HC1鹽]FAB-MS(m/z);282[(M+l)+]4PhMeMeHCH2OHH/HH/HHH[HC1鹽]FAB-MS(m/z);268[(M+l)+]5PhMePhHHH/HH/HHH[HC1鹽.]FAB.MS(m/z);300[(M+l)+]6PhPhMeHHH/HH/HHH[HC1鹽]FAB-MS(m/z);300[(M+l)+]7PhMeMeHHH/HMe/HHH[fumarate(富馬酸鹽)]FAB-MS(m/z);252[(M+l)+]8PhMeMeHHH/HOMe/HHH[freebase(游離體)]FAB-MS(m/z);251[(M.16)+]40[表7]tableseeoriginaldocumentpage41tableseeoriginaldocumentpage42tableseeoriginaldocumentpage43tableseeoriginaldocumentpage44[表11]tableseeoriginaldocumentpage45tableseeoriginaldocumentpage46[表13]tableseeoriginaldocumentpage47[表"Itableseeoriginaldocumentpage48tableseeoriginaldocumentpage49權利要求1.下述通式(I)所示的化合物或其鹽，上式(I)中的符號分別具有以下的含義A環5元或6元雜環、或苯環，XC(R4)(R5)、O、S、或N(R12)，R1低級烷基、環烷基、-低級亞烷基-芳基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基、或者滷代低級烷基，R2及R3相同或不同，表示低級烷基或芳基，R4及R5相同或不同，表示氫原子、低級烷基、-O-低級烷基、-OH、-低級亞烷基-OH、或-低級亞烷基-O-低級烷基，R6～R9相同或不同，表示氫原子、低級烷基、-O-低級烷基、滷素原子、滷代低級烷基、OH、CN、低級烯基、或含氮雜環基，R10及R11相同或不同，表示氫原子或低級烷基，R12氫原子或低級烷基，但是，R2及R3也可以與相鄰碳原子一起形成環烷基。2.下述通式(Ia)所示的化合物或其鹽，formulaseeoriginaldocumentpage2上式(Ia)中的符號分別具有以下的含義R1:低級垸基、環垸基、-低級亞烷基-芳基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基、或者滷代低級烷基，112及113:相同或不同，表示低級烷基或芳基，W及R、相同或不同，表示氫原子、低級烷基、-O-低級烷基、-OH、-低級亞烷基-OH、或-低級亞烷基-O-低級烷基，R6R9:相同或不同，表示氫原子、低級烷基、-O-低級烷基、滷素原子、滷代低級垸基、OH、CN、低級烯基、或含N雜環基，R"及R":相同或不同，表示氫原子或低級烷基，但是，R及113也可以與相鄰碳原子一起形成環垸基。3.權利要求2所述的化合物或其鹽，其中，上述通式(Ia)中的R4、R5、R"及R"分別為氫原子。4.權利要求3所述的化合物或其鹽，其中，上述通式(Ia)中的112及113相同或不同，表示低級烷基、或者與相鄰碳原子一起形成環綜基。5.權利要求1所述的化合物或其鹽，其選自2,2-二甲基-1-苯基茚滿-l-胺、l-(4-氟苯基)-2,2-二甲基茚滿-l-胺、1-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基茚滿-l-胺、l-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基茚滿-l-胺、1,2,2-三甲基茚滿-l-月安、1,2,2，5-四甲基茚、滿-1-胺、1，2,2,6-四甲基茚滿-1-胺、4-氟-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺、5-氟-l,2,2-三甲基茚滿-l-胺、7-氟-1,2,2-三甲基茚滿-l-胺、5-甲氧基-l，2,2-三甲基茚滿-l-胺、6-甲氧基-1，2,2-三甲基茚滿-l-胺、6-異丙氧基-l，2,2-三甲基茚滿-l-胺、1-乙基-2,2-二甲基茚滿-l-胺、l-異丙基-2,2-二甲基茚滿-l-胺、r-甲基-r,3，-二氫螺[環丙烷-l,2，-茚]-r-胺、2,4,5,5-四甲基-5，5-二氫-4H-環戊二烯並[b]噻吩-4-胺。6.含有權利要求1或2所述的化合物或其鹽的藥物組合物。7.權利要求6所述的藥物組合物，其用作NMDA受體拮抗劑。8.權利要求6所述的藥物組合物，其用作痴呆症的治療藥物。9.權利要求1或2所述的化合物或其鹽在製備NMDA受體拮抗劑或痴呆症治療藥物中的應用。10.痴呆症的治療方法，其包括給患者施用治療有效量的權利要求1或2所述的化合物或其鹽。全文摘要本發明提供對治療和預防阿爾茨海默病、腦血管性痴呆症、帕金森病、缺血性腦中風、疼痛等有效的化合物，其為一種安全範圍廣的NMDA拮抗劑。本發明提供新型化合物或其鹽、以及以該新型化合物或其鹽作為有效成分的NMDA拮抗劑，該新型化合物或其鹽的特徵在於，在茚滿、環戊二烯並[b]噻吩、環戊二烯並[b]呋喃、環戊二烯並[b]吡啶、或環戊二烯並[c]吡啶環、或者2，3-二氫-1-苯並呋喃、2，3-二氫-1-苯並噻吩、二氫吲哚環等的碳原子上連有氨基及R1(低級烷基、環烷基、-低級亞烷基-芳基、可具有取代基的芳基等)，並且在相鄰的碳原子上連有R2及R3(相同或不同，表示低級烷基或芳基)。文檔編號C07C211/42GK101489984SQ20078002704公開日2009年7月22日申請日期2007年7月17日優先權日2006年7月18日發明者大森淳彌,山崎真五,星井博昭,林邊敏,渡邊和志,白石宜之,金山隆俊,鈴木大輔申請人:安斯泰來製藥株式會社