含咖啡酸苯乙酯的獸用複方製劑的製備方法與流程

2023-05-22 14:15:06 1

本發明涉及一種獸用複方製劑的製備方法，尤其涉及一種含咖啡酸苯乙酯的獸用複方製劑的製備方法，屬於化合物或藥物製劑的特定治療活性領域。

背景技術：

在動物疾病治療方面，隨著抗生素、化學藥物和激素類藥物的濫用，其所導致動物的耐藥性增強、藥物殘留、動物致畸及對生態環境的危害等日趨明顯。由於合成抗菌劑、抗生素、激素等長期使用所帶來問題的日益嚴重，加上西藥化合物研究成本上升、開發思路枯竭等原因，在天然藥物中尋找高效、無副作用、無耐藥性的配方和製劑已成為世界新藥開發的新思潮。

獸藥作為製藥領域的一個分支，在國外，其研發、生產、銷售和應用，都受到嚴格的監管和控制；但是我國獸藥仍處於製藥的邊緣領域，一直未被重視；其造成的結果就是各種藥物泛濫、藥物濫用、過量使用、違禁藥物使用等的現象屢見不鮮，如瘦肉精、抗生素的濫用，造成巨大的食品安全隱患。隨著我國經濟發展，人民生活水平提高，法制更加健全，對獸藥領域的監管必將越來越嚴格，對藥物的使用要求也會越來越高，專業化和優質化必將成為獸藥領域發展的大方向。

目前國內只有以簡單提取物製成的製劑，如黃芪多糖注射液。此類藥物最大的問題是黃芪多糖是由多種有效成分組成的混合物，其中的任何一 種糖的成分含量並不一致，而且缺乏有效的檢測標準和方法；其次，藥物容易受到產地、處理工藝的影響，很難保證每批次的藥物有效成分含量穩定。有效成分含量的不穩定，對實際用藥造成困難，無法保證每次用藥劑量的穩定性：過多，容易造成損傷，過少，則療效不明顯。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種含咖啡酸苯乙酯的獸用複方製劑的製備方法，便於工業化生產和長期穩定保存獸用製劑。

本發明所述含咖啡酸苯乙酯的複方製劑的製備方法是：

(1)在注射用水中加入輔料，充分攪拌、混合均勻得混合液；

(2)向步驟(1)得到的混合液中少量多次添加咖啡酸苯乙酯，攪拌至其全部溶解；然後將溶液分為3份，第一份、第二份和第三份的質量比為：3:1:2；

(3)向第二份溶液中加入豆甾醇，第三份溶液中加入七葉內酯，分別少量多次添加，邊加邊攪拌至其溶解；

(4)將第二份溶液和第三份溶液混合，並攪拌均勻；再將第一份溶液加入，得混合液；

(5)步驟(4)所得混合液穩定後，調節pH值為5.0-8.0；待pH值穩定後，添加注射用水，得到確定最終體積和重量的產物；產物經過後處理，得到本發明所述含咖啡酸苯乙酯的複方製劑產品。

所述製備方法中，咖啡酸苯乙酯：2-12％，豆甾醇：1-5％，七葉內酯：2-12％，輔料：10-40％，以百分數計，剩餘為注射用水。

優選咖啡酸苯乙酯：5-8％，豆甾醇：1-3％，七葉內酯：3-7％，輔料： 15-35％，剩餘為注射用水。

所述輔料為丙三醇，PEG-200和磺丁基-β-環糊精。

進一步地，輔料中丙三醇，PEG-200和磺丁基-β-環糊精的質量比優選：3:3:4。

所述步驟(4)中，第二份溶液和第三份溶液加入流速比為質量比。

所述步驟(5)中，pH值調節試劑採用濃度為1mol/L的HCL溶液和1mol/L的NaOH溶液；

所述步驟(5)中，後處理過程包括：將產物過濾、灌裝，然後進行滅菌處理；待滅菌產品冷卻後，得到產品。

由於咖啡酸苯乙酯在冷水中很難溶解，且經過高溫滅菌後容易變性、有晶體析出，是製備注射劑和口服溶液最大的困難之一。本發明結合咖啡酸苯乙酯藥物性質和結構式特點，經過大量實驗發現，通過合理控制溫度、輔料比例、原料添加速率和添加的先後順序，能夠有效克服上述困難。

本發明中，輔料的主要作用是將本發明所述五種物質進行溶解，增加其在水溶液中的穩定性，並促進藥物在體內的吸收和利用；所述注射用水的主要作用是溶解藥物和輔料。

與現有技術相比，本發明的有益效果為：

(1)本發明所述製備方法得到的注射製劑，藥物成分穩定、無晶體析出；克服了天然藥物單體製劑溶解度低、藥物不穩定的問題。

(2)本發明提供所述單體複方製劑的製備方法，便於工業化生產，所得獸用製劑便於長期穩定保存。

具體實施方式

以下結合製備實施例和藥理學實施例對本發明進行詳細的闡述，其中製備實施例1是本發明的最優方案。

實施例1

所述含咖啡酸苯乙酯的複方製劑，各組分質量為：

咖啡酸苯乙酯：0.75kg、豆甾醇：0.25kg、七葉內酯：0.5kg、丙三醇：0.75kg、PEG-200：0.75kg、磺丁基-β-環糊精：1kg(輔料共計：2.5kg)和注射用水：6kg。

所述含咖啡酸苯乙酯的複方製劑，其製備方法為：

(1)在50℃下，將2.5kg注射用水加入到反應釜A中；依次分別加入丙三醇、PEG-200和磺丁基-β-環糊精，充分攪拌，保持轉速為30r/min，直至混合均勻得混合液；

(2)在50℃下，將咖啡酸苯乙酯分25次，每次30g，加入到反應釜A中的混合物中，攪拌至其全部溶解，保持轉速為30r/min；然後將溶液分為3份，按照3:1:2的比例分別轉移至反應釜B、反應釜C和反應釜D中，溫度均恆定在50℃；

(3)向反應釜C中加入豆甾醇，分25次，每次10g加入；向反應釜D中加入七葉內酯，分25次，每次20g加入；充分攪拌，直至反應釜中的藥物全部溶解；保持轉速為30r/min，溫度為50℃；

(4)將反應釜C和反應釜D中溶液按流速比為1:2的速度加入定容罐E中，混合併攪拌均勻；再將反應釜B中溶液加入，邊加邊攪拌得混合液；

(5)混合液穩定後，調節溫度為37℃，加入1mol/L的HCL溶液和1mol/L的NaOH溶液調節pH值，充分攪拌混勻；待pH值穩定為6.5後，添加注射 用水，得到確定最終體積和重量的稀釋液10kg，此時，注射用水質量約佔總質量的60％；

(6)將定容罐E中的稀釋液經孔徑為0.45微米的濾芯，以1L/min的流速轉移到分裝罐F中，溫度控制為20℃，氣壓為0.2MPa；在空氣潔淨度級別為100級，室溫為20℃的條件下，將分裝罐F中的溶液分裝到容積為125mL且無菌無熱源棕色透明的西林瓶中，分裝量為100mL，然後壓蓋、密封；將西林瓶置於滅菌櫃中，在120℃下滅菌10分鐘，自然冷卻後取出，即得本發明所述產品(記為A)。

實施例2

所述含咖啡酸苯乙酯的複方製劑，各組分質量為：

咖啡酸苯乙酯：0.5kg、豆甾醇：0.1kg、七葉內酯：0.6kg、丙三醇：0.84kg、PEG-200：0.84kg、磺丁基-β-環糊精：1.12kg(輔料共計：2.8kg)和注射用水：6kg。

所述含咖啡酸苯乙酯的複方製劑，其製備方法為：

(1)在40℃下，將2kg注射用水加入到反應釜A中；依次分別加入丙三醇、PEG-200和磺丁基-β-環糊精，充分攪拌，保持轉速為50r/min，直至混合均勻得混合液；

(2)在60℃下，將咖啡酸苯乙酯分20次，每次25g，加入到反應釜A中的混合物中，攪拌至其全部溶解，保持轉速為50r/min；然後將溶液分為3份，按照3:1:2的比例分別轉移至反應釜B、反應釜C和反應釜D中，溫度均恆定在60℃；

(3)向反應釜C中加入豆甾醇，分20次，每次5g加入；向反應釜D 中加入七葉內酯，分30次，每次20g加入；充分攪拌，直至反應釜中的藥物全部溶解；保持轉速為40r/min，溫度為60℃；

(4)將反應釜C和反應釜D中溶液按流速比為1:2的速度加入定容罐E中，混合併攪拌均勻；再將反應釜B中溶液加入，邊加邊攪拌得混合液；

(5)混合液穩定後，調節溫度為45℃，加入1mol/L的HCL溶液和1mol/L的NaOH溶液調節pH值，充分攪拌混勻；待pH值穩定為6.8後，添加注射用水，得到確定最終體積和重量的稀釋液10kg，此時，注射用水質量約佔總質量的60％；

(6)將定容罐E中的稀釋液經孔徑為0.7微米的濾芯，以5L/min的流速轉移到分裝罐F中，溫度控制為30℃，氣壓為0.3MPa；在空氣潔淨度級別為100級，室溫為15℃的條件下，將分裝罐F中的溶液分裝到容積為125mL且無菌無熱源棕色透明的西林瓶中，分裝量為100mL，然後壓蓋、密封；將西林瓶置於滅菌櫃中，在135℃下滅菌8分鐘，自然冷卻後取出，即得本發明所述產品(記為B)。

實施例3

所述含咖啡酸苯乙酯的複方製劑，各組分質量為：

咖啡酸苯乙酯：0.6kg、豆甾醇：0.3kg、七葉內酯：0.7kg、丙三醇：0.72kg、PEG-200：0.72kg、磺丁基-β-環糊精：0.96kg(輔料共計：2.4kg)和注射用水：6.2kg。

所述含咖啡酸苯乙酯的複方製劑，其製備方法為：

(1)在50℃下，將3kg注射用水加入到反應釜A中；依次分別加入丙三醇、PEG-200和磺丁基-β-環糊精，充分攪拌，保持轉速為40r/min，直 至混合均勻得混合液；

(2)在50℃下，將咖啡酸苯乙酯分20次，每次30g，加入到反應釜A中的混合物中，攪拌至其全部溶解，保持轉速為40r/min；然後將溶液分為3份，按照3:1:2的比例分別轉移至反應釜B、反應釜C和反應釜D中，溫度均恆定在50℃；

(3)向反應釜C中加入豆甾醇，分20次，每次15g加入；向反應釜D中加入七葉內酯，分35次，每次20g加入；充分攪拌，直至反應釜中的藥物全部溶解；保持轉速為40r/min，溫度為50℃；

(4)將反應釜C和反應釜D中溶液按流速比為1:2的速度加入定容罐E中，混合併攪拌均勻；再將反應釜B中溶液加入，邊加邊攪拌得混合液；

(5)混合液穩定後，調節溫度為30℃，加入1mol/L的HCL溶液和1mol/L的NaOH溶液調節pH值，充分攪拌混勻；待pH值穩定為6.0後，添加注射用水，得到確定最終體積和重量的稀釋液10kg，此時，注射用水質量約佔總質量的62％；

(6)將定容罐E中的稀釋液經孔徑為0.1微米的濾芯，以0.5L/min的流速轉移到分裝罐F中，溫度控制為25℃，氣壓為0.25MPa；在空氣潔淨度級別為100級，室溫為35℃的條件下，將分裝罐F中的溶液分裝到容積為125mL且無菌無熱源棕色透明的西林瓶中，分裝量為100mL，然後壓蓋、密封；將西林瓶置於滅菌櫃中，在105℃下滅菌45分鐘，自然冷卻後取出，即得本發明所述產品(記為C)。

實施例4

本實施例為藥理學實施例，採用本發明產品治療母豬產後高熱。

1.1藥品製備：按照製備實施例1-3所述方法製備的得到產品A、B、C，以及採用類似方法製備得到的D、E和F產品，具體各組分質量比見表1：

表1 A-F藥物各組分質量比

1.2實驗動物：選取規模化牧場成年母豬，產後1-7天，直腸體溫超過39.5℃豬為實驗對象。

1.3實驗方法

1)選取符合條件的實驗豬，測定其直腸體溫；

2)將符合條件的90頭實驗豬隨機分為6組，A-F組各15頭；

3)每組豬，肌肉注射給藥，給藥量30mL/頭，早上9點給藥，給藥一次；

4)給藥後，前12小時每隔2小時測定體溫一次，後12小時每隔4小時測定體溫一次，連續監測24小時。

1.4實驗結果如表2。

表2 治療過程中，母豬體溫變化情況

結果顯示：A、B、C組治療後母豬體溫明顯低於D-F組，說明按照本發明所製備的組方製劑能夠有效治療母豬產後高溫，效果明顯好於兩種藥物的組合，且採用A組分的治療效果好於B、C組分的治療效果。