三乙醯基-3-羥基苯基腺苷及其調血脂的用途的製作方法

2023-04-24 15:06:11

專利名稱：三乙醯基-3-羥基苯基腺苷及其調血脂的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及三乙醯基-3-羥基苯基腺苷化合物、其製備方法，含有其的藥物組合 物，以及製備高血脂症藥物的用途，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
大量的基礎研究資料和臨床實踐證明，高脂血症，包括高膽固醇血症、高甘油三酯 血症及複合性高脂血症是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死的重要危險因素。此外，高脂 血症也是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素。高脂血症還可導致脂肪 肝、肝硬化、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管病變、高尿酸血症。目前臨床上應用的調血脂藥物包括以他汀類為代表的膽固醇生物合成酶抑制劑， 這類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，使體內內源性膽固醇的合成減少，減少低密度脂蛋白 膽固醇(LDL-C)的來源。同時，該類藥物增加或激活肝細胞表面的LDL受體表達的水平而 減少血液中LDL的含量。另一類是以激活過氧化物酶增生因子活化受體(PPARs)轉錄因子 從而降低甘油三酯水平的貝特類藥物，上述兩類藥物是當今調血脂藥物的主流，其臨床藥 效確切，服用劑量小，生物利用度較好，但二者產生的肝損傷和橫紋肌溶解症等嚴重不良反 應均已成為當今他汀類和貝特類藥物最為令人擔優和關注的安全性問題。與西方製藥企業開發新藥的模式相比，從我國療效確切的傳統中草藥中尋找新型 調血脂先導化合物則不失為一條符合我國國情的新藥研究模式。許多中草藥成分具有良好 的調血脂作用且不良反應較少，應用前景廣闊。例如，山楂含有的三萜類成分抑制體內膽固 醇的合成和加快膽固醇清除的作用；大黃、決明子及何首烏含有的蒽醌類活性成分能促進 腸蠕動，增加膽固醇的排洩澤瀉的降脂作用與其含有的三萜化合物幹擾內源性膽固醇的 代謝有關；丹參的丹參甲素體外模型表明有抑制膽固醇合成的作用；赤芍可增加膽汁酸的 排出；絞股藍的絞股藍總甙可以使血液中LDL-C、總膽固醇以及甘油三脂的水平降低，升高 HDL-C的水平。

發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一個新的2』，3』，5』-三-0-乙醯基-N6-(3-羥基 苯基)腺苷化合物。本發明要解決的另一個技術問題是提供一種製備2，，3，，5，-三-0-乙醯 基-#-(3-羥基苯基)腺苷的方法。本發明要解決的又一個技術問題是提供一種含有2』，3』，5』 -三-0-乙醯 基-#-(3-羥基苯基)腺苷的藥物組合物。本發明要解決的再一個技術問題是提供2，，3，，5，-三-0-乙醯基-N6-(3-羥基苯 基)腺苷在製備預防和/或治療高血脂症的藥物中的應用。為解決本發明的技術問題，本發明採用如下技術方案本發明的2，，3，，5，-三-0-乙醯基-N6-(3-羥基苯基)腺苷，如式(I)所示
4
本發明另一方面涉及2，，3，，5，-三-0-乙醯基-N6-(3-羥基苯基)腺苷的方法， 包括如下步驟第一步次黃嘌呤核苷在有機溶劑中滴加醋酐進行反應得三-0-乙醯基次黃嘌呤 核苷第二步三-0-乙醯基次黃嘌呤核苷和SOCl2反應製備三-0-乙醯基-6-氯腺苷，第三步原料三-0-乙醯基-6-氯腺苷和3-氨基苯酚在有機溶劑中進行反應，再 經純化製備2，，3，，5，-三-0-乙醯基-N6- (3-羥基苯基)腺苷； 其中，R為3-羥基苯胺基。第一步反應中所述的有機溶劑選自吡啶；滴加醋酐的溫度是_5至5°C，滴加醋酐 完成後溫度上升至20至30°C。第二步反應在三乙胺存在的條件下進行。第三步純化是柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯石油醚=2 1。本發明再一方面還公開了含有治療有效量的2，，3，，5，-三-0-乙醯基-N6-(3-羥 基苯基)腺苷化合物，以及藥學上可接受的載體。該藥物組合物可根據本領域公知的方法 製備。可通過將本發明化合物與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑 結合，製成適於人或動物使用的任何劑型。本發明化合物在其藥物組合物中的含量通常為 0. 1-95 重量 ％。本發明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道 或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、 陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包
括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括0/V型、w/o型和復乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、
粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、 顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟 膏劑、凝膠劑、糊劑等。本發明化合物可以製成普通製劑、也製成是緩釋製劑、控釋製劑、靶向製劑及各種
微粒給藥系統。為了將本發明化合物製成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種賦形劑，包括稀 釋劑、黏合劑、潤溼劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是澱粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；溼潤劑可以是水、乙 醇、異丙醇等；粘合劑可以是澱粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠 漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是幹澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維 素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化矽、硬脂 酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步製成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。為了將給藥單元製成膠囊劑，可以將有效成分本發明化合物與稀釋劑、助流劑混 合，將混合物直接置於硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發明化合物先與稀釋劑、黏合 劑、崩解劑製成顆粒或微丸，再置於硬膠囊或軟膠囊中。用於製備本發明化合物片劑的各稀 釋劑、黏合劑、潤溼劑、崩解劑、助流劑品種也可用於製備本發明化合物的膠囊劑。為將本發明化合物製成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物 作溶劑並加入適量本領域常用的增溶劑、助溶劑、PH調劑劑、滲透壓調節劑。增溶劑或助溶 劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環糊精等；PH調劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、 氫氧化鈉等；滲透壓調節劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如製備凍幹 粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物製劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。發明的藥物組合物還含有其他調血脂的藥物。本發明的再一方面還公開了 2，，3，，5，-三-0-乙醯基-N6-(3-羥基苯基)腺苷在 製備預防和\或治療高血脂症的藥物中的應用。其調血脂活性明顯、毒副作用小、體內代謝 減慢。為達到用藥目的，增強治療效果，本發明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。本發明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預防或治療疾病的性質和嚴重程 度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大範圍的變化。一般來講，本發明化 合物的每天的合適劑量範圍為0. 001-150mg/Kg體重，優選為0. l-100mg/Kg體重，更優選為 l-60mg/Kg體重，最優選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單 位給藥，這取決於醫生的臨床經驗以及包括運用其它治療手段的給藥方案。本發明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或對症藥物合併使用。 當本發明的化合物與其它治療藥物存在協同作用時，應根據實際情況調整它的劑量。
具體實施例方式下面的實施例用來進一步說明本發明，但這並不意味著對本發明的任何限制。1H-NMR在所有情況下與給出結構一致。特徵性化學位移(δ )用低於四甲基甲矽烷 磁場的百萬份表示，其中使用常縮寫來命名主要的峰例如，s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰； q,四重峰；m，多重峰；br，寬峰；dd，雙二重峰。質譜(m/z)用電噴霧離子化方式記錄。對於 常用溶劑使用下列縮寫DMS0，氘代二甲亞碸。實施例1 2，，3，，5，-三-0-乙醯基-N6-(3-羥基苯基)腺苷(WS070117)的合成第一步5. 36g次黃嘌呤核苷懸浮於吡啶25mL中，冰浴至0°C，滴加醋酐16mL，滴 加完畢，室溫攪拌6h，TLC檢測反應結束。減壓蒸去絕大部分吡啶，冷卻，加水，抽率，水洗， 得白色固體(tri-Ο-乙醯基次黃嘌呤核苷)7. 55g。第二步取上述產物5. 5g，加入二氯甲烷50mL和ImL DMF，升溫至40°C，滴加3. 3g SOCl2的CH2Cl2液，回流，6h後TLC檢測反應結束1將反應液用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉 溶液洗兩次，飽和氯化鈉洗兩次，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸盡溶劑，得三-0-乙醯基-6-氯 腺苷5. 4g。第三步原料三-0-乙醯基-6-氯腺苷5. 4g、3_氨基苯酚4. 28g中加入無水乙醇 30mL、三乙胺3.96g，60°C反應8h。蒸盡溶劑，柱層析，乙酸乙酯石油醚=2 1洗脫，得 類白色固體1.51g。1H-NMR(400MHz, DMS0) δ 9. 83 (s, 1H) ；9. 32 (s, 1H) ；8. 52 (s, 1H) ；8. 41 (s, 1H)； 7. 48(t，lH) ；7. 30(d，lH) ；7. 08(t，lH) ；6. 45(dd，lH) ；6. 26(d，lH) ；6. 05(t，lH) ；5.64 (t， 1H) ；4. 42(q，lH) ；4. 37(q，lH) ；4. 25(q，lH) ；2. ll(s，3H) ；2. 04(s，lH) ；2. 00(s，3H)。ESI :m/z [ΜΗ+] 486. 3753藥理實驗實施例2 :WS070117治療給藥對高血脂症模型大鼠血脂水平的影響方法2. 1模型建立及分組動物適應性飼養1周後分別造模，大鼠除正常對照組外餵 以高脂飼料，連續4周後隨機分成6組；連續4周。4周後尾尖採血，檢測血清膽固醇(TC)和 甘油三酯(TG)含量。兼顧TC、TG水平，按體重隨機分成6組，分別為模型對照組，陽性對照 藥辛伐他汀組(2mg/kg)和非諾貝特組(50mg/kg)，WS070117高劑量組(12mg/kg)，WS070117 高劑量組(6mg/kg)，WS070117低劑量組(3mg/kg)，每組20隻。2. 2給藥各給藥組大鼠於造模後4周，每天灌胃給藥1次，正常對照組及模型組 給予同體積蒸餾水(10ml/kg)。2. 3各項指標檢測大鼠給藥4周後禁食12h，動物以45mg/kg戊巴比妥鈉腹腔注 射麻醉，再按100U/kg體重尾靜脈注射肝素。15min內，腹主動脈取血，分離血清，以試劑盒 檢測血清TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、谷丙轉氨酶 (ALT)、游離脂肪酸(FFA)含量，取肝臟及腹後壁脂肪稱重，計算肝指數及脂肪指數；取部分 肝臟作組織勻漿，以試劑盒檢測勻漿液中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。剩餘 動物停止給藥，繼續給予高脂飼料，2周後眼眶靜脈採血，測血清TC、TG含量。
結果1 對高血脂症大鼠血脂的影響結果表明，大鼠連續給予高脂飼料後血清TC、TG、LDL-C含量明顯增高，HDL/LDL比 值明顯降低，血清游離脂肪酸升高，表明高血脂症大鼠模型複製成功。給予WS070117治療 後可使血清中升高的TC、TG、LDL-C含量明顯降低，HDL/LDL比值明顯增高，表明WS070117 具有明顯的調血脂作用。WS070117的6mg/kg劑量下對大鼠游離脂肪酸有明顯降低作用。 (結果見表1)表1. WS070117治療給藥對高血脂症大鼠血脂的影響 同正常組比較#P < 0. 05，##P < 0. 01，###P < 0. 001 ；同模型組比較 *P < 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001。結果2 對高血脂症大鼠腹後壁脂肪重量的影響結果表明，大鼠連續給予高脂飼料後腹後壁脂肪重量明顯增高。給予WS070117治 療後重量明顯降低，表明WS070117對腹部脂肪蓄積有明顯的降低作用。(結果見表2)表2. WS070117治療給藥對高血脂症大鼠腹後壁脂肪重量的影響 同正常組比較 flP < 0. 05, flflP < 0.01, ·Ρ < 0.001 ；
同模型組比較 *P < 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0· 001。結果3 對高血脂症大鼠肝臟SOD、MDA的影響結果表明，大鼠造模4周後肝臟MDA含量明顯增高，SOD活性明顯降低，給予辛伐 他汀、非諾貝特或WS070117後大鼠肝臟SOD活性明顯增高、WS070117在12mg/kg劑量下 可使肝臟MDA含量明顯降低，顯示其具有抗氧化作用。(結果見表3)表3. WS070117治療給藥對高血脂症大鼠肝臟SOD、MDA的影響 同正常組比較 flP < 0. 05, flflP < 0. 01, ·Ρ < 0. 001 ；同模型組比較 *Ρ < 0. 05，**Ρ < 0. 01，***Ρ < 0· 001。結果4 對高血脂症大鼠肝重、血清ALT活性的影響結果表明，大鼠連續給予高脂飼料後血清ALT活性均有一定的增高趨勢，但無統 計學意義。模型組大鼠肝指數明顯增大。(結果見表4)表4. WS070117對高血脂症大鼠肝重、血清ALT活性的影響
同正常組比較flP < 0. 05, ##P < 0.01,腿P < 0.001 ；同模型組比較 *P < 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0· 001。結果5 停藥2周後大鼠血脂變化結果顯示，大鼠停藥2周後血清TC含量明顯低於模型組大鼠、TG均明顯回升，表 明WS070117調血脂作用停藥後可維持2周以上。(結果見表5)表5. WS070117對停藥後實驗性高血脂症大鼠血清脂質的影響
同正常組比較flP < 0. 05, flflP < 0.01, ·Ρ < 0.001 ；同模型組比較 *Ρ < 0. 05，**Ρ < 0. 01，***Ρ < 0· 001。實施例3 :WS070117治療給藥對高血脂症模型金黃地鼠血脂水平的影響方法3. 1模型建立及分組動物適應性飼養1周後分別造模，金黃地鼠除正常對照組 外餵以高脂飼料，連續4周後隨機分成6組；連續4周。4周後尾尖採血，檢測血清膽固醇 (TC)和甘油三酯(TG)含量。兼顧TC、TG水平，按體重隨機分成6組，分別為模型對照組，陽 性對照藥辛伐他汀組(2mg/kg)和非諾貝特組(50mg/kg)，WS070117高劑量組(12mg/kg)， WS070117 高劑量組(6mg/kg)，WS070117 低劑量組(3mg/kg)，每組 12 只。3. 2給藥各給藥組金黃地鼠於造模後4周，每天灌胃給藥1次，正常對照組及模 型組給予同體積蒸餾水(10ml/kg)。2. 3各項指標檢測金黃地鼠給藥4周後各組隨機選取10隻動物，禁食12h，眼眶 靜脈取血，常規製備血清，以試劑盒檢測血清TC、TG、HDL-C、LDL-C含量；取腹後壁脂肪稱重 計算脂肪指數；取部分肝臟作組織勻漿，以試劑盒檢測勻漿液中S0D、MDA含量。剩餘動物停 止給藥，繼續給予高脂飼料，2周後眼眶靜脈採血，測血清TC、TG含量。結果1 對高血脂症金黃地鼠血脂的影響結果表明，金黃地鼠連續給予高脂飼料後血清TC、TG、LDL-C含量明顯增高，HDL/ LDL比值明顯降低，血清游離脂肪酸略有升高，表明高血脂症金黃地鼠模型複製成功。給予 WS070117治療後可使血清中升高的TC、TG、LDL-C含量明顯降低，HDL/LDL比值明顯增高， 表明WS070117具有明顯的調血脂作用。(結果見表6)表6. WS070117治療給藥對高血脂症金黃地鼠血脂的影響 同止常組比較sP < 0.05, flflP < 0.01, ·Ρ < 0.001 ；同模型組比較 *Ρ < 0.05, **Ρ < 0· 01，***Ρ < 0. 001。結果2 對高血脂症肌金黃地鼠腹後壁脂肪重量的影響結果表明，金黃地鼠連續給予脂肪乳或高脂飼料後腹後壁脂肪重量明顯增高。給 予WS070117治療後重量明顯降低，表明WS070117對腹部脂肪蓄積有明顯的降低作用。(結 果見表7)表7. WS070117治療給藥對高血脂症金黃地鼠腹後壁脂肪重量的影響 同正常組比較flP < 0. 05, flflP < 0. 01, ·Ρ < 0. 001 ；同模型組比較 *Ρ < 0. 05，**Ρ < 0. 01，***Ρ < 0. 001。結果3 對高血脂症金黃地鼠肝臟MDA、SOD的影響結果表明，金黃地鼠造模4周後肝臟MDA含量明顯增高，肝臟SOD活性明顯降低， 給予辛伐他汀、非諾貝特或WS070117後金黃地鼠肝臟MDA含量明顯降低，顯示其具有抗氧 化作用。(結果見表8)表8. WS070117治療給藥對高血脂症金黃地鼠肝臟SOD、MDA的影響
同正常組比較 flP < 0. 05，flflP < 0. 01，·Ρ < 0. 001 ；同模型組比較 *Ρ < 0. 05，**Ρ < 0. 01，***Ρ < 0. 001。結果4 對高血脂症金黃地鼠肝重、血清ALT活性的影響結果表明，金黃地鼠連續給予脂肪乳或高脂飼料後血清ALT活性均有一定的增高 趨勢，但無統計學意義。模型組大鼠肝指數明顯增大，WS070117對金黃地鼠血清ALT活性 有一定的降低趨勢。(結果見表9)表9. WS070117對高血脂症金黃地鼠肝重、血清ALT活性的影響
同正常組比較 flP < 0. 05，flflP < 0.01,腿P < 0. 001 ； 同模型組比較 *P < 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001。 結果5 停藥2周後金黃地鼠血脂變化
結果顯示，金黃地鼠停藥2周後TC、TG仍明顯低於模型對照組，表明WS070117調 血脂作用停藥後可維持2周以上。(結果見表10)表10. WS070117對停藥後實驗性高血脂症金黃地鼠血清脂質的影響 同正常組比較sP <0.05，##P< 0.01，·Ρ< 0.001 ；同模型組比較*Ρ < 0. 05，**Ρ < 0. 01，< 0.001ο綜上所述，2，，3，，5，-三-0-乙醯基-N6-(3-羥基苯基)腺苷(代號WS070117)是 一種合成的未見文獻報導的新化合物，藥效學實驗證實WS070117具有調節大鼠、金黃地鼠 高血脂模式動物血脂水平的作用，提示2』，3』，5』 -三-0-乙醯基-N6-(3-羥基苯基)腺苷 具有治療實驗性高血脂症方面的作用。
權利要求
如式(I)所示的2』，3』，5』-三-O-乙醯基-N6-(3-羥基苯基)腺苷FPA00001141214600011.tif
2.式(I)所示的2，，3，，5，-三-0-乙醯基-N6-(3-羥基苯基)腺苷的製備方法， 其特徵在於，包括如下步驟第一步次黃嘌呤核苷在有機溶劑中滴加醋酐進行反應得三-0-乙醯基次黃嘌呤核苷 第二步三-0-乙醯基次黃嘌呤核苷和S0C12反應製備三-0-乙醯基-6-氯腺苷， 第三步原料三-0-乙醯基-6-氯腺苷和3-氨基苯酚在有機溶劑中進行反應，再經純 化製備2，，3，，5，-三-0-乙醯基-N6- (3-羥基苯基)腺苷； 其中，R為3-羥基苯胺基。
3.根據權利要求2的製備方法，其特徵在於，第一步反應中所述的有機溶劑選自吡啶。
4.根據權利要求2的製備方法，其特徵在於，第一步反應中滴加醋酐的溫度是-5至 5°C，滴加醋酐完成後溫度上升至20至30°C。
5.根據權利要求2的製備方法，其特徵在於，所述的第二步反應在三乙胺存在的條件 下進行。
6.根據權利要求2的製備方法，其特徵在於，所述的第三步純化是柱層析，洗脫劑為乙 酸乙酯石油醚=2 1。
7.—種藥物組合物，其特徵在於，含有治療有效量的式(I)所示的2』，3』，5』_三-0-乙醯基-N6-(3-羥基苯基)腺苷，以及藥學上可接受的載體
8.根據權利要求7的藥物組合物，其特徵在於，還含有其他調血脂的藥物。
9.根據權利要求中任一藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物的劑型選自片劑、 膠囊、丸劑、注射劑、緩釋製劑、控釋製劑或微粒給藥系統。
10.式(I)所示的2，，3，，5，_三-O-乙醯基-Ν6-(3-羥基苯基)腺苷在製備預防和\或 治療高血脂症的藥物中的應用
全文摘要
本發明公開了式(I)所示的三乙醯基-3-羥基苯基腺苷、其製法和其藥物組合物與用途。具體而言，公開了一個新的化合物2』，3』，5』-三-O-乙醯基-N6-(3-羥基苯基)腺苷，其製備方法以次黃嘌呤核苷為原料，經醋酐乙醯化、氯化亞碸氯代、3-羥基苯胺取代而得。還公開了含有三乙醯基-3-羥基苯基腺苷的藥物組合物，所述藥物組合物的劑型包括片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋製劑、控釋製劑或微粒給藥系統。本發明化合物製備的預防和\或治療高血脂症的藥物，具有調血脂活性明顯、毒副作用小、體內代謝減慢的優點。
文檔編號A61P3/06GK101874036SQ200980101131
公開日2010年10月27日 申請日期2009年3月10日 優先權日2008年10月6日
發明者吳松, 朱平, 朱海波, 李薇, 渠凱, 王星, 郝玲花 申請人:中國醫學科學院藥物研究所