作為用於糖尿病的11βHSD1抑制劑的四氫噌啉類的製作方法

2023-05-23 02:27:06

專利名稱：作為用於糖尿病的11β HSD1抑制劑的四氫噌啉類的製作方法
作為用幹糖尿病的11 β HSD1抑制劑的四氫噌啉類本發明涉及新型四氫噌啉衍生物，其可用作Ilb-HSDl抑制劑(T2D)。本發明特別涉及式⑴化合物
權利要求
1.式(I)化合物
2.根據權利要求1的化合物，其中A是CRaRb並且其中Ra和Rb與它們連接的碳原子一 起形成環丙基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中A是-CH2-CH2-。
4.根據權利要求1至3中任何一項的化合物，其中R1是氫或甲基。
5.根據權利要求1至4中任何一項的化合物，其中R2是氫或甲基。
6.根據權利要求1至5中任何一項的化合物，其中R3是烷基，環烷基，環烷基-烷基， 苯基，取代的苯基，IH-吡唑基或取代的IH-吡唑基，其中取代的苯基是被1至3個取代基取 代的苯基，所述的取代基獨立地選自烷基，滷素和滷代烷基，並且其中取代的IH-吡唑基 是被1至3個取代基取代的IH-吡唑基，所述的取代基獨立地選自烷基和苯基。
7.根據權利要求1至6中任何一項的化合物，其中R3是二甲基丙基，叔丁基，環丙基， 甲基環丙基，(甲基環丙基)甲基，苯基，取代的苯基，IH-吡唑基或取代的IH-吡唑基，其中 取代的苯基是被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自甲基，氟，氯和三氟 甲基，並且其中取代的IH-吡唑基是被1至3個取代基取代的IH-吡唑基，所述的取代基獨 立地選自甲基，叔丁基和苯基。
8.根據權利要求1至7中任何一項的化合物，其中R3是二甲基丙基，叔丁基，環丙基， 甲基環丙基，(甲基環丙基)甲基，苯基，被甲基取代的苯基，被三氟甲基取代的苯基，被氟 和三氟甲基取代的苯基，被氯和三氟甲基取代的苯基，被氯和氟取代的苯基，被甲基和苯基 取代的IH-吡唑基或被叔丁基和甲基取代的IH-吡唑基。
9.根據權利要求1至8中任何一項的化合物，所述化合物選自(5'RSJr SR)-3' -(2,2- 二甲基丙基)-5',，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷-1，9'，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'R，8『S)-3' -(2,2-二甲基丙基)-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷-1，9'，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'S,8『R)-3 『 -(2,2-二甲基丙基)-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷-1，9'，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'RS,^V SR)-3'-叔丁基-5'，6'，7'，8'--四氫螺[環丙烷_1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5' R，8' S)-3'-叔丁基-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷 _1，9' -[I'，2']氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'S,8'R)-3'-叔丁基-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷-1，9' _[1'，2']二氮雜[5'，8『]亞甲基噌啉];(5'RS, 8『SR)-3' -[(1-甲基環丙基)甲基]-5',，6'，V，8'-四氫螺[環丙烷 _1，9『"[1'『，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'『RS, 6！『 SR)-3' -(1-甲基環丙基)-5' ,6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷-1，9' -[1『，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'RS, 8『SR)-3'-環丙基-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷_1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5' R，8' S)-3'-環丙基-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷 _1，9' -[I'，2'] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5' S,8' R)-3'-環丙基-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷 _1，9' -[I'，2'] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5' RS, 8' SR)-3'-環丙基-4'-甲基-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷 _1， 9' -[I' ,2' ] 二氮雜[5' ,8']亞甲基噌啉]; 3-環丙基-5，6，7，8-四氫-5，8-亞乙基噌啉； 3-[(1-甲基環丙基)甲基]-5，6，7，8-四氫-5，8-亞乙基噌啉；3-丨(2，2- 二甲基丙基)-5，6，7，8-四氫-5，8-亞乙基噌啉；3-叔丁基--5,6,7,8-四氫-5，8-亞乙基噌啉；(5『RS,8 『SR)-3' -(1-甲基環丙基)-5' ,6'，7' ,8'-四氫螺[環戊烷-1，9'-[1『，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5『RS,8'SR)-3' -[(1-甲基環丙基)甲基]-5'，6'，V，8'-四氫螺[環戊烷.-1,9『-[1'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'『RS,8'SR)-3' -(2，2_ 二甲基丙基)-5' ,6'，7'，8『-四氫螺[環戊烷-1，9'-[1『，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5『RS,8'SR)-3'-叔丁基-5' ,6' ,7' ,8'-四氫螺[環戊烷_1，9' -[I'，2']二氮雜[5『,8']亞甲基噌啉]；(5『RS,8'SR)-3'-環丙基-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環戊烷_1，9' -[I'，2']二氮雜[5『,8']亞甲基噌啉]；(51^，851 )-9，9-二甲基-3-[(1-甲基環丙基)甲基]_5，6，7，8_四氫_5，8_亞甲基噌啉；(5R，8S)-8，9，9-三甲基-3-[(l-甲基環丙基)甲基]_5，6，7，8_四氫_5，8_亞甲基噌啉；(5RS，8SR)-3-[(l-甲基環丙基)甲基]-5，6，7，8-四氫_5，8_亞甲基噌啉； (5' RS, 8' SR)-3' -[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環 丙烷_1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉];(5' RS, 8' SR) -3' -(5-甲基-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-5'，6'，7'，8'-四氫 螺[環丙烷_1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉];(5' RS, 8' SR)-3' - (2-氯-4-氟苯基)-5' ,6'，V ,8'-四氫螺[環丙烷 _1， 9' -[I' ,2' ] 二氮雜[5' ,8']亞甲基噌啉];(5' RS, 8' SR)-3' -[2-(三氟甲基)苯基]-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷 _1， 9' -[I' ,2' ] 二氮雜[5' ,8']亞甲基噌啉];(5' RS, 8' SR) -3' -(1-叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-5'，6'，7'，8'-四 氫螺[環丙烷_1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉];(5' RS, 8' SR)-3' -[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環 丙烷_1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉];3-[4·-氟-2--(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫_5，8-亞乙基噌啉；(5'RS,8 『SR) -3 『 -(2-甲基苯基)-5 『，6 『，7『，8'-四氫螺[環丙烷-1，9'-，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'RSJrSR)-3' -[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]--5'，6'，7'，8'-四氫螺[環戊燒.-LSI'-[1'『，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉] (5'RS, f3'SR) -3 『 - (2-氯-4-氟苯基)-5'，6'，V，8'-四氫螺[環戊烷-1，9'-，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'RS,8 『SR)-3 『 -(2-甲基苯基)-5 『，6 『，7『，8'-四氫螺[環戊烷-1，9'-，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'RS,^rSR)-3' -(5-甲基-1-苯基-IH-吡唑-ζh 基)-5' ,6' ,7' ,8'-四氫螺[環戊烷_1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉];(5' RS, 8' SR) -3' -(1-叔丁基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-5'，6'，7'，8'-四 氫螺[環戊烷_1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；和(5' RS, 8' SR)-3' -[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環 戊烷_1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]。
10.根據權利要求1至9中任何一項的化合物，所述化合物選自(5'RSJr SR)-3' -(2,2- 二甲基丙基)-5',，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷-1，9'-[I'『，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'R，8『S)-3' -(2,2-二甲基丙基)-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷-1，9'-[I'『，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'S,8『R)-3 『 -(2,2-二甲基丙基)-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷-1，9'-[I'『，2']二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5'RS,^V SR)-3'-叔丁基-5'，6'，7'，8'--四氫螺[環丙烷_1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5' R，8' S)-3'-叔丁基-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷 _1，9' -[I'，2'] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5' S,8' R)-3'-叔丁基-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷 _1，9' -[I'，2'] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉]；(5' RS, 8' SR)-3' -[(1-甲基環丙基)甲基]-5' ,6'，V ,8'-四氫螺[環丙 烷-1，9' -[I'，2' ] 二氮雜[5'，8']亞甲基噌啉];(5' RS, 8' SR)-3' -(1-甲基環丙基)-5' ,6'，V ,8'-四氫螺[環丙烷 _1， 9' -[I' ,2' ] 二氮雜[5' ,8']亞甲基噌啉];(5' RS, 8' SR)-3'-環丙基-4'-甲基-5'，6'，7'，8'-四氫螺[環丙烷 _1， 9' -[I' ,2' ] 二氮雜[5' ,8']亞甲基噌啉]; 3-環丙基-5，6，7，8-四氫-5，8-亞乙基噌啉； 3-[(1-甲基環丙基)甲基]-5，6，7，8-四氫-5，8-亞乙基噌啉； 3-(2，2-二甲基丙基)-5，6，7，8_四氫_5，8_亞乙基噌啉；和 3-叔丁基-5,6,7,8-四氫-5，8-亞乙基噌啉。
11. 一種用於製備根據權利要求1至10中任何一項的化合物的方法，所述方法包括下 列步驟之一a)根據式(IIa)或(nb)的化合物在胼存在下的反應，
12.用作治療活性物質的根據權利要求1至10中任何一項的化合物。
13.用於製備藥物的根據權利要求1至10中任何一項的化合物，所述藥物用於預防和 治療與酶11 β -羥類固醇脫氫酶1相關的障礙引起的疾病。
14.藥物組合物，其包含根據權利要求1至10中任何一項的化合物和治療惰性載體。
15.根據權利要求1至10中任何一項的化合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治(VIII)療或預防糖尿病，肥胖，進食障礙或異常脂肪血症。
16.根據權利要求1至10中任何一項的化合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治 療或預防II型糖尿病。
17.根據權利要求1至10中任何一項的化合物，其用作用於治療或預防糖尿病，肥胖， 進食障礙或異常脂肪血症的藥物。
18.根據權利要求1至10中任何一項的化合物，其用作用於治療或預防II型糖尿病的 藥物。
19.由根據權利要求11的方法製備的根據權利要求1至10中任何一項的化合物。
20.一種治療或預防糖尿病、肥胖、進食障礙和異常脂肪血症的方法，所述方法包括給 藥有效量的如權利要求1至10中任何一項所定義的化合物。
21.一種治療或預防II型糖尿病的方法，所述方法包括給藥有效量的如權利要求1至 10中任何一項所定義的化合物。
22.如前所述的本發明。
全文摘要
式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，其中A和R1至R3具有權利要求1中給出的含義，可以以藥物組合物形式使用。
文檔編號A61P3/10GK102089287SQ200980127529
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月6日 優先權日2008年7月15日
發明者亞歷山大·V·邁韋格, 庫爾特·阿姆雷因, 維爾納·奈德哈特, 讓·阿克曼, 貝恩德·庫恩 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司