6-(6-取代的三唑並噠嗪-硫基)-5-氟苯並噻唑和5-氟苯並咪唑的衍生物、其製備方法、其...的製作方法
2023-04-25 01:40:21
專利名稱：6-(6-取代的三唑並噠嗪-硫基)-5-氟苯並噻唑和5-氟苯並咪唑的衍生物、其製備方法、其 ...的製作方法
6-(6-取代的三唑並噠嗪-硫基)-5-氟苯並噻唑和5-氟苯並咪唑的衍生物、其製備方法、其作為藥物的用途以及作
為MET抑制劑的用途本發明涉及新的6- (6-取代的三唑並噠嗪-硫基)-5-氟苯並噻唑和5-氟苯並咪唑衍生物，其製備方法，所得的新中間體，其作為藥物的用途，含有它們的藥物組合物，以及該6-(6-取代的三唑並噠嗪-硫基)-5-氟苯並噻唑和5-氟苯並咪唑衍生物的新用途。更具體地，本發明涉及新的6-(6-取代的三唑並噠嗪-硫基)-5-氟苯並噻唑和 5-氟苯並咪唑衍生物，其通過調節蛋白尤其是激酶的活性而具有抗癌活性。至今，在化療藥中大多數市售化合物為細胞毒劑，並且具有副作用和病人耐受性的主要問題。如果所用藥物選擇性作用於癌細胞，而不作用健康細胞，則這些作用可得到限制。因此限制化療藥的不良作用的一種方案可以包括使用作用於代謝途徑或這些途徑的一些組成單元的藥物，所述代謝途徑及其組成單元主要在癌細胞中表達，且在健康細胞中很少表達或不表達。激酶蛋白是催化蛋白質的特定殘基(例如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基) 的羥基磷酸化的酶家族。這些磷酸化能大大改變蛋白質的功能，因此激酶蛋白在調節多種細胞過程(尤其是細胞代謝和增殖、細胞粘附和運動、細胞分化或細胞存活)中起重要的作用，某些激酶蛋白在細胞周期事件的起始、發展和完成中起核心作用。在多種其中涉及激酶蛋白活性的細胞功能中，某些過程表現為治療某些疾病的有吸引力的靶點。尤其可提到的實例包括血管發生和細胞周期與細胞增殖的控制，其中激酶蛋白能夠起關鍵的作用。這些過程對於實體瘤的生長以及對於其它疾病尤其重要尤其是抑制這些激酶的分子能夠限制不希望的細胞增殖(例如在癌症中觀察到的那些細胞)，且可以介入神經變性疾病(如阿爾茨海默病)或神經元凋亡的的預防、調節或治療。本發明的一個主題為對於激酶蛋白具有抑制作用的新衍生物。因此根據本發明的產物尤其可用於預防或治療可以通過抑制激酶蛋白而調節的疾病。根據本發明的產物通過調節激酶的活性尤其表現出抗癌活性。在尋找調節其活性的激酶中，優選MET以及MET蛋白的突變體。本發明還涉及所述衍生物在製備用於人類治療的藥物中的用途。因此，本發明的一個主題是提供具有抗癌活性的組合物，其尤其通過作用於激酶起作用。在尋找調節其活性的激酶中，優選MET。由此在下文的藥理學部分中，在生化檢測和對細胞株的檢測表明本專利申請的產物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生長依賴MET或MET突變體形式的細胞的增殖。MET或肝細胞生長因子受體，是具有酪氨酸激酶活性的受體，其尤其在上皮和內皮細胞中表達。HGF(肝細胞生長因子)被描述為MET的特異性配體。HGF由間質細胞分泌， 且激活MET受體(其同型二聚)。隨後，該受體的催化區域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸發生自磷酸化。HGF對MET的刺激誘導細胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和運動性、對凋亡的抵抗、侵入和血管發生。發現MET和HGF在許多人腫瘤和多種癌症中過表達。還發現MET在胃腫瘤和成膠質細胞瘤中擴增。MET基因的許多點突變也出現在腫瘤中，尤其是在激酶區域，而且還出現在近膜區域和SEMA區域。過表達、擴增或突變導致受體的組成性激活及其功能的失調。因此，本發明尤其涉及激酶蛋白MET及其突變體的新穎抑制劑，其能夠用於抗增殖和抗轉移治療，尤其是在腫瘤中。本發明還涉及激酶蛋白MET及其突變體的新穎抑制劑，其能夠用於抗血管生成治療，尤其是在腫瘤中。本發明的一個主題是式(I)產物
權利要求
1.式⑴產物
2.前述權利要求的式⑴產物，其中=、X和A具有前述權利要求中所給出的含義， Ra代表任選被氯原子、羥基或雜環烷基取代的烷氧基，所述羥基或雜環烷基本身任選被取代；-0-環烷基；-NHCO烷基；或-NRlaR2a，其中Rla和Rh代表氫原子、環烷基或烷基， 其任選被一個或多個相同或不同的基團取代，所述相同或不同的基團選自任選被取代的下列基團羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4和苯基；以及W代表氫原子；任選被烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代的烷基；或COR基團，其中R 代表-環烷基或烷基，其任選被NR3R4、烷氧基、羥基、苯基、雜芳基或雜環烷基取代，這些取代基本身任選被取代；-任選被NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷基取代的烷氧基；0-苯基或O-(CH2)n-苯基，其中苯基任選被取代且η代表1 4的整數；-或NR1R2基團，其中Rl和R2的定義使得Rl和R2中的一個代表氫原子或烷基，且 Rl和R2中的另一個代表氫原子、環烷基或烷基，其任選被一個或多個相同或不同的基團取代，所述相同或不同的基團選自任選被取代的下列基團羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、 NR3R4或苯基，或Rl和R2與和它們相連的氮原子一起形成任選地含有一個或多個選自0、 S、N和NH的其它雜原子的3元至10元環狀基團，所述環狀基團，包括其可能含有的NH在內，任選被取代；其中R3和R4可相同或不同，代表氫原子、烷基、環烷基、雜芳基或苯基，它們任選被一個或多個相同或不同的基團取代，所述相同或不同的基團選自任選被取代的下列基團羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NH2、NH烷基、N (烷基)2或苯基；或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成任選地含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的3元至10元環狀基團，所述環狀基團，包括其可能含有的NH在內，任選被取代；所有上面定義的雜環烷基、雜芳基和苯基以及可由Rl和R2、或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成的環狀基團任選被一個或多個選自下列的基團取代滷素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基、N (烷基)2、烷基、環烷基、雜環烷基、CH2-雜環烷基、苯基、CH2-苯基、雜芳基、CO-苯基和S-雜芳基，在後面的基團中，所述烷基、雜環烷基、苯基和雜芳基基團本身任選被一個或多個選自下列的基團取代滷素原子、羥基、氧代、含有1至4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2，所述式(I)產物呈任一可能的外消旋的、對映異構的或非對映異構的異構體形式，以及所述式(I)產物與無機和有機酸或與無機和有機鹼形成的加成鹽。
3.前述權利要求中任一項定義的式(I)產物，其中二、Ra和X具有任一前述權利要求中定義的值，並且A代表NH或S ；W代表氫原子；任選被烷氧基或雜環烷基取代的烷基；或COR基團，其中R代表 -環烷基或烷基，其任選被NR3R4、烷氧基、羥基、苯基、雜芳基或雜環烷基取代，這些取代基本身任選被取代；-任選被NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷基取代的烷氧基；0-苯基或O-(CH2)n-苯基，其中苯基任選被取代且η代表1 4的整數；-或NR1R2基團，其中Rl和R2的定義使得Rl和R2中的一個代表氫原子或烷基，且Rl 和R2中的另一個代表氫原子、環烷基或烷基，其任選被NR3R4或烷氧基取代，或Rl和R2與和它們相連的氮原子一起形成任選地含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的3 元至10元環狀基團，所述環狀基團，包括其可能含有的NH在內，任選被取代；其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氫原子或烷基，或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成任選地含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的3元至10元環狀基團，所述環狀基團，包括其可能含有的NH在內，任選被取代；上面定義的雜環烷基、雜芳基和苯基以及可由Rl和R2、或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成的環狀基團任選被一個或多個選自下列的基團取代滷素原子、羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、烷基、雜環烷基、CH2-雜環烷基、苯基、CH2-苯基、雜芳基、CO-苯基和S-雜芳基，在後面的基團中，所述烷基、雜環烷基、苯基和雜芳基本身任選被一個或多個選自下列的基團取代滷素原子、羥基、含有1至4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2;所述式(I)產物呈任一可能的外消旋的、對映異構的或非對映異構的異構體形式，以及所述式(I)產物與無機和有機酸或與無機和有機鹼形成的加成鹽。 4.前述權利要求中任一項的式(I)產物，其中二代表單鍵或雙鍵； Ra代表氫原子或滷素原子，或任選被取代的苯基； X代表S、SO或SO2 ； A代表NH或S ；W代表氫原子或COR基團，其中R代表-環烷基或烷基，其任選被苯基、雜芳基、NR3R4或雜環烷基取代，這些取代基本身任選被取代；-任選被NR3R4取代的烷氧基，即0-(CH2) n-NR3R4 ；0-苯基或0-(CH2)n-苯基，其中苯基任選被取代並且η代表1 4的整數；-或NR1R2基團，其中Rl和R2的定義使得Rl和R2中的一個代表氫原子或烷基，且Rl 和R2中的另一個代表環烷基或烷基，其任選被一個或多個相同或不同的基團取代，所述相同或不同的基團選自任選被取代的下列基團羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4或苯基，或Rl和R2與和它們相連的氮原子一起形成任選地含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的環狀基團，所述環狀基團，包括其可能含有的NH在內，任選被取代；其中R3和R4可相同或不同，代表氫原子、烷基、環烷基、雜芳基或苯基，它們任選被取代，或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成任選地含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的環狀基團，所述環狀基團，包括其可能含有的NH在內，任選被取代；所有上面定義的雜環烷基、雜芳基和苯基以及可由Rl和R2、或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成的環狀基團任選被一個或多個選自滷素原子和下列基團的基團取代羥基、氧代、烷氧基、NH2, NH烷基、N(烷基)2、烷基、環烷基、CH2-雜環烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-雜芳基，在後面的基團中，所述烷基、雜環烷基、苯基和雜芳基本身任選被一個或多個選自滷素原子和下列基團的基團取代輕基、氧代、含有1至4個碳原子的烷基和烷氧基、 朋2、朋烷基和則烷基)2 ；所述式(I)產物呈任一可能的外消旋的、對映異構的或非對映異構的異構體形式，以及所述式(I)產物與無機和有機酸或與無機和有機鹼形成的加成鹽。
4.
5.前述權利要求中任一項的式(I)產物，其中二、Ra和X具有任一前述權利要求中定義的值，並且A代表NH或S ；W代表氫原子或烷基或COR基團，其中R代表 -任選被OCH3或NR3R4取代的烷基； -環烷基；-任選被OCH3或NR3R4取代的烷氧基，即O-(CH2)n-OCH3或0-(CH2) n_NR3R4 ；0-苯基或 O-(CH2)n-苯基，其中苯基任選被取代以及η代表1 2的整數；-或NR1R2基團，其中Rl和R2的定義使得Rl和R2中的一個代表氫原子、環烷基或烷基，且Rl和R2中的另一個代表任選被NR3R4取代的烷基，或Rl和R2與和它們相連的氮原子一起形成任選地含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的環狀基團，所述環狀基團，包括其可能含有的NH在內，任選被取代；其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氫原子或烷基，或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成任選地含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的環狀基團，所述環狀基團，包括其可能含有的NH在內，任選被取代；上面定義的苯基以及可由Rl和R2、或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成的環狀基團任選被一個或多個選自滷素原子和下列基團的基團取代羥基、烷氧基、NH2, NH烷基、 N (烷基)2、烷基、CH2-雜環烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-雜芳基，在後面的基團中所述，烷基、雜環烷基、苯基和雜芳基本身任選被一個或多個選自下列基團的基團取代滷素原子、 羥基、含有1至4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2 ；所述式(I)產物呈任一可能的外消旋的、對映異構的或非對映異構的異構體形式，以及所述式(I)產物與無機和有機酸或與無機和有機鹼形成的加成鹽。
6.前述權利要求中任一項的式(I)產物，其中=、Ra和X具有任一前述權利要求中定義的值，並且A代表NH或S ；W代表氫原子或COR基團，其中R代表 -任選被NR3R4取代的烷基；-任選被NR3R4取代的烷氧基，即0-(CH2) n-NR3R4 ；0-苯基或0-(CH2)n-苯基，其中苯基任選被取代並且η代表1 2的整數；-或NR1R2基團，其中Rl和R2的定義使得Rl和R2中的一個代表氫原子或烷基，且Rl 和R2中的另一個代表任選被NR3R4取代的烷基，或Rl和R2與和它們相連的氮原子一起形成任選地含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的環狀基團，所述環狀基團，包括其可能含有的NH在內，任選被取代；其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氫原子或烷基，或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成任選地含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的環狀基團，所述環狀基團，包括其可能含有的NH在內，任選被取代；上面定義的苯基以及可由Rl和R2、或R3和R4與和它們相連的氮原子一起形成的環狀基團任選被一個或多個選自滷素原子和下列基團的基團取代羥基、烷氧基、NH2, NH烷基、 N (烷基)2、烷基、CH2-雜環烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-雜芳基，在後面的基團中，所述烷基、雜環烷基、苯基和雜芳基本身任選被一個或多個選自下列的基團取代滷素原子、羥基、 含有1至4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2 ；
7.前述權利要求中任一項的式(I)產物，其中=、X、A和W具有任一前述權利要求所給出的含義，Ra代表氫原子或氯原子或下述基團其中Rb代表滷素原子或S-雜芳基，其任選被選自滷素原子、羥基、含有1至4個碳原子的烷基和烷氧基，NH2, NH烷基和N(烷基)2的基團取代，所述式(I)產物呈任一可能的外消旋的、對映異構的或非對映異構的異構體形式，以及所述式(I)產物與無機和有機酸或與無機和有機鹼形成的加成鹽。
8.前述權利要求中任一項的式(I)產物，其中A代表NH，取代基=、Ra、X和W選自這些基團在任一前述權利要求中定義的所有值， 所述式(I)產物呈任一可能的外消旋的、對映異構的或非對映異構的異構體形式，以及所述式(I)產物與無機和有機酸或與無機和有機鹼形成的加成鹽。
9.前述權利要求中任一項的式(I)產物，其中A代表S，取代基二、Ra、X和W選自這些基團在任一前述權利要求中定義的所有值， 所述式(I)產物呈任一可能的外消旋的、對映異構的或非對映異構的異構體形式，以及所述式(I)產物與無機和有機酸或與無機和有機鹼形成的加成鹽。
10.前述權利要求中任一項的式(I)產物，其對應於式(Ia)或(Ib)
11.前述權利要求中任一項的式(I)產物，其中=代表單鍵，其對應於式(I』)產物，
12.前述權利要求中任一項的式(I)產物，其中二.代表雙鍵，其對應於式(I」)產物，
13.前述權利要求中任一項的式(Ia)產物，其中=代表單鍵，其對應於式(la』 )產
14.前述權利要求中任一項的式(Ia)產物，其中代表雙鍵，其對應於式(I」a)產
15.前述權利要求中任一項的式(Ib)產物，其中二代表單鍵，其對應於式(I』 b)產
16.前述權利要求中任一項的式(Ib)產物，其中二代表雙鍵，其對應於式(I」b)產物，
17.前述權利要求中任一項的式(I)產物，其選自下列化合物-1-(6- {(環己基氧基)[1,2,4]三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基]硫基} -5-氟-1，3-苯並噻唑-2-基)-3- [2-(嗎啉-4-基)乙基]脲-(5-氟-6-116-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑並[4, 3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯並噻唑-2-基)氨基甲酸O-甲基丙-2-基)酯-5-氟-6-116-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑並[4, 3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯並噻唑-2-胺-1-(5-氟-6-116-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑並[4, 3-b]噠嗪 _3_ 基]硫基}-1，3_ 苯並噻唑-2-基)-3- [2-(嗎啉-4-基)乙基]脲-1-(6-116-(環丙基氨基)[1，2，4]三唑並W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-5-氟-1，3-苯並噻唑-2-基)-3- [2-(嗎啉-4-基)乙基]脲-1-(6- {W-(環己基氨基)[1,2,4]三唑並[4，3-b]噠嗪-3-基]硫基} -5-氟-1，3-苯並噻唑-2-基)-3- [2-(嗎啉-4-基)乙基]脲-2-(4-環丙基哌嗪-1-基)-N-{6-[(6-乙氧基[1,2,4]三唑並[4, 3-b]噠嗪_3_基) 硫基]-5-氟-1，3-苯並噻唑-2-基}乙醯胺-N-(6-116-(環丁基氧基)[1,2,4]三唑並W，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-5-氟-1，3-苯並噻唑-2-基)-2- (4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯胺-N-{6-[(6-乙氧基[1,2,4]三唑並[4，3-b]噠嗪_3_基)硫基]-5-氟-1，3-苯並噻唑-2-基} -2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺-N-(6-116-(環丁基氧基)[1,2,4]三唑並W，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-5-氟-1，3-苯並噻唑-2-基)-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺-2-(4-環丙基哌嗪-1-基)-N-(5-氟-6-116-(氧雜環丁烷-3-基氧基)[1，2，4]三唑並W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯並噻唑-2-基)乙醯胺-2- (4-環丙基哌嗪-1-基)-N- (5-氟-6- {[6-(四氫呋喃-3-基氧基)[1,2,4]三唑並 [4，3-b]噠嗪-3-基]硫基} -1，3-苯並噻唑-2-基)乙醯胺以及所述式(I)產物與無機和有機酸或與無機和有機鹼形成的加成鹽。
18.製備前述權利要求中任一項的式(I)產物的方法。
19.製備前述權利要求中任一項的其中A代表NH的式(I)產物的方法。
20.製備前述權利要求中任一項的其中A代表S的式(I)產物的方法。
21.作為藥物的權利要求1-17中任一項的式(I)產物，以及所述式(I)產物與可藥用的無機和有機酸或與可藥用的無機和有機鹼形成的加成鹽。
22.作為藥物的權利要求17所定義的式(I)產物，以及所述式(I)產物與可藥用的無機和有機酸或與可藥用的無機和有機鹼形成的加成鹽。
23.藥物組合物，其包含至少一種權利要求1-17中任一項的式(I)產物或這種產物的可藥用鹽或這種產物的前體藥物作為活性成分，和可藥用的載體。
24.權利要求1-17中任一項的式(I)產物或這種產物的可藥用鹽在製備用於抑制激酶蛋白MET及其突變體形式的活性的藥物中的用途。
25.權利要求M的用途，其中所述激酶蛋白是在細胞培養物中。
26.權利要求M或25的用途，其中所述激酶蛋白是在哺乳動物中。
27.權利要求1-17中任一項的式(I)產物在製備用於治療或預防選自下列疾病的藥物中的用途血管增殖異常、纖維變性疾病、「腎小球繫膜」細胞增殖異常、代謝失調、變態反應、哮喘、血栓形成、神經系統疾病、視網膜病、牛皮癬、類風溼性關節炎、糖尿病、肌肉萎縮禾口癌症。
28.權利要求1-17中任一項的式(I)產物在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
29.權利要求觀的用途，其用於治療實體瘤或液體瘤。
30.權利要求觀或四的用途，其用於治療對細胞毒劑具有抗性的癌症。
31.權利要求觀-30中任一項的用途，其用於治療原發性腫瘤和/或轉移性腫瘤，尤其是在胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌或前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、惡性膠質瘤、甲狀腺癌、膀胱癌或乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血腫瘤、肉瘤、腦癌、喉癌或淋巴系統癌症、骨癌和胰腺癌中的原發性腫瘤和/或轉移性腫瘤。
32.權利要求1-17中任一項的式(I)產物在製備用於癌症化療藥物中的用途。
33.權利要求1-17中任一項的式(I)產物在製備用於單獨或組合方式使用的癌症化療的藥物中的用途。
34.權利要求1-17中任一項的式(I)產物，其作為作為激酶抑制劑。
35.權利要求1-17中任一項的式(I)產物，其作為MET抑制劑。
36.作為新工業產品的式M1、M2、M3和N的合成中間體
全文摘要
本發明涉及新的式(I)產物其中式(II)是單鍵或雙鍵；F是氟原子，Ra是H、滷素、烷氧基、O-環烷基、-O-雜環烷基、-NH-環烷基、-NH-雜環烷基、雜芳基、苯基、NHCO烷基、NHCO環烷基或NR1R2；X為S、SO或SO2，A為NH或S；W為H、烷基或COR，其中R為環烷基；烷基，其任選地用NR3R4、烷氧基、羥基、苯基、雜芳基或雜環烷基取代；任選被NR3R4取代的烷氧基(即O-(CH2)n-NR3R4)，O-苯基或O-(CH2)n-苯基，其中苯基任選被取代和n＝1-4；或NR1R2基團，其中R1為H或烷基，且R2為H、環烷基或烷基；R3和R4為H、烷基、環烷基、雜芳基或苯基；R1、R2和/或R3、R4與氮原子一起形成任選地含有O、S、N和/或NH的環狀基團；所有的雜環烷基、雜芳基、苯基和環狀基團任選被取代；其中所述產物為任何異構體形式或鹽形式，其可以作為藥物，尤其作為MET抑制劑的藥物。
文檔編號A61P35/00GK102369191SQ201080015563
公開日2012年3月7日 申請日期2010年2月4日 優先權日2009年2月6日
發明者A.烏戈裡尼, C.內梅切克, D.達莫, E.巴克, S.溫茨勒 申請人:賽諾菲