包含選擇性Ⅰ1咪唑啉受體激動劑和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的藥物組合物的製作方法

2023-04-25 02:13:16 1

專利名稱：包含選擇性Ⅰ1咪唑啉受體激動劑和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含選擇性咪唑啉受體激動劑聯合血管緊張素II受體(AT1)阻斷劑(ARBs)的藥物組合物。尤其是，本發明涉及包含莫索尼定和甲磺酸依普羅沙坦的藥物組合物。本發明也涉及所述組合物在製備治療高血壓的藥物中的用途，尤其是在已經患有II型糖尿病或易於發展為II型糖尿病的患者中。
背景技術：
本文中用於闡釋發明背景的出版物和其它材料，尤其是提供關於實踐的其它細節的案例都引入本文以作參考。
最近的研究諸如HOT(高血壓最佳治療)研究已經證明了將血壓降低到先前存在的目標水平以下的益處[Hansson L.等人(1998)Lancet351(9118)1755-62]。作為HOT和其它試驗的結果，高血壓治療指導方針推薦的目標血壓水平近些年來變得日益嚴格。在2003年，官方高血壓指導方針甚至推薦更有效的血壓降低。最新的ESC/ESH指導方針推薦將所有高血壓患者的血壓降低到至少140/90mmHg以下，糖尿病患者降低到130/80mmHg以下[European Society ofHypertension-European Society of Cardiology GuidelinesCommittee(2003)J Hypertens.21(6)1011-53；和Chobanian AV etal.(2003)JAMA.289(19)2560-72]。將來可以預期趨向於甚至更低的目標水平。
儘管當前高血壓治療指導方針推薦日益嚴格的血壓目標，但是在臨床實踐中通過單一藥物難得達到這些目標。
尤其是，收縮壓通常難以控制[Taylor Nelson Sofres Healthcare，Cardio Monitor Study(1998)]。即便在輕度到中度高血壓患者當中，單一治療僅對大約50-70％的患者有效，因此，如果要達到嚴格的血壓目標就存在著對聯合治療的明顯需求。聯合治療中使用的藥物應該滿足許多必要條件，包括互補的作用機理、聯合治療中增強的效果和持久的(或改善的)耐受性[Trenkwalder P.(2002)J of HumanHypertension 16，Suppl 3S17-S25]。
交感神經系統(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)都對高血壓的發展和維持起作用[Rupp HJger B.(2001)J Clin BasicCardiol 447-51]。SNS的激活導致增加的血管舒縮緊張度，因此參與高血壓的發展和維持。另一方面，RAAS在心血管、腎臟和內分泌功能的生理調節上起著重要作用。該系統的過度激活促成各種形式高血壓的發展和維持。
在TOPIC研究中，已經證明莫索尼定和血管緊張素轉化酶(ACE)-抑制劑依那普利的聯合治療顯示了積極的效果。該聯合治療在27％對使用莫索尼定單一療法不顯療效的患者中有效[Waters J.et al.(1999)J Clin Bas Cardiol.2(2)219-24；Prichard et al.(2002)Blood Press 11(3)166-72]。
Vetter和Düsing的另一篇綜述文章建議將莫索尼定和ACE抑制劑的聯合給藥作為有用聯合給藥的一個範例。此外，提及了利尿劑、鈣通道阻斷劑(CCB)、莫索尼定和ACE抑制劑或血管緊張素II受體(AT1)阻斷劑(ARB)的四重聯合給藥[Vetter HDüsing R.(1997)Nieren-und Hochdruckkrankheiten 26(31)105-107]。
除此之外，在另一文件中建議將莫索尼定和其他抗高血壓藥聯合給藥，例如與ACE抑制劑和ARBs聯合給藥。通過莫索尼定引起的咪唑啉I1受體激活和ARB引起的RAAS抑制的聯合產生的中樞交感神經緊張的降低可產生附加的/協同的抗高血壓效果[Farsang C.(2001)JClin Basic Cardiol 4197-200]。
此外，Aranda等人公開了依貝沙坦和莫索尼定在中度原發性高血壓患者中聯合治療的協同抗高血壓效果，這些患者對單一療法無應答[Aranda P.et al.(1999)(Conference abstract13th ScientificMeeting of the Inter-American Society of Hypertension，USA)Hypertension.33(4)1065]。
然而，為了獲得對血壓水平的嚴格控制，尤其是相對於根據最新提議的歐洲和美國指導方針新確定的目標水平來說，在聯合治療中存在著對新且有效的方法的明顯需求[參看上文]。特別是II型糖尿病患者需要兩種或更多的藥物用以將他們的血壓降低到預期的低水平[Zanchetti ARuilope LM(2002)J Hypertension；202099-2110]。這些目標血壓水平是，至多1g/天蛋白尿的糖尿病患者是130/80mmHg，超過1g/天蛋白尿的糖尿病患者是125/75mmHg。圍繞前述幾類藥物的順應性問題(伴隨著多藥治療的螺旋式增長的花費)將推動固定劑量聯合給藥產品的持續增長和接受程度。聯合治療中使用的藥物應該滿足許多必要條件，包括互補的作用機理、聯合治療中增強的效果和持久的(或改善的)耐受性。
發明概述因此，本發明的目的是開發通過不同作用機理的藥物的聯合給藥來有效治療高血壓的新的藥物組合物，以達到血壓目標水平的嚴格控制，尤其是對於(前驅)糖尿病高血壓患者。
業已發現，由於兩種藥物的互補性藥理性質，聯合給予咪唑啉I1受體激動劑莫索尼定和血管緊張素(AT1)受體阻斷劑(ARB)依普羅沙坦滿足了這些標準。莫索尼定和依普羅沙坦的聯合治療非常適合於高血壓、尤其是收縮性高血壓和與代謝損傷、腎臟損傷和心力衰竭相關的高血壓，因為該聯合給藥抑制了兩個主要的壓力系統SNS(交感神經系統)和RAAS(腎素-血管緊張素-醛固酮系統)，從而抑制了神經激素的激活。
兩種完全不同作用模式的聯合對於當前氫氯噻嗪(HCTZ)聯合給藥提供了一種有力的選擇性，同時給糖尿病和腎臟損傷患者提供了更強保護的可能性。
因此，本發明涉及包含選擇性I1咪唑啉受體激動劑或其製藥學可接受的鹽和血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)或其製藥學可接受的鹽以及製藥學可接受載體的藥物組合物。
在本發明的一個優選的實施方案中，選擇性I1咪唑啉受體激動劑選自莫索尼定、利美尼定、LNP-509、S-23515、PMS-812、PMS-847和BU-98008。尤其是，該選擇性I1咪唑啉受體激動劑是莫索尼定或其製藥學可接受的鹽。
在本發明的一個優選的實施方案中，血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)選自坎地沙坦、依普羅沙坦、依貝沙坦、依奧沙坦、奧美沙坦、pratosartan、替米沙坦和纈沙坦。尤其是，血管緊張素II受體阻斷劑是依普羅沙坦或其製藥學可接受的鹽。
尤其是，本發明涉及由莫索尼定和甲磺酸依普羅沙坦固定聯合給藥組成的藥物組合物。在本發明的一個優選的實施方案中，該藥物組合物包含0.05-1mg，優選0.2-0.6mg的莫索尼定和100-1000mg，優選200-800mg，更優選300-600mg的依普羅沙坦，相當於122.6-1226.3mg，優選245.2mg-980.8mg，更優選367.9-735.8mg的甲磺酸依普羅沙坦。尤其是，本發明涉及藥物組合物，其中莫索尼定以0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.6mg的劑量存在，依普羅沙坦以400mg、600mg或800mg的劑量存在。最優選地，本發明涉及藥物組合物，其中莫索尼定以0.2mg或0.4mg的劑量存在且依普羅沙坦以600mg的劑量存在。
本發明的藥物組合物可以是主要由依普羅沙坦和另外的均一分布在依普羅沙坦中的莫索尼定組成的片劑。擇一地，該藥物組合物可以是包衣片劑，其中包含莫索尼定的小核芯被包含依普羅沙坦的混合物包衣。另外，本發明涉及含有依普羅沙坦的片芯被包含莫索尼定的薄層包衣的藥物組合物。此外，該藥物組合物可以是雙層片劑或三層片劑。所有提及的片劑類型可有一層額外的包衣，例如為了掩蓋味道和/或獲得特殊的藥物釋放性能。
在本發明的另一個實施方案中，該藥物組合物還包含利尿劑，尤其是氫氯噻嗪。
此外，本發明涉及治療有效量的選擇性I1咪唑啉受體激動劑和治療有效量的血管緊張素II受體阻斷劑在製備用於治療患有或易於患高血壓，尤其是收縮性高血壓的患者的藥物中的新應用。
在本發明的一個優選的實施方案中，治療有效量的選擇性I1咪唑啉受體激動劑和治療有效量的依普羅沙坦用於製備治療患有或易於患高血壓，尤其是收縮性高血壓的患者的藥物。優選地，依普羅沙坦給藥的日劑量範圍是100-1000mg，優選200-800mg，最優選300-600mg。
在本發明的一個更優選的實施方案中，治療有效量的莫索尼定和治療有效量的血管緊張素II受體阻斷劑——尤其是依普羅沙坦——用於製備治療患有或易於患高血壓，尤其是收縮性高血壓患者的藥物。優選地，莫索尼定給藥的日劑量範圍是0.05-1mg，優選0.2-0.6mg。
另外，本發明的目的是使用日劑量400mg、600mg或800mg的依普羅沙坦和日劑量0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.6mg的莫索尼定製備治療患有或易於患高血壓，尤其是收縮性高血壓的患者的藥物。優選地，本發明的目的是使用日劑量600mg的依普羅沙坦和日劑量0.2或0.4mg的莫索尼定製備治療患有或易於患高血壓，尤其是收縮性高血壓患者的藥物。
本發明一個優選的實施方案涉及任何上述指出的聯合給藥在製備用於治療患有或易於患有與代謝損傷相關的高血壓，尤其是收縮性高血壓的患者的藥物中的應用。尤其是，代謝損傷以胰島素抵抗、高血糖、II型糖尿病、和/或高脂血症為特徵。另外，患者可以患有或易於患有與II型糖尿病相關的高血壓，尤其是收縮性高血壓。而且，所述高血壓可以與腎臟損傷和/或心力衰竭相關。
此外，本發明涉及治療有效量的選擇性I1咪唑啉受體激動劑、治療有效量的血管緊張素II受體阻斷劑和另外的治療有效量的利尿劑，尤其是氫氯噻嗪，在製備治療患有或易於患有高血壓，尤其是收縮性高血壓，和如上定義的相關疾病的患者的藥物中的新的應用。
發明詳述1、定義和命名在詳細描述本發明之前，應當理解的是該發明不限於具體的劑型、載體等等，因為這些可以變化。也應當理解的是本文使用的術語目的僅僅是為了描述具體的實施方案，並不是用於限制。
必須注意的是，在該說明書和隨附的權利要求中所用的單數形式(「a」、「an」和「the」)包括複數，除非上下文有明確的指示。這樣，例如提及「活性劑」或「藥理學活性劑」包括單一的活性劑和兩種或多種不同活性劑的聯合，提及「載體」包括兩種或多種載體的混合物和單一載體，等等。
在描述和提出本發明的權利要求中，將根據以下給出的定義使用下列術語。
術語「活性劑」、「藥理學活性劑」和「藥物」在本文中可以互換使用，是指產生期望的藥理學、生理學效應的化合物。本文主要的活性劑是腎素-血管緊張素系統抑制劑，尤其是血管緊張素II受體拮抗劑，和選擇性咪唑啉受體激動劑。該術語也包括本文特別提及的活性劑的製藥學可接受的、藥理學活性衍生物，包括但不限於鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝物、類似物等等。當使用了術語「活性劑」、「藥理學活性劑」和「藥物」時，或具體定義了諸如血管緊張素II受體拮抗劑或選擇性咪唑啉受體激動劑的活性劑時，應當理解為本申請意欲包括活性劑本身和製藥學可接受的藥理學活性鹽、酯、醯胺、前藥、代謝物、類似物等。
本文使用的術語「選擇性咪唑啉受體激動劑」是指選擇性結合到I1亞型咪唑啉受體(I1R)的藥理學活性的、製藥學可接受的藥劑。選擇性咪唑啉受體激動劑代表了一類新的中樞作用抗高血壓劑，其已經被開發用於有效控制血壓而不具有通常伴隨於中樞作用抗高血壓劑的鎮靜和精神抑鬱的不良反應。該新一代中樞作用抗高血壓劑是咪唑啉受體選擇性的，而對α(2)-腎上腺素能受體具有低的親和力。
本文使用的術語「腎素-血管緊張素系統抑制劑」是指直接或間接抑制血管緊張素，尤其是血管緊張素II副作用的藥理學活性的、製藥學可接受的藥劑。包括，但不限於抑制血管緊張素II合成，抑制血管緊張素II結合到AT1受體，或抑制腎素活性的藥劑。
本文使用的術語「血管緊張素II受體拮抗劑」或「血管緊張素II受體阻斷劑」是指在不影響其它激素系統的情況下通過抑制血管緊張素II結合到AT1受體而阻斷1型血管緊張素II(AT(1))受體的藥理學活性的、製藥學可接受的藥劑。
本文使用的術語「利尿劑」是指可以用於高血壓治療和水腫治療，例如充血性心力衰竭的藥理學活性的、製藥學可接受的藥劑。
「製藥學可接受的」，例如在「製藥學可接受的載體」或「製藥學可接受的酸加成鹽」的敘述中所引用的，在本文中是指生物學或其他方面不是不希望的物質，也就是，該物質可摻入藥學組合物中給患者施用而不引起任何不希望的生物學效應，或以有害的方式與包含它的組合物中的其它成分相互作用。「藥理學活性的」(或僅僅「活性的」)，例如在「藥理學活性的」衍生物或代謝產物中，是指與母體化合物具有相同類型的藥理學活性，並且程度上近似等價的衍生物或代謝產物。當術語「製藥學可接受的」用於指代活性劑的衍生物(例如鹽)時，應當理解為該化合物也是藥理學活性的，也就是，治療有效地降低已升高的血壓。
文中使用的「載體(carriers)」或「媒介物(vehicles)」是指適於給藥的常規的製藥學可接受的賦形劑物質，包括本領域已知的任何此類物質，該物質是無毒的且不以有害的方式與藥物組合物或藥物傳送系統中的其它成分相互作用。
藥物或藥理學活性劑的「有效」量或「治療有效量」是指無毒但足以提供期望效果的藥物或試劑的量。在本發明的聯合治療中，組合物中某一成分的「有效量」是當與組合物的其它成分聯合使用時有效提供預期效果的該化合物的量。該「有效」量隨著患者的不同而變化，取決於年齡、個體的綜合狀況、具體的活性劑或藥劑，等等。因此，並不總是可能規定確切的「有效量」。然而，本領域普通技術人員通過常規試驗可確定對於任何個體病例適當的「有效」量。
文中使用的術語「治療(treating)」和「治療(treatment)」是指症狀的嚴重性和/或頻率降低，症狀和/或潛在病因的消除，症狀和其潛在病因的出現的預防，損傷的改善或糾正。這樣，例如，「治療」患者包括在易感個體中預防具體的病症或不利的生理學事件和治療臨床症狀的個體。
II.活性劑選擇性I1咪唑啉受體激動劑咪唑啉受體I1亞型(I1R)是參與不同的生理功能的質膜蛋白。I1-咪唑啉受體是主要發現於腦幹、腎上腺髓質和腎臟中的新的神經遞質受體。通過花生四烯酸和磷脂在神經元細胞中信號級聯放大完成細胞水平的受體功能從而得到抑制交感神經運動前神經元的淨結果。業已發現咪唑啉受體參與交感神經外溢(sympathetic outflow)的中樞神經系統的控制。開發出了一類新的中樞作用抗高血壓劑——咪唑啉受體激動劑，它有效控制血壓而不具有通常伴隨中樞作用抗高血壓劑的鎮靜和精神抑鬱的不良作用。該新一代中樞作用抗高血壓劑對咪唑啉受體有高度選擇性，而對α(2)-腎上腺素能受體具有低的親和力。
任何口服活性的選擇性I1咪唑啉受體激動劑都可用於本發明。適用於本文的選擇性I1咪唑啉受體激動劑的一些實例描述於歐洲專利申請EP 0710658和EP 0846688和國際申請WO 01/41764和WO00/02878中，不限於該組選擇性I1咪唑啉受體激動劑。描述於EP0710658中的新的5-(芳氧基甲基)-噁唑啉衍生物以對I1咪唑啉受體的選擇性親和力為特徵。申請EP 0846688描述了對咪唑啉受體具有高親和力而對腎上腺素能受體具有低親和力的新的咪唑啉衍生物。PCT申請WO 01/41764公開了對咪唑啉受體顯示選擇性結合親和力的新的異喹啉和喹啉衍生物。PCT申請WO 00/02878涉及作為咪唑啉受體的可能的新配體的新的β-咔啉衍生物。所述化合物都可以根據前述專利申請描述的已知的方法或相似的方法製備。
優選的選擇性I1咪唑啉受體激動劑包括莫索尼定、利美尼定、LNP-509、S-23515、PMS-812、PMS-847和BU-98008，這些將在下面更詳細地描述。特別優選莫索尼定。
式I化合物5-[(2-溴代苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺(S-23515)。
屬於公開於EP 0710658中的5-(芳氧基甲基)-噁唑啉衍生物。
此外，式II化合物1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-異喹啉(BU98008)。
作為一種特別的選擇性I1咪唑啉受體激動劑，其屬於公開於前述國際專利申請WO 01/41764中的那一類化合物。
特別地，公開於德國專利申請DE 2849537中的5-[(2-咪唑啉-2-基)-氨基]-嘧啶衍生物，具有降低血壓的性質，屬於選擇性I1咪唑啉受體激動劑類。在一個優選的實施方案中，本發明涉及式III化合物4-氯-5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(＝莫索尼定)的用途。
包含莫索尼定的藥物組合物是可以例如以Physiotens、Cynt、Moxon為商品名獲得的，並且用作抗高血壓藥。在本領域中眾所周知，莫索尼定代表了I1亞型咪唑啉受體(I1R)的選擇性配體[Ernsberger(2000)J Cardiovasc Pharmacol.35S27-41]。所述化合物可以根據前述專利申請中描述的已知方法或相似的方法製備。莫索尼定的抗高血糖性質是已知的[EP 0689837]。此外，莫索尼定可以降低葡萄糖耐量已經受損的患者的血漿胰島素而不影響空腹血糖。
此外，德國專利申請DE 2362754中公開了環丙基甲胺衍生物，其具有很有用的血壓降低性質，屬於選擇性I1咪唑啉受體激動劑。尤其是，本發明涉及式IV化合物N-(二環丙基甲基)-4，5-二氫-2-噁唑胺(＝利美尼定)的用途。
在本領域中眾所周知，利美尼定代表了I1亞型咪唑啉受體(I1R)的選擇性配體[Bock et al.(1999)Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol.359262-71])。所述化合物可以根據前述專利申請描述的已知的方法或相似的方法製備。
此外，新的氨基吡咯啉衍生物公開於歐洲專利申請EP 1101756中，其適合於心血管疾病例如高血壓的治療，屬於選擇性I1咪唑啉受體激動劑。尤其是，本發明涉及式V化合物順式-/反式-二環丙基甲基-(4，5-二甲基-4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-胺(＝LNP-509)的用途。
化合物LNP-509是I1亞型咪唑啉受體的一種選擇性配體，且顯示了降低血壓的性質[Schann et al.(2001)J Med Chem.441588-93]。所述化合物可以根據前述專利申請描述的已知的方法或相似的方法製備。
此外，新的取代的哌嗪衍生物公開於歐洲專利申請EP 0638568中，其適合於非胰島素依賴性糖尿病的治療，屬於選擇性I1咪唑啉受體激動劑家族。尤其是，本發明涉及式VI化合物1-(2，4-二氯苄基)-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌嗪(＝PMS-812，也即S-21663)， 或涉及化合物1-甲基-4-(2，4-二氯苄基)-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-哌嗪，還涉及式VII化合物1，2-二異丙基-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-哌嗪(PMS-847，也即S-22068)。
PMS-812(S-21663)和PMS-847(S-22068)都是咪唑啉衍生物，其選擇性結合到咪唑啉受體[Rondu et al.(1997)J Med Chem.403793-803；Le Bihan et al.(1999)J Med Chem.421587-603]。所述化合物可以根據前述專利申請描述的已知的方法或相似的方法製備。
血管緊張素受體阻斷劑血管緊張素II(AII)是一種有效的血管收縮劑。其產生於腎素對血漿α2-球蛋白、血管緊張素原的酶促作用引起的腎素-血管緊張素級聯中，產生血管緊張素I(AI)。然後AI由血管緊張素轉化酶(ACE)轉變為八肽激素AII。血管緊張素II結合到血管緊張素亞型I(AT1)和亞型2(AT2)受體和其它一些受體上。血管緊張素II的所有已知的生理效應都顯然歸因於其對AT1受體的結合和激活作用，AT1受體在受血管緊張素II影響的組織中大量表達。血管緊張素II已經意味著在高血壓中的致病因子。通過使用血管緊張素-轉化酶(ACE)抑制劑來抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，其通過抑制血管緊張素轉化酶來抑制AII的產生，已經證明在高血壓、充血性心力衰竭(CHF)和進行性腎衰竭的治療中非常有用。最近，已經開發出了直接阻斷1型血管緊張素II(AT(1))受體的藥劑——所謂的「血管緊張素II受體拮抗劑或阻斷劑」(AIIRAs或ARBs)。大部分這些非肽血管緊張素II受體拮抗劑都直接作用於AT1受體。血管緊張素II受體拮抗劑一般都有高度特異性，像ACE抑制劑一樣對其它激素受體或離子通道影響很小。這樣的特異性是否會產生不同的效能特性仍然在研究。然而，這些藥物耐受性極好且非常安全。ARBs對於收縮性和舒張性高血壓的降低都有效果且比其它種類的藥物更好。ARBs對於減緩II型糖尿病患者的腎衰竭進展是有效的，也可以在其它蛋白尿病症中有效。總之，ARBs是對心血管治療治療設備的一種重要補充，其在多發性心血管病症中應用有著極其安全的記錄和表現特性[Shusterman N.(2002)Expert Opin Drug Saf.1(2)137-52]。
任何口服有效的AT1血管緊張素II受體拮抗劑都可用於本發明。適用於本發明的血管緊張素II受體拮抗劑的一些實例是沙拉新(包括沙拉新醋酸鹽)、坎地沙坦(包括坎地沙坦西酯)、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LRB/081、纈沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、CV11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、依奧沙坦(包括依奧沙坦鉀)、E-4177、EMD-73495、依普羅沙坦、HN-65021、依貝沙坦、L-159282、ME-3221、pratosartan、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、isoteoline、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LR B087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、沙普立沙坦、sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、CI-996、DMP-811、DuP-532、EXP-929、L163017、LY-301875、XH-148、XR-510、佐拉沙坦、和PD-123319。
優選的血管緊張素II受體拮抗劑包括依奧沙坦(其是原型和熟知的血管緊張素II受體拮抗劑)、依貝沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、pratosartan、纈沙坦、替米沙坦，下面將更詳細地公開。特別優選的是依普羅沙坦。
依奧沙坦鉀(依奧沙坦)在AII受體拮抗劑類中是第一個抗高血壓藥，其公開於美國專利號5,138,069和EP 0253310A1中，引入本文以作參考。依奧沙坦，式VIII化合物。
已經證明是有效的口服活性AII拮抗劑且選擇性結合到AT1受體亞型。依奧沙坦在高血壓的治療中有用。
坎地沙坦西酯(坎地沙坦，TCV-116)公開於美國專利號5,196,444和歐洲專利EP 0459136B1中，引入本文以作參考，作為一種有效的作用持久的血管緊張素II受體拮抗劑。坎地沙坦是式IX化合物 它在高血壓治療中有用。
甲磺酸依普羅沙坦(依普羅沙坦)是一種新的咪唑基-鏈烯酸，公開於歐洲專利EP 0403159B1和美國專利號5,185,351中，引入本文以作參考。依普羅沙坦，式X化合物
是熟知的血管緊張素II受體拮抗劑，適於高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭的治療。
依貝沙坦(2-正丁基-4-螺環戊烷-1-[(2′-(四唑-5-基)聯苯基-4-基)-甲基]-2-咪唑啉-5-酮)屬於一類新的基於咪唑啉的化合物，連接到聯苯基部分，具有血管緊張素II(AT-II)拮抗劑的活性，公開於美國專利號5,270,317和歐洲專利EP 0454511B1中，引入本文以作參考。依貝沙坦是一種有效的、長效的血管緊張素II受體拮抗劑，其在諸如高血壓和心力衰竭的治療中尤其有用，具有下式XI結構 奧美沙坦(CS-866)屬於一系列新的1-(聯苯基甲基)咪唑化合物，是血管緊張素II受體的拮抗劑。這些化合物具有很有價值的降血壓活性，因此，其可用於治療和預防高血壓，包括心臟和循環系統疾病在內。奧美沙坦是下式XII化合物 它公開於歐洲專利號0503785B1和美國專利號5,616,599中，該主題引入本申請以作參考。
Pratosartan屬於一類新的環庚烷並咪唑衍生物，公開於美國專利號5,409,947中，該主題引入本申請以作參考。Pratosartan，具有下式XIII結構。
是已知的血管緊張素II受體拮抗劑，適於高血壓和充血性心力衰竭的治療。
替米沙坦(4′-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯並咪唑-2-基)-苯並咪唑-1-基]-甲基]-聯苯基-2-羧酸)是一種血管緊張素-II-拮抗劑，其對於治療高血壓和心功能不全和對於治療包括缺血性外周循環紊亂、心肌缺血(心絞痛)在內的其它心血管疾病有用。替米沙坦具有下式XIV結構 它屬於一類新的具有血管緊張素II拮抗劑活性的苯並咪唑化合物，公開於歐洲專利號0502314B1和美國專利號5,591,762中，其內容引入以作參考。
纈沙坦((S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊醇基-N-[2′(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基-甲基]胺)屬於新的醯基衍生物，其顯示出有效的血管緊張素II拮抗活性，可潛在地用作抗高血壓藥。這些化合物公開於歐洲專利EP 0443983B1和美國專利號5,399,578中，引入本申請以作參考。纈沙坦具有下式XV結構
利尿劑用於本發明組合物中的「利尿劑」可以是任何合適的利尿劑，或兩種或多種利尿劑的組合，例如乙醯唑胺、阿米洛利、阿佐塞米、苄氟噻嗪、苄硫噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、氯帕胺、環戊噻嗪、環噻嗪、dichlorphenamide、多佐胺、利尿酸鈉、利尿酸、依索唑胺、呋噻米、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、吲達帕胺、美夫西特、醋甲唑胺、甲氯噻嗪、美託拉宗、metozalone、muzolimide、吡咯他尼、泊利噻嗪、喹乙宗、螺內酯、thrichlormethiazide、託塞米、氨苯蝶啶、三氯噻嗪、曲帕胺、希帕胺。優選地，該利尿劑是氫氯噻嗪(6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯並噻二嗪-7-硫醯胺-1，1-二氧化物)。
衍生物如果在本發明上下文中這些鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝物或類似物是製藥學可接受的和藥理學活性的，那麼任何活性劑都可以鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝物、類似物等等的形式給藥。活性劑的鹽、酯、醯胺、前藥、代謝物、類似物和其它衍生物可使用合成有機化學領域的技術人員已知的標準方法製備，例如J.March，AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure，4thEdition(New YorkWiley-Interscience，1992)中描述的方法。
例如，酸加成鹽是由游離鹼形式的藥物使用包括游離鹼和酸反應的常規方法製得的。用於製備酸加成鹽的合適的酸包括有機酸，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等等，和無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成鹽通過合適的鹼處理可轉化為游離鹼。相反地，製備活性劑上可能存在的酸性部分的鹼性鹽可使用製藥學可接受的鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、氫氧化鈣、三甲胺等以相似的方式完成。酯的製備包括通過常規的涉及在羰基碳原子上的RO部分的親核攻擊的酯化反應將羧酸基團進行轉化。酯化反應也可通過羥基和諸如醯氯的酯化試劑的反應來完成。如果需要，通過常規的氫解或水解方法，酯可以轉化為游離酸。醯胺可使用合適的胺反應物由酯製備，或其可由酸酐或醯氯與氨或者低級烷基胺反應製得。前藥和活性代謝產物也可使用所屬領域技術人員已知的或描述於相關文獻的技術製備。前藥通常由共價連接導致化合物治療無活性直到被患者代謝系統修飾後才起作用的部分而製得。
可使用合成有機化學領域技術人員已知的標準方法，或可參照相關文獻進行推導，製備活性劑的其它衍生物和類似物。此外，手性的活性劑可以是同分異構純的形式，或可以異構體的外消旋混合物給藥。
III.藥物組合物和劑型口服劑型用於活性劑的聯合給藥，包括片劑、膠囊、小膠囊、溶液劑、混懸劑和/或糖漿，也可包括許多包囊或未包囊的較大數量的顆粒、珠粒、粉末或小藥丸。使用藥物製劑領域中的技術人員已知的和相關文獻，例如Gennaro，A.R.(ed.)，RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，20th Edition(Lippincott，Williams andWilkins，2000)中描述的常規方法製備這些劑型。片劑和膠囊是最常規的口服劑型，其中使用了固體藥物載體。
可使用標準的片劑加工方法和設備製備片劑。一種形成片劑的方法是直接壓制僅含有活性劑或與一種或多種載體、添加劑等聯合的粉末、結晶或顆粒組合物。作為直接壓制的選擇，片劑可以由溼法制粒或幹法制粒的方法製備。片劑也可以是模製而不是壓制的，使用潮溼或者容易加工的材料；然而，壓制和制粒技術是優選的。
除了活性劑之外，使用本發明方法製備的用於口服給藥的片劑通常含有其它物質，例如粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、穩定劑、表面活性劑、著色劑等等。粘合劑用於給予片劑粘和的性質，從而確保片劑壓制後保持完整。合適的粘合材料包括但不限於澱粉(包括玉米澱粉和預膠化澱粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蠟、和天然和合成的膠質，例如阿拉伯膠海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、纖維聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素等等)和矽酸鎂鋁。稀釋劑通常需要用以增加體積以最終提供實際大小的片劑。合適的稀釋劑包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、幹澱粉和糖粉。潤滑劑用於便於片劑的製備，合適潤滑劑的實例包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸。崩解劑用於便於片劑的分散，通常是澱粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠或交聯聚合物。填充劑包括，例如諸如二氧化矽、二氧化鈦、鋁、滑石、高嶺土、粉末纖維素、和微晶纖維素的物質，和諸如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化鈉和山梨糖醇的可溶性物質。穩定劑用於抑制或延緩藥物的分解反應，包括例如氧化反應。表面活性劑可以是陰離子、陽離子、兩性、或非離子表面活劑。
劑型也可以是膠囊劑，在這種情況下，包含活性劑的組合物可以液體或固體的形式(包括諸如顆粒、珠粒、粉末或小藥丸的微粒)包囊。合適的膠囊可以是硬的或者軟的，通常由明膠、澱粉或纖維素材料製備，優選明膠膠囊。優選密封兩片硬明膠膠囊，例如使用明膠帶等等。參照，例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，已在上引用，其描述用於製備膠囊藥劑的材料和方法。如果含有活性劑的組合物以液體形式存在於膠囊中，就需要一種液體載體來溶解活性劑。載體必須與囊材和藥物組合物的所有成分相容，且必須適合於吞咽。
當兩種或多種活性劑聯用於單一藥物劑型中時，必須考慮活性劑之間、活性劑與賦形劑之間的可能的相互作用。這些考慮在藥物製劑領域技術人員的視野之內。例如，甲磺酸依普羅沙坦是酸性的，可與鹼性化合物或鹼性酯反應，這樣就引起其它化合物例如莫索尼定的水解和/或降解。本發明的組合物因此包含了藥物組合物，其中兩種或多種活性劑在藥物劑型中彼此分離，例如，在藥物劑型中將可能相互作用的化合物彼此分離，就像片劑的分離層(例如雙層或多層片)、同心或其它包衣型層、包衣珠粒或顆粒(其可摻入壓製片或膠囊中)一樣，和/或通過使用緩衝系統(參看，例如美國專利號6,235,311)。所屬領域的技術人員也可以預見其中兩種或多種活性劑與其它活性劑被物理分離的劑型可以被製備，以致於不同活性劑具有不同的釋放性能，例如一種活性成分用腸溶性包衣製備，另一種活性劑在緩釋基質中製備等。擇一地，可使用一種或多種可能相互反應的化合物的非反應的藥物活性衍生物。
如果需要，固體劑型，無論是片劑、膠囊、小膠囊、或微粒劑，都可以通過包衣來達到味覺掩蓋和/或緩釋的效果。具有緩釋包衣的劑型可以使用標準包衣方法和設備製得。這些方法是所屬領域技術人員已知的且在相關文獻中記述的，例如Remington，supra中。通常地，製備固體劑型以後，使用包衣鍋、無風噴霧技術、流化床包衣裝置等提供緩釋包衣組合物。緩釋包衣組合物包含聚合材料，例如丁酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸氫纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯、二羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、由丙烯酸、異丁烯酸和/或其酯形成的聚合物和共聚物。
緩釋劑型為藥物釋放提供了一段延長的時期，其可以緩釋或不緩釋。通常，和所屬領域普通技術人員可以預見的一樣，緩釋劑型通過在逐漸生物蝕解的(可水解的)材料基質例如不溶性塑料、親水聚合物、或脂肪族化合物中分散，或用這些材料包衣固體的、含藥劑型而製得。不溶性塑料基質可包括，例如聚氯乙烯或聚乙烯。用於提供緩釋包衣的親水聚合物或基質纖維素聚合物包括，但不限於諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、和羧甲基纖維素鈉的纖維素聚合物；丙烯酸聚合物和共聚物，優選由丙烯酸、異丁烯酸、丙烯酸烷基酯、異丁烯酸烷基酯等形成的，例如丙烯酸、異丁烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、異丁烯酸甲酯和/或異丁烯酸乙酯的共聚物，優選丙烯酸乙酯、異丁烯酸甲酯和異丁烯酸三甲胺乙酯氯化物的三聚物(以商品名Eudragit RS出售)；諸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸鹽、醋酸乙烯反-2-丁烯酸共聚物、和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的乙烯基聚合物和共聚物；玉米蛋白；和蟲膠、氨化的蟲膠、蟲膠-乙醯基乙醇和蟲膠硬脂酸正丁酯。用作緩釋基質材料的脂肪族化合物包括但不限於普通蠟(例如巴西棕櫚蠟)和甘油三硬脂酸酯。
IV.使用和給藥本發明的方法和組合物用於患有或易於患高血壓，尤其是收縮性高血壓，或與代謝損傷(胰島素抵抗、高血糖症、II型糖尿病、和/或高脂血症)和/或腎臟損傷和/或心力衰竭相關的高血壓患者。尤其是，本發明的方法和組合物用於患有與糖尿病類型相關的高血壓患者和/或與(前驅)-糖尿病相關的高血壓患者，這些患者需要對其血壓水平嚴格控制。
平均來說，糖尿病患者患高血壓的機率是非糖尿病患者的兩倍。在UK預期糖尿病研究(UKPDS)之後，最近的推薦指出了一種在高血壓糖尿病患者中的嚴格的血壓控制。II型糖尿病患者中嚴格的血壓控制導致臨床上糖尿病引起的死亡、糖尿病引起的併發症、糖尿病性視網膜病的進展和視力衰退風險極大地降低。II型糖尿病經常出現在30歲以上體重超重或肥胖的成人中，經常在胰島素抵抗和/或高血糖症之前發生，它也涉及冠心病。引起胰島素抵抗和II型糖尿病的因素包括遺傳、肥胖症、身體不活動和年齡增長，這些也是高血壓和心血管疾病主要的誘病風險因素。因此，糖尿病、高血壓和微血管和大血管併發症之間的聯繫是複雜的。
為了獲得低於先前已經存在的目標水平的嚴格的血壓水平控制，在聯合治療中存在著對新的並且有效的方法的明顯需求。尤其是II型糖尿病患者需要兩種或多種藥物以降低其血壓到預定的低水平。這些目標血壓水平是蛋白尿至多1g/天的糖尿病患者130/80mmHg和蛋白尿超過1g/天的患者125/75mmHg。許多需要對其血壓水平進行嚴格控制的(前驅)糖尿病高血壓患者沒有得到最佳地治療，通常是由於缺乏有效、安全和便利的治療。由於治療對於(前驅)糖尿病高血壓患者來說是長期的，很可能是患者一生，因此，它對於患者來說應當是簡單和便利的。如果一種藥物每天一次口服給藥，其應具有用於長期治療的高的堅持服藥率。
在本發明一個優選的實施方案中，選擇性咪唑啉受體激動劑和血管緊張素II受體阻斷劑和任選的利尿劑的聯合包含於單一的單位劑量片劑或膠囊中，每日一次給藥。本發明通過提供一種有效、安全、簡單和便利的方法來降低高血壓患者、尤其是(前驅)糖尿病患者的血壓水平從而滿足了主要的醫療需求，其對於患者順應性有很高的可能。
正如上述強調的一樣，該活性劑非常優選以單一劑型給藥。然而，在一些情況下，可將每一活性劑以其單獨的劑型，或含有兩種或多種當前活性劑的個體「聯合」劑型的組合給予患者。當使用單獨的劑型時，選擇性咪唑啉受體激動劑和血管緊張素II受體阻斷劑和任選的利尿劑可在基本上相同的時間(同時地)，或者分離錯開的時間(連續地)給藥。當每一種活性劑的活性血液水平濃度維持在基本相同的時刻時，可以獲得最佳的有益效果，也就是同時給藥通常是優選的。然而，包含所有活性劑的單一口服劑型是非常優選的。這樣的劑型給患者提供了便利和簡便，因此增加了患者順應性的機會，尤其是對於由於存在心臟疾病或其他疾病而已經服用了多種藥物的患者。
由於在聯合治療中共同使用了兩種或甚至三種活性劑，必須計算每一種活性劑的效能和合用它們所獲得的相互作用的效果。這些因素的考慮是在普通熟練臨床醫師確定治療有效或預防有效劑量的視野範圍之內的。
優選的口服劑型包含了每一活性劑的治療有效單位劑量，其中該單位劑量適於每日一次口服給藥。當然，任何具體活性劑的治療有效單位劑量取決於活性劑、患者的需求、和處方醫師已知的其他因素。藥物製劑領域的普通技術人員可以容易地推導出不同活性劑的合適的單位劑量。然而一般而言，對於每一活性劑的治療有效劑量單位如下血管緊張素II受體阻斷劑大約1mg到大約1000mg的血管緊張素II受體阻斷劑選自坎地沙坦、依普羅沙坦、依貝沙坦、依奧沙坦、奧美沙坦、pratosartan、替米沙坦和纈沙坦。優選100-1000mg，更優選200-800mg，最優選300-600mg的依普羅沙坦。
選擇性咪唑啉受體激動劑大約0.05mg到大約20mg的選擇性咪唑啉受體激動劑選自莫索尼定、利美尼定、LNP-509、S-23515、PMS-812、PMS-847和BU-98008。優選0.1-0.6mg，更優選0.2-0.4mg的莫索尼定。
利尿劑任選大約1mg到大約500mg的利尿劑，優選5-50mg的氫氯噻嗪。
在一個特別優選的實施方案中，活性成分如下600mg的依普羅沙坦0.2mg的莫索尼定在一個特別優選的實施方案中，活性成分如下600mg的依普羅沙坦0.3mg的莫索尼定在一個特別優選的實施方案中，活性成分如下600mg的依普羅沙坦0.4mg的莫索尼定在一個特別優選的實施方案中，活性成分如下400mg的依普羅沙坦0.2mg的莫索尼定在一個特別優選的實施方案中，活性成分如下
400mg的依普羅沙坦0.3mg的莫索尼定在一個特別優選的實施方案中，活性成分如下400mg的依普羅沙坦0.4mg的莫索尼定在一個特別優選的實施方案中，活性成分如下600mg的依普羅沙坦0.4mg的莫索尼定12.5mg的氫氯噻嗪在一個特別優選的實施方案中，活性成分如下600mg的依普羅沙坦0.4mg的莫索尼定25mg的氫氯噻嗪本發明的製劑將對患者進行給藥，只要患者患有或易於患高血壓，尤其是收縮性高血壓，或與代謝損傷(胰島素抵抗、高血糖症、II型糖尿病、和/或高脂血症)和/或腎臟損傷和/或心力衰竭相關的高血壓；非常可能地，這將持續一段延長的時期並且可能持續患者的一生。獲得最小有益效果需要至少一到兩周給藥。除了每天給藥的優選劑型外，可採用這些劑型的緩釋劑型，該緩釋劑型可提供雙周、周、月等等給藥。
V.包裝的試劑盒在另一實施方案中，提供了包裝的試劑盒，該試劑盒含有用於自行給藥的大量口服劑型；容器，優選密封的，用於在存儲時和使用前用於盛放劑型；和指導患者服藥的說明書。說明書通常寫在包裝說明上、標籤上、和/或試劑盒的其他部分上，口服劑型如本文所述。可單獨包封每一劑型，例如在一張金屬箔-塑料薄片內每一劑型相互分離地在單獨的室或囊中，或者劑型可包封在單一容器，例如塑料瓶中。本發明的試劑盒也通常包括用於包裝單獨試劑盒部件，也就是劑型、容器和使用說明書的裝置。該包裝裝置可以是卡紙板、紙盒、塑膠袋或箔袋，等。
應當理解的是，當結合優選的具體實施方案描述本發明時，前面的描述和下面的實施例意欲演示而不是限制本發明的範圍。包含於本發明範圍之內的其他方面、優點和修改對本領域技術人員來說是顯而易見的。
本文中所有提及的專利、專利申請和出版物全部引入以作參考。
附1口服莫索尼定(Mox，1mg/kg)、依普羅沙坦(Epro，3mg/kg)或它們的聯合對右腎動脈狹窄6周後腎性高血壓大鼠收縮壓的影響。
圖2口服莫索尼定(Mox，1mg/kg)、依普羅沙坦(Epro，3mg/kg)或它們的聯合對右腎動脈狹窄6周後腎性高血壓大鼠舒張壓的影響。
實驗除非另外指明，本發明的實驗將採用藥物製劑等的常規技術，這些都是本領域技術人員已知的。這些技術在文獻中有完整的說明。在下面的實施例中，致力於確保所使用的數字的準確性(例如數量、溫度等)，但是應當考慮某些試驗錯誤和偏差。除非另外指明，溫度是攝氏度，壓力為或接近於海平面的大氣壓。除非另外指明，所有的試劑都是市售的。
實施例1用高切應力Fielder顆粒製備片劑。在制粒過程中加入純淨水以形成依普羅沙坦鹽的二水合物。膜包衣的量為核芯重量的大約2.5-4％的水平。
成份 量(w/w)粒內甲磺酸依普羅沙坦(400mg，是兩性離子) 61.32乳糖，一水合物(Impalpable)NF 3.59微晶纖維素(Avicel PH102)NF3.59預膠化澱粉(Starch 1551)USP3.59純淨水USP 4.36粒外交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 4.00微晶纖維素(Avicel PH102)NF18.74莫索尼定(0.4mg) 0.06硬脂酸鎂 0.75片芯重100包衣Opadry Blue OY-S-20900實施例2-高血壓藥理學分析1.引言通過測量其對2K1C(雙腎單鉗(two-kidney one-clip))高血壓大鼠的血壓和心率的影響來分析莫索尼定，一種選擇性咪唑啉I1-受體激動劑的示例，和依普羅沙坦，一種血管緊張素IIAT1受體拮抗劑的示例，的聯合給藥的效果。「雙腎單鉗」技術引起腎缺血和高血壓的發生。在該大鼠中，這項技術引起慢性的變化，類似於單側腎動脈狹窄的人。2K1C大鼠是高血壓的壓力超負荷模型，以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活和外周血管收縮為特徵。該模型普遍作為高血壓的高腎素模型用於評價血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)。
2.方法動物使用雄性斯普拉-道來(氏)CFY大鼠。整個實驗中以市售的實驗動物食物顆粒飼養動物，允許隨意飲用自來水。
雙腎單鉗高血壓乙醚麻醉後切開胸椎肋骨角的右側。將右腎稍微外置後將銀夾置於腎動脈上，從主動脈上封閉其根源。不影響左腎。
血壓和心率的測量從封閉腎動脈第一周開始以尾套法(Model229，IITC Inc.，CA，USA)測量血壓和心率，每周一次共六周。測量血壓時用恆溫加熱箱將動物最低程度地加熱到環境溫度29℃。
實驗方案在6周研究期間發展為穩定高血壓的動物用於藥物治療。12隻確定了高血壓的動物用作每一個如下的治療組●媒介物●莫索尼定1mg/kg●依普羅沙坦3mg/kg●莫索尼定1mg/kg+依普羅沙坦3mg/kg所有動物都口服治療，在之後的30分鐘、1小時、2小時和4小時測量血壓。在一天中隨機使用不同的治療。
統計分析參數表達為平均±平均數的標準誤差(SE)，此後的方差分析用修正的Wallenstein等人的T-統計學方法進行比較[Wallenstein S et al.(1980)Circ.Res.471-9]。
3.結果莫索尼定(1mg/kg)、依普羅沙坦(3mg/kg)和它們的聯合給藥對血壓的影響在表1和

圖1和圖2中顯示。
莫索尼定治療引起了腎性高血壓大鼠血壓的顯著降低，給藥2小時後顯示出最大效果(表1；收縮壓和舒張壓分別降低16％和19％)。治療4小時過後存在血壓適度的恢復。
依普羅沙坦給藥也顯著降低了血壓(表1)，治療2小時後得到19％和21％的最大效果(收縮壓和舒張壓，分別地)。
兩種藥物同時給藥與莫索尼定和依普羅沙坦單獨給藥的效果相比，在收縮壓和舒張壓上產生了明顯更強的降低(表1、圖1和圖2)，給藥4小時後達到最大值(收縮壓和舒張壓分別降低26％和33％)。
試驗過程中媒介物處理的動物的心率沒有明顯變化。研究中沒有任何一種治療引起心率的明顯改變(表2)。
表1口服莫索尼定(Mox)、依普羅沙坦(Epro)或它們的聯合給藥對右腎動脈狹窄6周後腎性高血壓大鼠血壓的影響(′雙腎單鉗高血壓′)。
BW＝動物體重；SBP＝收縮壓(mmHg)；MBP＝平均血壓(mmHg)；DBP＝舒張壓(mmHg)。
結果為12隻動物的平均數±SE。
相對於*對照組(媒介物處理)、§莫索尼定或#依普羅沙坦治療組動物，星號表示統計學顯著性差異(P＜0.05)。
表7-Pt/Ni90Fe100.85伏的O2標準電流密度(mA/cm2)和對於給出的沉積的雙層等值厚度(行)和Pt/Ni90Fe10平面等值厚度比(列)的實施例號(括號內)。
表8-Pt/Ni95Fe50.85伏的O2標準電流密度(mA/cm2)和對於給出的沉積的雙層等值厚度(行)和Pt/Ni95Fe5平面等值厚度比(列)的實施例號(括號內)。
實施例3-葡萄糖耐量藥理學測定1.引言通過測量對「Zucker大鼠」的血漿葡萄糖水平的影響來分析莫索尼定，一種選擇性咪唑啉I1-受體激動劑的示例，和依普羅沙坦，一種血管緊張素IIAT1受體拮抗劑的示例，的聯合給藥治療的效果。「Zucker大鼠」是葡萄糖耐量降低的模型，廣泛用於分析化合物對葡萄糖耐量的影響。
2.方法動物實驗中使用購自Harlan的雄性Zucker大鼠(HsdOlafa/fa)。整個實驗中以市售的實驗動物食物飼養動物，對接近自來水沒有限制。
實驗方案用載體或者活性化合物治療動物3周。通過飲用水給予莫索尼定。依普羅沙坦每日通過插管給藥到胃中。在下述每一治療組中使用10隻動物●媒介物●莫索尼定1mg/kg●莫索尼定1mg/kg+依普羅沙坦3mg/kg●莫索尼定1mg/kg+依普羅沙坦30mg/kg●莫索尼定1mg/kg+依普羅沙坦100mg/kg在藥物治療末期，動物進行口服葡萄糖耐量試驗。通過胃插管給予動物包含2g葡萄糖的溶液。通過尾經脈插管術採集給予葡萄糖之前和給予後30、60、90和120分鐘的血樣，分析血漿葡萄糖水平。
統計分析參數表達為平均數±平均數的標準誤差(SE)，此後的方差分析用T-檢驗進行比較。
3.結果莫索尼定(1mg/kg)單獨的效果和與增加劑量(3mg/kg；30mg/kg；100mg/kg)的依普羅沙坦的聯合效果在表3中顯示。
莫索尼定治療在口服葡萄糖激發60和90分鐘後引起血漿葡萄糖水平的顯著降低。
莫索尼定(1mg/kg)和依普羅沙坦聯合給藥治療引起了血漿葡萄糖水平更進一步的劑量依賴性降低。該進一步的降低在除莫索尼定外給予30mg依普羅沙坦劑量的組於90和120分鐘顯著，在除莫索尼定外給予100mg/kg依普羅沙坦的治療組於30、90和120分鐘顯著。
4.結論上述試驗顯示，儘管考慮到莫索尼定的抗高血糖效果是眾所周知的，莫索尼定和依普羅沙坦的聯合給藥顯示出血漿葡萄糖水平進一步劑量依賴性的降低，從而顯示了協同效應。相對於單一化合物，聯合給藥在受損葡萄糖耐量模型中具有令人驚奇的強的血漿葡萄糖水平降低效果。聯合給藥抗高血壓效果的該附加特徵使得其完美地適合於患有代謝損傷，也就是胰島素抵抗、高血糖症和/或糖尿病，的高血壓患者的治療。
表3葡萄糖激發30、60、90或120分鐘後，莫索尼定(Mox)口服治療或莫索尼定(Mox)和依普羅沙坦(Epro)聯合給藥治療對Zucker大鼠血漿葡萄糖水平的效果。
葡萄糖水平單位為mg/dl。數據是10動物的平均數±SEAUC＝「曲線下面積」相對於對照組*媒介物處理組或§莫索尼定-治療組動物，星號代表統計學顯著性差異(p＜0.05)(T-檢驗)。
從上述藥理學試驗可以看出，選擇性咪唑啉受體激動劑例如莫索尼定和血管緊張素II受體阻斷劑例如依普羅沙坦的聯合給藥為需要嚴格控制其血壓水平到現行目標水平以下的高血壓患者提供了一種有效的新的治療方法。
此外，有證據表明，ARBs的使用可預防高血壓患者發生糖尿病，且可以減少糖尿病患者的心血管事件。與不包含ARB的治療方案相比，ARBs顯示出延緩了糖尿病患者腎臟疾病的發展且防止了末期腎臟疾病的發生。另一方面，獲知了莫索尼定可有益影響糖尿病患者的代謝。莫索尼定可以降低葡萄糖耐量受損患者的血漿胰島素而不影響空腹血糖。
此外，莫索尼定/依普羅沙坦聯合的互補藥理學活性尤其在低腎素高血壓和收縮性高血壓中值得期待。依普羅沙坦在自發性高血壓大鼠(SHR)，低腎素高血壓模型，中的低應答率將通過與莫索尼定的聯合給藥得到增高，該聯合給藥在SHR中顯示了極好的活性。
ARBs通過阻斷突觸前AT1受體而抑制兒茶酚胺從交感神經末端流出。該效果尤其用於描述依普羅沙坦[Ohlstein EH et al.(1997)Pharmacology 55244-251]。尤其在收縮性高血壓和心力衰竭中，依普羅沙坦顯著的外周抗交感神經活性和莫索尼定的中樞抗交感神經性質顯示出累加和/或協同效應。
此外，高血壓經常與代謝損傷(胰島素抵抗、高血糖症、II型糖尿病、和/或高脂血症)相關且都與交感神經系統的過度激活相關聯。因此，在本發明的另一方面，莫索尼定/依普羅沙坦聯合的雙重外周/中樞抗交感效果代表了一種理想的聯合給藥，用於與胰島素抵抗、高血糖症、和/或糖尿病相關的高血壓的治療。這通過莫索尼定和依普羅沙坦的聯合給藥對血漿葡萄糖水平顯示了附加的協同效應得以證明。
正如在慢性心力衰竭和腎臟疾病中看到的，刺激SNS和RAAS兩者顯示了神經激素的激活作用(血漿兒茶酚胺、腎素、血管緊張素II和醛固酮水平的升高)，因而加速血管、心臟和腎臟組織的結構改變。因此對末端器官疾病最佳的藥物治療將減弱SNS和RAAS兩者。莫索尼定，通過激活腦幹和腎臟中的咪唑啉I1受體，在亞-抗高血壓劑量下減弱了交感神經的過度活動，從而改善了大鼠的腎小球硬化症、蛋白尿和腎臟改變，然而，如依普羅沙坦的血管緊張素受體阻斷劑由於阻斷了AT1受體而減少心臟、腎臟和血管的結構和功能的損害是已知的。
綜上所述，本發明提供了莫索尼定和依普羅沙坦在一種藥物製劑中的聯合給藥、一種新的高效的高血壓治療方法，尤其是收縮性高血壓和與代謝和腎臟損傷和心力衰竭相關的高血壓，因為該聯合給藥抑制了兩個主要的壓力系統SNS和RAAS，從而抑制了神經激素激活。該作用特性滿足了建立理想聯合治療的需求，也就是互補的作用機制和增強的效能。莫索尼定和依普羅沙坦極好的耐受性期望得到維持，由於兩種藥物都具有極好的安全性能。
引用的文獻1.Aranda P.et al.(1999)「Irbesartan plus Moxonidinea logical combination for hyperten-sive patients not responding to monotherapy」(Conference abstract13th Scientific Meet-ing of the Inter-American Society of Hypertension，USA)Hypertension.33(4)10652.Bock et al.(1999)Analysis of the receptor involved in the central hypotensive effect ofrilmenidine and moxonidine.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.359262-713.Chobanian AV et al.(2003)，，The Seventh Report of the Joint National Committee on Pre-vention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressurethe JNC 7report.「JAMA.289(19)2560-724.EP 02533105.EP 0403159B16.EP 0443983B17.EP 0454511B18.EP 06898379.Ernsberger(2000)Pharmacology of moxonidinean I1-imidazoline receptor agonist.JCardiovasc Pharmacol.35S27-4110.European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Commit-tee(2003)，2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiologyguidelines for the management of arterial hypertension「J Hypertens.21(6)1011-5311.Farsang C.(2001)「MoxonidineClinical profile」J Clin Basic Cardiol 4197-20012.Hansson L.et al.(1998)「Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspi-rin in patients with hypertensionprincipal results of the Hypertension Optimal Treatment(HOT)randomisedtrial.HOT Study Group」Lancet 351(9118)1755-6213.Le Bihan et al.(1999)Design and synthesis of imidazoline derivatives active on glucosehomeostasis in a rat model of type II diabetes.2.Syntheses and biological activities of1，4-dialkyl-，1，4-dibenzyl，and 1-benzyl-4-alkyl-2-(4′，5′-dihydro-1′H-imidazol-2′-yl)piperazines and isosteric analogues of imidazoline.J Med Chem.421587-60314.Neumann J et al.(2003)「Eprosartan combined with moxonidine normalizes sympathetichyperactivity in hypertensive chronic renal failure patients」J Am Soc Nephrol；1420A15.Ohlstein EH et al.(1997)「Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptorantagonist，Eprosartan，but not by losartan，valsartan or irbesartanrelationship to differ-ences in prejunctional angiotensin II receptor blockade.」Pharmacology 55244-25116.Prichard et al.(2002)「Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability ofonce-daily Moxonidine and enalapril in mild to moderate essential hypertension」.BloodPress 11(3)166-7217.Rondu et al.(1997)Design and synthesis of imidazoline derivatives active on glucosehomeostasis in a rat model of type II diabetes.1.Synthesis and biological activities of N-benzyl-N′-(arylalkyl)-2-(4′，5′-dihydro-1′H-imidazol-2′-yl)piperazines.J Med Chem.403793-80318.Rupp H and Jger B.(2001)「The renin-angiotensin system and the sympathetic nervoussystem in hypertension and congestive heart failureImplications for therapeutic interven-tions.」J Clin Basic Cardiol 447-5119.Schann et al.(2001)Synthesis and biological evaluation of pyrrolinic isosteres of ril-menidine.Discovery of cis-/trans-dicyclopropylmethyl-(4，5-dimethyl-4，5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine(LNP 509)，an I1 imidazoline receptor selective ligand with hypotensiveactivity.J Med Chem.44)1588-9320.Shusterman N.(2002)「Risk-benefit assessment of angiotensin II receptor antagonists.」Expert Opin Drug Saf.1(2)137-5221.Taylor Nelson Sofres Healthcare，Cardio MonitorStudy(1998)22.Trenkwalder P.(2002)「Combination therapy with AT1-receptor blockers.」J of HumanHypertension 16，Suppl 3S17-S2523.US 5,185,35124.US 5,270,31725.US 5,399,57826.US 5,409,94727.US 6,235,31128.Vetter H and Düsing R.(1997)「Moderne Basis-und Kombinationstherapie der Hyperto-nie.」Nieren-und Hochdruckkrankheiten 26(31)105-10729.Wallensteln S et al.(1980)「Some statistical methods useful in circulation research」Circ.Res.471-930.Waters J.et al.(1999)「Use of Moxonidine as initial therapy and in combination in thetreatment of essential hypertension-results of the TOPIC(Trial Of Physiotens In Combi-nation)study」J Clin Bas Cardiol.2(2)219-2431.WO 00/0287832.WO 01/4176433.Zanchetti ARuilope LM(2002)「Antihypertensive treatment in patients with type-2 dia-betes mellituswhat guidance from recent controlled randomized trials」J Hypertension；202099-2110
權利要求
1.藥物組合物，包含選擇性I1咪唑啉受體激動劑或其製藥學可接受的鹽和血管緊張素II受體阻斷劑或其製藥學可接受的鹽和製藥學可接受的載體。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中，選擇性I1咪唑啉受體激動劑選自莫索尼定、利美尼定、LNP-509、S-23515、PMS-812、PMS-847和BU-98008。
3.根據權利要求1或2的藥物組合物，其中，血管緊張素II受體阻斷劑選自坎地沙坦、依普羅沙坦、依貝沙坦、依奧沙坦、奧美沙坦、pratosartan、替米沙坦和纈沙坦。
4.根據權利要求1的藥物組合物，其中，選擇性I1咪唑啉受體激動劑是莫索尼定或其製藥學可接受的鹽，血管緊張素II受體阻斷劑是依普羅沙坦或其製藥學可接受的鹽。
5.根據權利要求4的藥物組合物，其中，組合物由莫索尼定和甲磺酸依普羅沙坦的固定聯合和製藥學可接受的載體組成。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中，莫索尼定以0.05-1mg的劑量存在，優選0.2-0.6mg。
7.根據權利要求5或6的藥物組合物，其中，依普羅沙坦以100-1000mg的劑量存在，優選300-600mg。
8.根據權利要求5-7任一項的藥物組合物，其中，莫索尼定以0.2mg的劑量存在，依普羅沙坦以600mg的劑量存在。
9.根據權利要求5-7任一項的藥物組合物，其中，莫索尼定以0.4mg的劑量存在，依普羅沙坦以600mg的劑量存在。
10.根據權利要求5-9任一項的藥物組合物，其中，藥物組合物是片劑的形式，主要由依普羅沙坦和均一分布於依普羅沙坦中的莫索尼定組成。
11.根據權利要求5-9任一項的藥物組合物，其中，藥物組合物是包衣片劑的形式，其中小的包含莫索尼定的核芯以包含依普羅沙坦的混合物包衣。
12.根據權利要求5-9任一項的藥物組合物，其中，藥物組合物是包含依普羅沙坦的片芯被包含莫索尼定的薄層包衣的形式。
13.根據權利要求5-9任一項的藥物組合物，其中，藥物組合物是雙層片劑的形式。
14.根據權利要求5-9任一項的藥物組合物，其中，藥物組合物是三層片劑的形式。
15.根據前述權利要求任一項的藥物組合物，其中，組合物還包含利尿劑。
16.根據權利要求11的藥物組合物，其中，利尿劑是氫氯噻嗪。
17.治療有效量的選擇性I1咪唑啉受體激動劑和治療有效量的血管緊張素II受體阻斷劑在製備治療患有或易於患有高血壓，尤其是收縮性高血壓患者的藥物中的應用。
18.根據權利要求17的應用，其中，血管緊張素II受體阻斷劑是依普羅沙坦。
19.根據權利要求18的應用，其中，依普羅沙坦以日劑量範圍100-1000mg的量存在，優選300-600mg。
20.根據權利要求17-19的應用，其中，選擇性I1咪唑啉受體激動劑是莫索尼定。
21.根據權利要求20的應用，其中，莫索尼定以日劑量範圍0.05-1mg的量存在，優選0.2-0.6mg。
22.根據權利要求20的應用，其中，依普羅沙坦以日劑量600mg的量存在，莫索尼定以日劑量0.2或0.4mg的量存在。
23.根據權利要求17-22任一項的應用，其中的患者患有或易於患有與代謝損傷相關的高血壓，尤其是收縮性高血壓。
24.根據權利要求23的應用，其中，代謝損傷以胰島素抵抗、高血糖症和/或高脂血症為特徵。
25.根據權利要求17-24任一項的應用，其中，患者患有或易於患有與II型糖尿病相關的高血壓，尤其是收縮性高血壓。
26.根據權利要求17-25任一項的應用，其中高血壓，尤其是收縮性高血壓，進一步與腎臟損傷相關。
27.根據權利要求17-26任一項的應用，其中高血壓，尤其是收縮性高血壓，進一步與心力衰竭相關。
28.根據前述權利要求17-27任一項的應用，其中，藥物進一步包含治療有效量的利尿劑，尤其是氫氯噻嗪。
全文摘要
本發明涉及包含選擇性咪唑啉受體激動劑聯合血管緊張素II受體阻斷劑的藥物組合物。尤其是，本發明涉及包含莫索尼定和甲磺酸依普羅沙坦的藥物組合物。本發明也涉及所述組合物在製備治療高血壓，尤其是已經患有II型糖尿病或易於發展成為II型糖尿病的高血壓患者的藥物中的應用。
文檔編號A61K31/4184GK1859924SQ200480028529
公開日2006年11月8日 申請日期2004年10月7日 優先權日2003年10月10日
發明者D·鮑姆, G-W·比倫貝格, B·博德克, D·託爾梅萊 申請人:索爾瓦藥物有限公司