一種藥物製劑包衣質量的鑑別方法
2023-05-22 23:24:36 6
專利名稱：：一種藥物製劑包衣質量的鑑別方法
技術領域：
：本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種包衣質量的鑑別方法。更具體地說，本發明涉及一種鑑別藥物製劑包衣質量的方法。
背景技術：
：直接壓制而成的片劑，若其藥物性質不穩定、有不良氣味、對胃有剌激，或易被胃液破壞等，通常還需要在其表面上包一層輔料，使片內藥物與外界隔離，從而進一步保證片劑質量。包衣層的質量直接影響著包衣效果，包衣層過薄無法達到保護片心的要求，而過厚則不利於包衣片的崩解，同時導致成本的增加。在實際生產中，對包衣質量的檢測主要是通過包衣時間和包衣液的用量來估算包衣厚度，此法人為因素影響大，過分依賴技術人員，測量結果的客觀性差，難於實現對包衣過程的準確控制。也有文獻報導，運用化學計量學建立包衣厚度與近紅外光譜數據的回歸模型，實現對包衣層厚度的定量檢測，並取得了滿意的效果。但在實際應用中，定量模型的建立需要採用經典方法測量大量包衣片的實際厚度，耗力費時，還存在增加誤差的風險。此外，定量模型只能表達包衣厚度與近紅外光譜之間的相關性，未能體現包衣完整與否對其近紅外光譜的影響，不能對包衣質量進行全面的評價。
發明內容發明目的為了解決上述技術問題，並實現對藥物製劑包衣質量的全面評價，本發明提供了一種鑑別藥物製劑包衣質量的方法。技術方案為了實現上述目的，本發明提供了一種鑑別藥物製劑包衣質量的方法，該方法包括以下步驟(1)提供藥物製劑包衣質量合格與不合格的批量樣本，採集各樣本的近紅外光譜數據，其中所述近紅外光譜數據均為全波長數據，即NIR光譜掃描範圍為400010000cm—1;(2)以間隔主成分分析(intervalPCA，iPCA)法對全部樣本的近紅外光譜數據進行波段選擇，選擇波長範圍與樣本質量相關性強的波段範圍；(3)使用SPXY(SamplesetPartitioningbasedonjointx_ydistance)法選取上述所有近紅外光譜數據中的一部分作為訓練集樣本，上述數據中的另一部分作為測試集樣本；(4)對訓練集所有選擇波段光譜數據進行預處理，以增強有效信號並提高信噪比；(5)使用步驟(4)中屬於訓練集樣本且經過預處理的選擇波段光譜數據，通過支持向量機(SVM)法建立鑑別模型；(6)使用上述鑑別模型，通過步驟(3)中的測試集樣本的選擇波段光譜數據，鑑別測試集樣本的包衣質量，以此評價所建的鑑別模型；(7)使用上述鑑別模型對其它包衣樣本進行鑑別。具體地，在上述步驟(2)中，使用間隔主成分分析(intervalPCA，iPCA)法進行光譜波段的選擇。該法通過把整個光譜等分為若干個等寬的子區間並進行計算而建立待選的主成分模型，並通過觀察比較全光譜模型和各子區間模型，選出特徵信息量最豐富且對合格與不合格樣本的區分度最大的波段。該法通過剔除不相關的波段，可以大大簡化模型，並提高模型的學習精度與預測能力。在該步驟中，選擇波段的依據是NIR譜圖上既包括有用信息也包括幹擾信息，全譜建模由於幹擾信息的存在不僅使運算時間增加，同時還會使鑑別模型的預測精度降低。優選的波段就是那些包含大量豐富的有用信息，而噪音等幹擾信息影響較小的波段。iPCA法其原理為把整個光譜等分為若干個等寬的子區間並進行計算，建立待選的PCA模型。通過觀察比較全光譜模型和各子區間模型，選出特徵信息量最豐富且對兩組樣本的區分度最大的波段。在上述步驟(3)中，使用SPXY法進行訓練集樣本的選擇，將所有的樣本都看作訓練集候選樣本，以自變量與因變量的歐式距離為標準，選取與剩餘樣本組成性質相似的部分樣本作為模型的訓練集樣本，以保證訓練集樣本在整個樣本空間分布均勻。與隨機選取法相比，SPXY法選取的訓練集更具代表性，有利於得到外推能力更強的模型。優選地，取所有樣本的2/3作為訓練集樣本，1/3作為測試集樣本。在上述步驟(4)中，對不同的預處理方法進行了優化組合，並對預測結果進行比較，最終確定預處理方法選自多元散射校正法、均值中心化法、標準化法、最小最大歸一化法及其組合中。例如，可以是其中的一種或者兩種及兩種以上的組合。在上述步驟(5)中，支持向量機法的核函數為RBF核函數；其中，使用k折交叉驗證準確率來確定RBF核函數的懲罰因子C和參數Y。優選地，使用網格搜索法結合k折交叉驗證準確率來確定RBF核函數的懲罰因子C和參數y。使用支持向量機(SVM)法建立近紅外光譜鑑別模型。SVM法以訓練誤差作為優化問題的約束條件，置信範圍值最小化作為優化目標，即採用結構風險最小化準則的學習方法，提高了模型的泛化能力。有益效果本發明提供的方法通過結合近紅外光譜、間隔主成分分析法和支持向量機法等方法快速建立了包衣質量定性鑑別模型，實現了對藥物製劑包衣質量的全面評價，並且鑑別準確率基本達到了工業生產的要求。相對於傳統方法或經驗判斷，本發明提供的鑑別方法能夠快速、無損、可靠、準確地在線鑑別藥物製劑包衣過程中的包衣質量。本發明提供的方法以支持向量機(SVM)法為建模基礎，結合SPXY法以保證總體樣本的廣泛性與代表性，結合間隔主成分分析(iPCA)法以保證各個樣本的有效性與合理性，並通過對光譜的預處理進一步降低無關信息的幹擾，最終獲得預測能力良好的模型。圖1為本發明實施例1中乳塊消片糖衣片的近紅外原始光譜圖2為本發明實施例1中乳塊消片糖衣片的9507.34cm—110001cm—1的近紅外光譜數據在主成分特徵空間上的投影圖，其中1為合格品，2為不合格品；圖3為本發明實施例1中乳塊消片糖衣片的5754.54cm—16001.39cm—1的近紅外光譜數據在主成分特徵空間上的投影圖，其中1為合格品，2為不合格品；圖4為本發明實施例1中乳塊消片糖衣片的3999.64cm—110001cm—1的近紅外光譜數據在主成分特徵空間上的投影圖，其中1為合格品，2為不合格品；圖5為本發明實施例1中步驟(5)所用的網格搜索法結合k折交叉驗證法獲得的優化參數C和y。具體實施例方式本發明提供的鑑別方法可以應用於各種不同的藥物製劑，不僅可以應用於糖衣包衣，而且可以應用於薄膜包衣。下文，將以乳塊消片(中成藥)的包糖衣過程為例，舉例說明本發明提供的鑑別方法。應該理解，下述優選實施方式只是對本發明進行的例證性說明，並不會限制本發明。實施例11儀器Antaris傅立葉變換近紅外光譜儀(美國ThermoNicolet公司製造)配有InGaAs檢測器、積分球漫反射採樣系統、Result操作軟體和TQAnalystV6光譜分析軟體。2NIR掃描條件採用積分球漫反射採樣系統，NIR光譜掃描範圍4000cm—110000cm—1;掃描次數32;解析度8cm—1;以內置背景為參照。3數據處理及軟體本實施例使用iPCA法選擇波段，使用SPXY法選取訓練集和測試集，並對光譜進行適當的預處理，使用SVM法建立近紅外光譜的鑑別模型，使用訓練集k折交叉驗證(k-foldcross-validation)準確率來確定RBFKernel的參數y和懲罰因子C，模型的學習精度和預測能力分別用訓練集準確率和測試集準確率進行考察。其中，所述訓練集交叉驗證準確率是這樣獲得的將訓練集分為k份，其中k-1份作為訓練數據集，訓練得到模型，而另外的1份作檢驗，計算準確率；這樣重複n次，選取準確率最高的模型，該次準確率即為訓練集交叉驗證準確率，此值表徵的是模型擬合的好壞。本實施例使用的是臺灣大學林智仁教授編制的支持向量機軟體libsvm-2.89(參見，Chih-Ch皿gChang，Chih-JenLin，UBSVM:alibraryforsupportvectormachines,2001，http://www.csie.ntu.edu.tw/cjlin/libsvm)，iPCA工具包使用的是由N0rgaard等人提供的網絡共享(http:〃www.models,kvl.dk/source/iToolbox/)，SPXY法由GalvSo提供(參見，RobertoKawakamiHarropGalvSo,M6rioC6sarUgulinoAraujo，GledsonEmidiojose，etal.Amethodforcalibrationandvalidationsubsetpartitioning[J]Talanta，2005，67:736-740)，採用MATLAB軟體工具(MathworkInc.)計算。步驟(1):採集近紅外光譜數據乳塊消片糖衣片樣本包括合格品和不合格品(包衣未完成品、破損的包衣片)兩5類，共計34批(252個樣本)，其中合格品和包衣未完成品由"北京中醫藥大學藥廠"提供，破損的包衣片由"北京中醫藥大學中藥信息工程研究中心實驗室"製備。使用Antaris傅立葉變換近紅外光譜儀採集上述各樣本的近紅外光譜數據，全部樣本的數據如圖l所示。步驟(2):使用iPCA法選擇波段iPCA法把整個光譜等分為若干個等寬的子區間並進行計算，建立待選的PCA模型。通過直接觀察比較全光譜模型和各子區間模型，選出特徵信息量最豐富且對合格與不合格兩組樣本的區分度最大的波段。通過剔除不相關的波段，可以大大簡化模型，並提高模型的學習精度與預測能力。將全譜首先劃分為12個區間，合格與不合格兩組樣本區分度最佳的波段範圍是9507.34cm—'10001cm—、見圖2);再將全譜首先劃分為24個區間，合格與不合格兩組樣本區分度最佳的波段範圍是5754.54cm—"6001.39cm—1(見圖3)，在9507.34cm—110001cm—1以及5754.54cm—16001.39cm—1兩個區間內，前兩個主成分的貢獻率分別在97%、99.7%以上，這說明在所選區間這兩個主成分均可以很好地表徵原譜信息，並且合格與不合格兩組樣本的區分度較全譜(見圖4)有所改善。步驟(3):使用SPXY法選取訓練集樣本和測試集樣本SPXY法是由Galv汪o等人首先提出的訓練集樣本的選擇方法，該方法將所有的樣本都看作訓練集候選樣本，依次從中挑選樣本進入訓練集。首先，根據下述樣本距離公式(1)選擇歐式距離最遠的兩個向量對進入訓練集(1);在上述公式(1)中，4y(p，q):樣本p和q在X和y空間的距離。dx(p，q):樣本p禾口q在x空間的距離；dy(p，q):樣本p禾Pq在y空間的距離。在接下來的迭代過程中擁有最大最小距離的候選樣本被選入訓練集，依次類推，達到所要求的樣本數目。本實施例共提供了252個樣本，取其中的2/3作為訓練集樣本，1/3作為測試集樣本。表1是通過SPXY法依次挑選出168個訓練集的樣本號，其餘84個樣本為測試集樣本表1SPXY法選取獲得的訓練集樣本號樣本編號1—12672131598618798174182152118813419613—"4203153145238150935410918621512223225—+36121181392212921287891321789516637—486821018461752331541614114983449—601721681911374520821119023612610261—7217021621922594511231811086417523073—84189229157183130723716222016718019485—9619922816911211169921137090304997—雨97962414018542240195117129156176109—120202193777357652095014310510041121—13219212054856133119218912015862133—144151772071468012125316020414810145—1561272271795921200191361076101239156—16871441602341287811010613822674198步驟(4):光譜預處理本實施例使用均值中心化法與最小最大歸一化法組合(meancentering-匪N)對光譜進行預處理，並在下表2中比較了標準化法(Autoscaling)、均值中心化法(Meancentering)、最小最大歸一化法(匪N)、多元散射校正法(MSC)及其組合對模型性能的影響表2不同數據預處理方法對結果的影響預處理方法訓練集樣本交叉驗證準確率測試集樣本準確率None90.14%97.06%tableseeoriginaldocumentpage8為改善模型性能，需要對光譜數據進行預處理，上表2表示以原波譜(none)所建模型為標準，不同預處理方法對模型性能的影響。訓練集樣本交叉驗證準確率說明模型學習的精度，測試集樣本準確率表徵模型的預測性能，是模型質量的最終衡量指標，最終確定了meancentering-匪N對光譜進行預處理。若預處理方法選擇不當，極有可能造成特徵信息的損失，甚至在某些極端的條件下，模型幾乎無法完成預測。以MSC、MSC-Meancentering、MSC-匪N、MSC-Meancentering-匪N為例，測試集樣本準確率不足40%。步驟(5):使用SVM法建立鑑別模型SVM法是V即nik等人基於統計學習理論(StatisticalLearningTheory,SLT)提出的一種新的機器學習算法(參見，V即nikV.StatisticalLearningTheory,JohnWiley,NewYork,1998)。此前算法的重要基礎是傳統的統計學，前提是有足夠多樣本，當樣本有限時難以取得理想的效果。而基於統計學習理論的支持向量機(SVM)，以訓練集誤差作為優化問題的約束條件，以置信範圍值最小化作為優化目標。預期得到的是一個對所有樣本預測準確率都很高的模型，但如果僅考慮訓練集誤差，有可能出現如下情況訓練集誤差很小(即訓練集樣本的準確率很高)，保證了分類精度很高，但由於學習機器過於複雜，置信範圍增大，推廣性很差，對非訓練集樣本的預測能力很差。所以，要同時保證訓練集樣本和測試集樣本的準確率，即採用結構風險最小化準則的學習方法，提高了模型的泛化能力。SVM的基本思想是把原始特徵數據從輸入空間非線性地映射到一個高維特徵空間(Hilbert空間)，然後在此空間中求解凸優化問題(典型二次規化問題)，可以得到唯一的全局最優解。給定一訓練集Kxi，y》，i=1，2，3，...，nh其中yiG{-1，1}表示任一樣本Xi的分類標識。如果訓練集是線性可分的，SVM就是尋求超平面f(x)=wx+b(2)使正樣本(yi=+1)和負樣本(yi=-1)可分，且使其邊界上的點到該超曲面的距由於很多兩類情形並非線性可分，為此，SVM將樣本點x(各樣本的近紅外光譜數據)通過函數小(x)投影到高維特徵空間以使其線性可分。但SVM並不是直接引入小(x)，而是通過核函數K(Xi，x)方法間接引入的K(Xi，x)=小(Xi)小(x)(3)核函數包括線性、徑向基(RBF)、多項式和Sigmoid等多種形式，大多數文獻使用RBF核函數，即:K&Xj)=exp(-Y||x「Xj||2)，Y>0(4)在公式(4)中，x和y分別表示不同樣本的測量數據(x樣本的光譜值，y樣本屬性值)，Y為徑向基核函數的可調參數，其數值需要在模型優化的過程中確定。係數"和b由極小化風險得到RSVMs(0=Cd。Ls(djjI2)(5)(O，其他(6)其中e為不敏感損失函數，C為懲罰因子，表示對e的樣本的懲罰，C值越小，懲罰越小，訓練誤差越大；C值太大，訓練誤差雖然小，但是學習機器過於複雜，置信區間將隨之增大，模型外推能力下降，故C值的大小需要在模型優化過程中確定。使用k折交叉驗證(k-foldcross-validation)準確率來確定RBFKernel(核函數)的參數Y和懲罰因子C。本實施例採用網格搜索法結合k折交叉驗證法獲得優化參數C和Y。其中，網格搜索法是把(C，Y)對看做是網格上的節點，按照設定的步長來進行計算各點交叉驗證準確率而找出最大值；k折交叉驗證(k-foldcross-validation)準確率(即訓練集交叉驗證準確率)是這樣獲得的將訓練集分為k份，其中k-l份作為訓練數據集，訓練得到模型，而另外的1份作檢驗，計算準確率；這樣重複n次，選取準確率最高的模型，該次準確率即為訓練集交叉驗證準確率，此值表徵的是模型擬合的好壞。本實施例採用網格搜索法結合5折交叉驗證法最終選擇0.03125作為徑向基核函數Y的參數輸入值，選擇32768作為懲罰因子C的輸入值，模型5折交叉驗證準確率為90.14%(參見圖5，其中accruacy為準確率)。步驟(6):使用鑑別模型鑑別包衣質量使用上述鑑別模型，通過測試集樣本的近紅外光譜數據，鑑別84個測試集樣本。在上述優化參數下，對84個測試集樣本(包括43個合格品和41個不合格品)進行鑑別，錯判個數為3，準確率為98.53%。由上述實驗結果看見，在各項優化參數的條件下模型對樣本的鑑別準確率基本達到工業生產的要求。相對於傳統方法或經驗判斷，本發明提供的鑑別方法能夠快速、無損、可靠、準確地鑑別藥物製劑包衣過程中包衣質量。權利要求一種鑑別藥物製劑包衣質量的方法，該方法包括以下步驟(1)提供藥物製劑包衣質量合格與不合格的批量樣本，採集各樣本的近紅外光譜數據，其中所述近紅外光譜數據均為全波長數據；(2)以間隔主成分分析法對全部樣本的近紅外光譜數據進行波段選擇，選擇波長範圍與樣本質量相關性強的波段範圍；(3)使用SPXY法選取上述所有近紅外光譜數據中的一部分作為訓練集樣本，上述數據中的另一部分作為測試集樣本；(4)對訓練集所有選擇波段光譜數據進行預處理，以增強有效信號並提高信噪比；(5)使用步驟(4)中屬於訓練集樣本且經過預處理的選擇波段光譜數據，通過支持向量機法建立鑑別模型；(6)使用上述鑑別模型，通過步驟(3)中的測試集樣本的選擇波段光譜數據，鑑別測試集樣本的包衣質量，以此評價所建的鑑別模型；(7)使用上述鑑別模型對其它包衣樣本進行鑑別。2.根據權利要求l所述的方法，其中，在步驟(3)中，使用SPXY法選取上述所有近紅外光譜數據中的2/3作為訓練集樣本，上述數據中的另1/3作為測試集樣本。3.根據權利要求l所述的方法，其中，在步驟(4)中，所述預處理的方法選自多元散射校正法、均值中心化法、標準化法、最小最大歸一化法及其組合中。4.根據權利要求l所述的方法，其中，在步驟(5)中，所述支持向量機法的核函數為RBF核函數。5.根據權利要求4所述的方法，其中，使用k折交叉驗證準確率來確定RBF核函數的懲罰因子C和參數y。6.根據權利要求5所述的方法，其中，使用網格搜索法結合k折交叉驗證準確率來確定RBF核函數的懲罰因子C和參數y。全文摘要本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種包衣質量的鑑別方法。更具體地說，本發明涉及一種鑑別藥物製劑包衣質量的方法。本發明提供的方法通過結合近紅外光譜、間隔主成分分析法和支持向量機法等方法快速建立了包衣質量定性鑑別模型，實現了對藥物製劑包衣質量的全面評價，並且鑑別準確率基本達到了工業生產的要求。相對於傳統方法或經驗判斷，本發明提供的鑑別方法能夠快速、無損、可靠、準確地在線鑑別藥物製劑包衣過程中的包衣質量。文檔編號G01N21/35GK101713731SQ20091020675公開日2010年5月26日申請日期2009年11月9日優先權日2009年11月9日發明者喬延江,史新元,宰寶禪,艾路申請人:北京中醫藥大學