生產β-氨基醇的方法

2023-05-13 01:06:51 2

專利名稱：生產β-氨基醇的方法
技術領域：
本發明涉及新的生產β-氨基醇，即下式2-〔3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基〕-N-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺的方法
上式化合物已在例如歐洲專利公開0432695的實施例1中具體公開，並且是有價值的生產藥物活性化合物的中間體。例如如上述已公開的歐洲專利公開中實施例1和3所述，式I化合物可轉化成這樣的藥物活性物質，它們適於治療病毒感染，特別是治療由HIV和其它逆轉錄病毒引起的那些感染。
本發明方法的特徵在於a)使下式L-苯基丙氨酸
與鄰苯二甲酸酐反應，b)將所生成的下式3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙酸產物轉化成相應的醯氯，
c)還原所得到的下式3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙醯氯產物
d)將所得到的下式3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醛產物
轉化成下式1-氰基-3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醇
e)水解產物式VI腈，f)將所形成的下式3(S)-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸產物
與氯甲酸的低級烷基酯或苯基或苄基酯反應，g)環化所得的下式3(S)-[低級烷氧基羰基氨基-，苯氧基羰基氨基-或苄氧基羰基氨基]-2-羥基-4-苯基丁酸產物
其中R代表低級烷基，苯基或苄基，h)用低級鏈烷醇酯化所得到的下式(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸產物
i)還原所得下式(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸低級烷基酯產物
其中R1代表低級烷基，j)在鹼存在下，將所得到的下式(4S，5S)-4-苄基-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮產物
與通式R2-SO2Cl磺醯氯反應，其中R2代表低級烷基，苯基或被滷素，低級烷基或硝基單-或二-取代的苯基，k)將所生成的下述通式磺酸酯
其中R2的定義同上，在鹼存在下與下式N-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺反應
和l)用鹼處理下式2-[(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺產物
式V的3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醛可以很容易地通過下面所述製得在甲苯中加熱式II L-苯基丙氨酸和鄰苯二甲酸酐，將產物式III N-被保護的L-苯基丙氨酸在甲苯和催化量二甲基甲醯胺中與草醯氯反應，並在甲苯中，在HCl捕獲劑如1，2-亞丁基氧存在下催化(Pd/C)氫化所生成的式IV醯氯產物，得到相應所希望的式V醛。
為產生腈VI，較有利的是將醛V的溶液，例如甲苯溶液，與焦亞硫酸鈉水溶液混合，並將所生成的焦亞硫酸鹽和醛V的加成產物任選地在溶劑，如水或任選的含水二氯甲烷或甲苯中用氰化鈉處理。在一種方法變型中，還優選在-70℃至0℃下，例如在-15℃，將醛V和溴化鋅(II)在溶劑如二氯甲烷中的混合物用氰化三甲基矽處理，並加入檸檬酸的乙醇溶液裂解所生成的氰醇的甲矽烷基醚。
在另一方法變型中，將醛V的溶液，例如甲苯溶液，與NaCN水溶液反應，並藉助加入酸維持pH值在5至7.5之間，產生氰醇。
在再一方法變型中，較有利的是在冷卻下，宜在-10℃至0℃下，將醛V和氯甲酸苄酯的二氯甲烷溶液在氯化苄基三乙銨存在下與氰化鈉反應，並在溶劑如乙醇或二氯甲烷中氫化所得產物氰醇的碳酸苄酯，其中得到腈VI。
腈VI最好是在共溶劑如1，4-二噁烷存在下用無機酸水解。水解優選在大約70℃至回流溫度下用鹽酸進行。本發明發現，缺少1，4-二噁烷能導致反應明顯加快。10至20小時後反應完全轉化。增加溫度至＞125℃(這需要使用加壓裝置)可顯著縮短水解時間。所形成的鄰苯二甲酸通過下面所述分離冷卻反應混合物至20℃至-15℃，優選0-5℃，過濾，其中幾乎所有鄰苯二甲酸以結晶態產生。濾液中含有實質上純淨的β-胺基酸VII，優選不分離而直接用於下一步。
β-胺基酸VII的甲氨醯化例如通過將前步得到的濾液在pH5-12，優選8-10下，和-15℃至50℃，優選0-10℃下，與氯甲酸低級烷基或苄基酯混合進行。溶液中含有實質上純淨的酸VIII，優選不分離而直接將溶液用於下一步。分離可任選地通過下面所述完成在反應完成之後(大約1小時)用無機酸，優選鹽酸調節pH值1-3，用乙酸乙酯或熱甲苯提取並用甲苯重結晶純化酸VIII。
通過在室溫下混合酸VIII的水懸液和氫氧化鈉溶液，可以很方便地完成噁唑烷酮的環合，產生酸IX。為分離酸IX，可用適當的有機溶劑如乙酸乙酯等提取反應混合物，然後結晶殘留物。通過調節pH值至-1至+1並向混合物中放入晶種，很容易從混合物中直接結晶分離出酸IX。
酸IX的酯化宜在催化量酸如硫酸存在下，加熱(例如加熱至回流溫度)完成。
2-氧代-噁唑烷-5-羧酸酯X的還原宜在溶劑如甲苯，四氫呋喃或低級鏈烷醇，優選甲醇或乙醇中，在0℃至60℃，優選0-25℃溫度下，用二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，氫化鋰鋁或優選氫硼化鈉進行。
酸IX可以很方便地不需分離酯X而轉化成醇XI。
在一個方法變型中，酸IX按下所述生成a)在低級鏈烷醇存在下，使用強酸將下式1-氰基-3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醇
轉化成下式亞氨基醚的鹽
其中R1為低級烷基，b)水解式VI』亞氨基醚的鹽，c)先用鹼，然後用強酸將所得的下式α-羥基酸酯產物
轉化成下式α-羥基-β-胺基酸酯
其中R1為低級烷基，d)將式XVI的α-羥基-β-胺基酸酯與氯甲酸的低級烷基酯或苯基或苄基酯反應，e)環化所得到的下式3(S)-[低級烷氧基羰基氨基-，苯氧基羰基氨基-或苄氧基羰基氨基]-2(S)-羥基-4-苯基丁酸低級烷基酯產物
其中R1為低級烷基以及R代表低級烷基，苯基或苄基。
通過在低級鏈烷醇R1-OH存在下，在溶劑中，如低級鏈烷醇R1-OH，CH2Cl2，甲苯，叔丁基·甲基醚或優選CH2Cl2和R1-OH的混合物或甲苯和R1-OH的混合物，在冷卻至-10至+10℃，宜冷卻至0℃，將氰醇VI與強酸如HCl反應，得到相應的式VI』亞氨基醚的鹽。
此產物用例如含水乙酸乙酯，CH2Cl2或優選用含水甲苯和R1-OH水解，產生羥基酸酯XV。
式XVI化合物按下所述得到在溶劑(如THF或優選醇如R1-OH，特別是甲醇)中，化合物XV先用鹼如甲胺處理，然後用強酸如HCl處理，反應溫度為-10至+20℃，對於第一階段，優選在0℃下進行，而第二階段則優選在20℃下進行。
在-10℃至+10℃下，優選在0℃下，在鹼如NaOH存在下，利用氯甲酸的低級烷基酯或苯基或苄基酯，將α-羥基-β-胺基酸酯XVI或優選其鹽如乙酸鹽或鹽酸鹽的水或甲苯溶液轉化成相應的式XVII N-羧基化化合物。
環合化合物XVII生成化合物IX可通過下面所述實現在甲醇，乙醇或水中，首先在約室溫下將化合物XVII與鹼如NaOH反應，然後與甲醇鈉在回流下反應。為了防止C-2差向異構化，最好將鹼分批加入。在一個方法變型中，化合物XVII直接與鹼在30-35℃下反應。
在0℃至60℃，優選20℃至40℃溫度下，在鹼如三乙胺或優選N-甲基嗎啉存在下，在溶劑如乙酸乙酯或優選丙酮或四氫呋喃中，磺化醇XI。
在加熱至回流溫度下，優選50-150℃下，優選80-110℃下，在鹼如低級烷基胺或鹼金屬碳酸鹽，優選三乙胺或碳酸鈉存在下，式XII磺酸酯很容易與醯胺XIII在溶劑中反應，所述溶劑如二甲亞碸，烴類例如甲苯，三乙胺或低級鏈烷醇如乙醇，或酮，優選4-甲基-2-戊酮。為純化產物噁唑烷酮XIV，加入強酸如硫酸或優選鹽酸，產生易結晶鹽，如磺酸鹽，特別是對-甲苯，對-溴苯基或對-硝基苯基磺酸鹽。
磺酸在溶劑(優選乙酸乙酯)中，通過鹼(優選碳酸氫鈉)提取除去之後，噁唑烷酮的裂解適宜在溶劑如水，乙醇或其混合物中，藉助鹼，如氫氧化鈉或鉀，在加熱至回流溫度下，優選在20-100℃下，優選在80℃下進行。
用作起始物的式XIII化合物是已知的，並對應於歐洲專利公開0432695中的式VII化合物。
上面所用的術語「低級烷基」是指具有1-6個，優選1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。術語「滷素」是指氟，氯，溴和碘。
下述實施例用於說明本發明，但它們不以任何方式限制本發明。所有溫度均以攝氏度表示。
實施例1(III→IV→V)A)氬氣氣氛下，回流82.6gL-苯基丙氨酸和74.1g鄰苯二甲酸酐於600ml甲苯中的懸浮液8小時。冷卻所形成的懸浮液至室溫並與0.5ml二甲基甲醯胺混合，接著加入66.64g草醯氯。攪拌2小時後，向溶液中吹入氬氣。B)將含有3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙醯氯的溶液用500ml甲苯稀釋並與72.11g 1，2-亞丁基氧混合。向溶液中加入23.5g鈀/碳(5％)和100ml甲苯，攪拌下氫化懸浮液17小時，然後過濾，殘留物用200ml甲苯洗滌，其中得到3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醛。
實施例2(V→VI)-15℃，攪拌下，將5g3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醛和4.43g溴化鋅在50ml二氯甲烷中的懸浮液與1.95g氰化三甲基矽在5ml二氯甲烷中的溶液混合，並在-15℃攪拌5小時。-10℃下，加入5g檸檬酸於50ml乙醇中的溶液裂解產物甲矽烷基醚。蒸發混合物並將殘留物與水混合，用二氯甲烷提取。乾燥有機提取液，過濾並蒸發濾液。殘留物含有5.45g(99％)粗3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁腈，為(2S，3S)和(2R，3S)異構體的74∶26混合物，IR(KBr)3437m(OH)，2250w(C≡N)，1775m和1713s(醯亞胺的C＝O)。
實施例3(V→VI)室溫攪拌下，將95.05g焦亞硫酸鈉於1l水中的溶液加到含有3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醛的溶液中(實施例1)。攪拌4.5小時後，含有亞硫酸氫鹽和上述醛的加成產物的水層用甲苯洗滌。甲苯層用水提取。向水層中加入1200ml二氯甲烷，混合物在室溫下與41.66g氰化鈉於330ml水中的溶液攪拌混合。攪拌1.2小時後，加入水。分離的水層用二氯甲烷提取。乾燥有機層並過濾，殘留物用二氯甲烷洗滌。蒸發濾液並將殘留物溶於200ml二氯甲烷中。攪拌下，於30℃向溶液內加入600ml己烷，然後在0℃再加入600ml己烷。過濾懸浮液，殘留物用己烷洗滌，然後乾燥。得到114.02g(74％)3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁腈的(2S，3S)∶(2R，3S)∶(2R，3R)∶(2S，3R)異構體＝74.7∶23.5∶1.4∶0.4的混合物，熔點127.2-130.5℃，[α]D20-146.6°(1％，二氯甲烷)。
實施例4(V→VI)室溫，攪拌下，將47.5g焦亞硫酸鈉於500ml水中的溶液加到含有3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醛的溶液中(實施例1)。攪拌7.5小時後，含有焦亞硫酸鹽和上述醛的加成產物的水層用甲苯洗滌。甲苯層用水提取。室溫，攪拌下向水層中加入24.2g氰化鈉於200ml水中的溶液。攪拌1小時後，過濾懸浮液，殘留物用水洗滌至中性，乾燥後，得到112.03g(73％)3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁腈的(2S，3S)∶(2R，3S)異構體＝67.2∶32.8的混合物，熔點131-133℃，[α]D20-150.2°(1％，二氯甲烷)。
實施例5(VI→VIII，中間經過VII)將100g3-(1，3-二氧代-2，3二氫-1H-異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁腈(為(2S，3S)和(2R，3S)異構體的73.6∶26.4混合物)(實施例23)於500ml25％鹽酸中的懸浮液回流17小時，冷卻至0℃並於0℃攪拌1小時。在沉澱的鄰苯二甲酸(52g，96％)濾出之後，濾液於25℃用40％氫氧化鈉溶液調節至pH7.5，並與46.6ml氯甲酸乙酯混合，pH值用40％氫氧化鈉溶液維持在7和8之間。轉化完成之後(大約1小時)，用37％鹽酸調節溶液的pH至1，並用乙酸乙酯提取。提取液用水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，並蒸發濾液。殘留物用400ml甲苯結晶並乾燥結晶，其中得到52g(60％)3-乙氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的(2S，3S)∶(2R，3S)異構體＝99∶1的混合物，熔點138.4-140.5℃.IR(KBr)3433m und 3309s(NH，OH)，2900-2400w，br.(COOH)，1736s und 1689s(C＝O).1H-NMR(d6-DMSO)12,6(s，br.，1H，COOH)；7,30-7,00(m，6H，H-Ar.，NH)；5,5(s，br.，1H，OH)；4,10-3,60(m，4H，CH2CH3，CHN，CH-OH)；2,80-2,50(m，2H，CH2-Ar.).MS(EI)222(10M-COOH).
實施例6(VIII→IX)室溫下，將8.02g3-乙氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基丁酸於60ml水中的懸浮液與20ml3N氫氧化鈉溶液混合，並於室溫攪拌8.5小時。用3.8ml25％鹽酸調節溶液的pH至7，減壓蒸發至20ml並用6ml25％鹽酸調節至pH1。然後於0℃攪拌反應混合物2.5小時，過濾並用冰水洗滌，其中得到5.47g(82％)純淨(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸，熔點177-179℃。
實施例7(IX→X)將8.85g(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸於45ml甲醇中的溶液和0.5ml硫酸回流2小時，蒸發至15ml並冷卻至-15℃。過濾後，乾燥殘留物，其中得到的4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸甲酯為98∶2的(4S，5S)和(4S，5R)異構體混合物，熔點93-94.5℃。
實施例8(X→XI)15-20℃下，將150g4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸甲酯的(4S，5S)和(4S，5R)異構體(98∶2)的混合物在1.5小時內加到攪拌的20.8g氫硼化鈉於360ml乙醇中的溶液內，然後再攪拌2小時。懸浮液在20℃下與540ml水混合，並用165ml3N鹽酸調節pH值至7。室溫攪拌懸浮液2.5小時，4℃下放置18小時，然後過濾。殘留物用水洗滌，乾燥，得到111.6g(84％)99％(4S，5S)-4-苄基-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮，熔點167.3-168.9℃，[α]D20-79.4°(1％，二氯甲烷)。
實施例9(XI→XII)25℃下，將4.7ml甲磺醯氯的10ml丙酮溶液加到10.4g(4S，5S)-4-苄基-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮於20ml丙酮和6.1mlN-甲基嗎啉中的懸浮液中，並於25℃攪拌懸浮液3小時。再加入1.1mlN-甲基嗎啉並續攪拌1小時。懸浮液與80ml半飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯振搖，分離的水相用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液用水洗滌，乾燥並過濾。蒸發濾液，得到14.3g(100％)粗甲磺酸-(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯，TLC(SiO2，乙酸乙酯)Rf＝0.4；MS(EI)286(M+H)+。
實施例10(XI→XII)類似於實施例9，由50g(4S，5S)-4-苄基-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮和80g鄰-硝基苯磺醯氯製得88.2g(93％)鄰-硝基苯磺酸-(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯，TLC(SiO2，乙酸乙酯)Rf＝0.38；MS(EI)393(M+H)+。
實施例11(XI→XII)室溫下，將5.6ml三乙胺加到攪拌著的5.55g(4S，5S)-4-苄基-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮在27ml丙酮中的懸浮液和6.64g對-甲苯磺醯氯內，混合物於室溫攪拌6.5小時。懸浮液與水混合，在10℃下攪拌，過濾，殘留物用(3∶2)水/丙酮溶液洗滌並蒸發，產生9.09g(94％)99％-對-甲苯磺酸-(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯，熔點148.7-150.3℃，[α]D20+3.0°(1％，丙酮)。
實施例12(XI→XII)室溫下，將15.4g4-硝基苯磺醯氯分批加到攪拌的12.0g(4S，5S)-4-苄基-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮在35ml四氫呋喃和7.66mlN-甲基嗎啉中的懸浮液內，並將混合物攪拌4.5小時。向懸浮液內再加入0.77mlN-甲基嗎啉，混合物於室溫攪拌4.5小時。混合物與70ml2％碳酸氫鈉溶液混合，攪拌1.5小時並過濾，殘留物用水和乙醇洗滌，其中得到21.4g(94％)98.5％對-硝基苯磺酸-(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯，熔點148-149.5℃，[α]D20+10.0°(1％，丙酮)。
實施例13按類似於實施例12的方式，由35g(4S，5S)-4-苄基-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮和56.1g對-溴苯磺醯氯製得65.5g(91％)對-溴苯磺酸-(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯，熔點151.6-153℃。
實施例14(V→VI)-10℃及攪拌下，將11.16g3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醛和0.7g氯化苄基三乙銨在70ml二氯甲烷中的溶液與6.2ml氯甲酸苄酯混合。然後滴加3.10g氰化鈉在50ml水中的溶液。在-10℃攪拌0.5小時後，溫熱至0℃。二氯甲烷相用水和飽和食鹽溶液洗滌。水相用二氯甲烷提取。乾燥二氯甲烷提取液，過濾並蒸發濾液。殘留物給出18.33g(2S，3S)-和(2R，3S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-苄氧基羰氧基-4-苯基丁腈的70∶30混合物，MS(EI)349(6，M+-C6H5CH2)，288(6，M+-C6H5CH2OCOOH)，91(100，C6H5CH2)；IR(膜)2240w(CN)，1763s和1717s(醯亞胺和氨基甲酸酯的C＝O)。
室溫氫化2g(2S，3S)-和(2R，3S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-苄氧基羰氧基-4-苯基丁腈的70∶30混合物和0.15g鈀/碳(10％)在12ml乙醇和2ml二氯甲烷中的懸浮液2小時，然後過濾，最後用二氯甲烷洗滌並蒸發濾液。按此方式得到1.35g(97％)(2S，3S)-和(2R，3S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁腈的72∶27混合物，IR(KBr)3450m(OH)，2250w(C≡N)，1775m和1712s(醯亞胺的C＝O)。
實施例15(XII→XIV)A)將24.69g對-硝基苯磺酸-(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯，15.0gN-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺和10.0g碳酸鈉在76ml4-甲基-2-戊酮中的懸浮液回流攪拌10小時。冷卻懸浮液至80℃，用176ml4-甲基-2-戊酮和54ml3N鹽酸稀釋，冷卻至40℃並過濾。殘留物用水和4-甲基-2-戊酮洗滌，得到35.1g(88％)(3S，4aS，8aS)-2-[(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基[-N-叔丁基-十氫化異喹啉-3-甲醯胺-對-硝基苯磺酸鹽，[α]D20-31.2°(1％，二甲基甲醯胺)。B)當使用三乙胺(2摩爾當量)替代碳酸鈉時，可以以89％的產率得到相同鹽。
實施例16按照與實施例15B)類似的方式，通過在加入1mol當量對-甲苯磺酸之後，使14g甲磺酸-(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯與11.7gN-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺反應，製得11.8g(40％)(3S，4aS，8aS)-2-[(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-叔丁基-十氫化異喹啉-3-甲醯胺-對-甲苯磺酸鹽，熔點203-205℃。
實施例17按照與實施例15B)類似的方式，通過7.2g對-甲苯磺酸-(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯與4.8gN-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺反應，製得5.4g(45％)(3S，4aS，8aS)-2-[(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-叔丁基-十氫化異喹啉-3-甲醯胺-對-甲苯磺酸鹽，熔點202-204℃。
實施例18按照與實施例15B)類似的方式，通過30g對-溴苯磺酸-(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯與16.8gN-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺反應，製得36.5g(78％)(3S，4aS，8aS)-2-[(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-叔丁基-十氫化異喹啉-3-甲醯胺-對-溴苯磺酸鹽，[α]D20-29.9°(1％，二甲基甲醯胺)。
實施例19按照與實施例15B)類似的方式，通過在加入1mol當量對-甲苯磺酸後，39.2g2-硝基苯磺酸-(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯與23.8gN-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺反應，製得42g(70％)(3S，4aS，8aS)-2-[(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-叔丁基-十氫化異喹啉-3-甲醯胺-對-甲苯磺酸鹽，[α]D20-34.2°(1％，二甲基甲醯胺)。
實施例20(XIV→I)將34.7g(3S，4aS，8aS)-2-[(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-叔丁基-十氫化異喹啉-3-甲醯胺-對-硝基苯磺酸鹽分配在110ml乙酸乙酯和110ml飽和碳酸氫鈉之間。水層用乙酸乙酯提取，並用110ml飽和碳酸氫鈉和水洗滌乙酸乙酯提取液。蒸發有機提取液，殘留物用55ml乙醇稀釋並與11.0g氫氧化鈉於55ml水中的溶液攪拌混合。回流混合物5小時，用55ml水稀釋並冷卻至室溫。過濾懸浮液，殘留物用水洗滌至濾液為中性。蒸發殘留物，給出20.7g(93％)2-〔3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基〕-N-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺，熔點175-176℃。
實施例21(VI→XV)A)0℃下，將100g3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁腈(實施例3)於450mlCH2Cl2中的溶液加到400gHCl於980ml甲醇中的溶液中。0℃攪拌18小時後，過濾懸浮液。所得含有亞氨基醚·HCl的殘留物加到各600ml的乙酸乙酯和水混合物中。固體溶解後，水層用乙酸乙酯提取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌，然後乾燥。過濾懸浮液並蒸發濾液，得到77.15g(70％)3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯的(2S，3S)∶(2R，3S)異構體＝93∶7的混合物，[α]D20-121.5°(1％，乙酸乙酯)。B)0℃下，將120gHCl通入200g3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁腈(實施例3)於1200ml甲苯和106ml甲醇中的溶液內，並於0℃攪拌混合物3小時。懸浮液與1200ml水和400ml甲醇混合，並於22℃攪拌2小時。水層用甲苯提取。用水洗滌有機層，乾燥，過濾並蒸發濾液，給出221g(100％)3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯的(2S，3S)∶(2R，3S)異構體＝75∶25的混合物，[α]D20-133.1°(1％，乙酸乙酯)。
實施例22(XV→XVI)A)0℃攪拌下，將20g3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯的(2S，3S)∶(2R，3S)異構體＝93∶7的混合物(實施例21)於20ml甲醇中的溶液用11.75ml18.7％甲胺的甲醇溶液處理，並於0℃攪拌4小時。
44ml20％HCl的甲醇溶液於0℃加到上述溶液中。22℃攪拌3小時後，過濾懸浮液，殘留物用甲醇洗滌，蒸發濾液。於0℃用稀氨溶液調節殘留物的pH至4。水層用乙酸乙酯洗滌，有機層用水提取，22℃下用氨溶液調節合併的水層的pH至9.3。水層用乙酸乙酯重複提取多次，乾燥有機層，過濾並蒸發濾液至50g。殘餘溶液用3.4ml乙酸處理並於0℃攪拌。過濾懸浮液，殘留物用乙酸乙酯洗滌。乾燥後，得到13.83g(87％)3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯乙酸鹽的(2S，3S)和(2R，3S)異構體為98∶2的混合物，熔點113-114.5℃，[α]D20+15.3°(1％，甲醇)。B)按與實施例22A)類似的方式，反應54.6g3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯的(2S，3S)∶(2R，3S)異構體＝75∶25的混合物，得到28.4g(66％)3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯乙酸鹽的(2S，3S)和(2R，3S)異構體＝92∶8的混合物，熔點109-110℃，[α]D20+13.6°(1％，甲醇)。
實施例23(III→VI，中間經過IV，V)22℃，攪拌下，將100g3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙酸於810ml甲苯中的懸浮液與0.34mlDMF和45.1g草醯氯混合。混合物於22℃攪拌3小時。向溶液中通入氬氣。然後溶液與59ml1，2-亞丁基氧混合。隨後脫氣並用15.9gPd/C於100ml甲苯中的懸浮液處理。氫化攪拌懸浮液16小時，然後脫氣並在氬氣氣氛中過濾。
殘留物用甲苯洗滌。濾液於22℃下與32.2g焦亞硫酸鈉於320ml水中的溶液攪拌混合。7小時後，混合物與13g NaCN於130ml水中的溶液混合。30分鐘後，分離水層並用甲苯提取。甲苯層用水洗滌，並蒸發合併的甲苯層。所得懸浮液在攪拌下用己烷稀釋，然後過濾。殘留物用己烷/甲苯(10/1)洗滌。得到80.9g(78％)3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁腈，為(2S，3S)和(2R，3S)異構體的73.6∶26.4混合物，熔點128-132℃，[α]D20-151.4°(1％，二氯甲烷)。
實施例24(VI→IX，中間經過VII，VIII)回流300g3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁腈[74∶26(2S，3S)和(2R，3S)異構體混合物](實施例2)於1500ml25％鹽酸中的懸浮液17小時，用活性炭處理，冷卻至0℃並攪拌1小時。懸浮液過濾之後，在0-20℃下，用40％氫氧化鈉溶液調節濾液的pH至8.5並與121ml氯甲酸甲酯混合，期間用40％氫氧化鈉溶液維持pH值在8和9之間。0℃攪拌後，溶液在22℃用98ml 40％氫氧化鈉調節pH至12.9。4小時後，用160ml25％鹽酸調節pH至3.5，並再與80ml25％鹽酸混合。混合物用(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸引晶，並用25％鹽酸調節pH至-0.4。在-10℃放置2小時後，過濾懸浮液。得到131.6g(61％)4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸的(4S，5S)∶(4S，5R)異構體＝97.2∶2.8混合物，熔點172-174℃，[α]D20-106.2°(1％，甲醇)。
實施例25(IX→XI，中間經過X)將50g4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸的(4S，5S)∶(4S，5R)異構體＝97.2∶2.8的混合物於300ml甲醇中的溶液與1ml硫酸混合併回流3.5小時。溶液冷卻至0℃，並用30％甲醇鈉的甲醇溶液調節pH至7。在0-3℃下，向溶液內加入10.26g氫硼化鈉。0℃攪拌1小時後，懸浮液在0-20℃下用25％鹽酸調節至pH1。加入水並於-10℃攪拌之後，過濾懸浮液。得到41.5g(89％)(4S，5S)-4-苄基-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮，熔點168-171℃，，[α]D20-79.1°(1％，甲醇)。
實施例26(III→XVI，中間經過IV，V，VI，VI』)a)將295g鄰苯二甲醯-L-苯基丙氨酸(經L-苯基丙氨酸與鄰苯二甲酸酐在甲苯中回流反應製得)懸浮於2.4l甲苯中。加入1mlDMF並滴加140g草醯氯。室溫攪拌3小時後，在吸水真空下除去任何仍存在的氯化氫。b)在加入200ml1，2-亞丁基氧和47g懸浮在200ml甲苯中的Pd/C(5％)之後，在20℃氫化混合物，氫氣壓力為5巴，氫化至氫不再被吸收為止。c)濾出催化劑之後，於40℃真空蒸發反應混合物。在15-20℃下，滴加入250ml水和49gNaCN於200ml水中的溶液。溶液的pH值通過加入濃鹽酸維持在6.5-7.3。繼續攪拌5-7小時。然後分離水相，用甲苯提取並將甲苯相用甲醇稀釋。溶液中氰醇產率85-90％(HPLC)。d)攪拌下，冷卻上述溶液至-5℃，在最高為0℃溫度下導入184g(液態)氯化氫。6-8小時後，加入1.5l甲醇/水(1∶2)溶液。溫度升至20℃。沉澱溶解之後，分離下面水層並用甲苯提取。甲苯相用水提取。然後於40℃真空濃縮甲苯相。e)濃縮液用350ml甲醇稀釋，0℃下與溶在30ml甲醇中的38.4g甲胺混合。攪拌3小時後，以使內溫不超過20℃的速率加入164g氯化氫於850ml甲醇中的溶液，反應繼續進行4-6小時，然後濾出沉澱。沉澱用甲醇洗滌並合併濾液。真空濃縮後，混合物用水稀釋，並於0℃用50％NaOH調節pH值至3。水相用乙酸乙酯提取。水相含有3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽的(2S，3S)和(2R，3S)異構體＝75∶25的混合物(產率75-80％)。
實施例27(XVI→VII)將80ml實施例26e)的3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽的(2S，3S)和(2R，3S)異構體＝75∶25的混合物的水溶液真空濃縮至50ml。然後加入17.5ml25％NH3水溶液。反應6-8小時後，冷卻混合物至0℃並濾出沉澱固體。濾餅用乙醇洗滌，並在55℃下真空乾燥，得到2.1g(30％，基於實施例26的起始鄰苯二甲醯-L-苯基丙氨酸(3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸，為98∶2(2S，3S)和(2R，3S)異構體混合物。
實施例28(XVI→VII)將134.7g3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯乙酸鹽的(2S，3S)和(2R，3S)異構體為92∶8的混合物(實施例22B)在250ml水中的溶液滴加到40℃的50gNaOH於350ml水中的溶液中。pH值從13.25降至12.7。混合物於40℃進一步攪拌1小時，然後用66ml32％HCl在室溫下中和至pH6.5。真空濃縮溶液，冷卻至0℃。抽濾移去固體並用乙醇洗滌。產物然後於55℃真空乾燥。得到90.4g(92.6％理論值)3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸，為87.7∶12.3(2S，3S)和(2R，3S)異構體混合物。
實施例29(XVI→VIII→IX)a)將3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽的(2S，3S)和(2R，3S)異構體的75∶25混合物的水溶液(實施例26)用氫氧化鈉溶液調節至pH13。pH值維持在pH13直至其保持恆定。然後用濃HCl調節pH值為9.5-10.5並冷卻混合物至5℃，加入200ml甲苯，並將混合物於5-10℃下與123.2g氯甲酸乙酯反應，期間保持恆定pH(NaOH)。反應完成後加入100ml乙酸異丙酯。分離有機相併於50℃真空蒸發除去水相中的乙酸異丙酯。混合物用濃HCl酸化至pH2並用乙酸異丙酯提取。濃縮有機相。然後將混合物與環己烷混合。抽濾沉澱並用少量環己烷/乙酸異丙酯(1∶1)洗滌。然後在空氣中乾燥產物。給出45g＝18％理論值(相對於鄰苯二甲醯-L-苯基丙氨酸)3-乙氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的(2S，3S)∶(2R，3S)異構體＞99∶1的混合物。b)50℃下真空蒸發母液，將油狀殘留物懸浮於水中並用濃NaOH調節至pH14。室溫下繼續攪拌6小時。然後用濃HCl調至pH為1，混合物用乙酸乙酯提取。蒸發乙酸乙酯相併用甲基叔丁基醚沉澱。抽濾移出沉澱並乾燥。給出36g＝16.3％理論值(相對於鄰苯二甲醯-L-苯基丙氨酸)4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸的(4S，5S)∶(4S，5R)異構體＝98∶2的混合物。
實施例30(XVI→XVII)A)將134.7g3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯乙酸鹽的(2S，3S)和(2R，3S)異構體的92∶8的混合物(實施例22B)溶於500ml水中並冷卻至0℃。用20g NaOH(溶在60ml水內)調節pH值為9.5。0-5℃及攪拌下於2小時內滴加入56g氯甲酸乙酯，期間同時加入30gNaOH(溶在90ml水內)維持pH在9和9.5之間。氯甲酸乙酯加完之後，於0℃繼續攪拌1小時，期間維持pH值在9.5。濾出固體並用水洗滌，然後乾燥。產率119.4g(84.9％理論值)3-乙氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯的(2S，3S)和(2R，3S)異構體的98∶2的混合物。B)將300ml甲苯加到3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽的(2S，3S)和(2R，3S)異構體的75∶25混合物的水溶液(實施例26)中，並冷卻混合物至0℃。然後在攪拌下用50％氫氧化鈉溶液調至9.5pH值。隨後在0-5℃下滴加204.6g氯甲酸苄酯，期間同時加入50％氫氧化鈉溶液保持pH恆定。氯甲酸苄酯加完之後，攪拌混合物至產生恆定pH值，加入300ml石油醚並用甲基叔丁基醚洗滌沉澱。然後於55℃真空乾燥產物。產率181.4g(52.8％理論值)3-苄氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯的(2S，3S∶2R，3S)〔原文如此〕異構體為10∶1的混合物。
實施例31(XVII→IX)將12g50％氫氧化鈉溶液加到42.2g3-乙氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯的(2S，3S)∶(2R，3S)異構體＝10∶1的混合物在150ml甲醇中的溶液中。22℃下續攪拌15分鐘。然後加入16.2g甲醇鈉並於回流條件下續攪拌15分鐘。在最高為30℃下真空蒸去130ml甲醇。殘留物與水混合併於22℃攪拌1小時。用濃HCl酸化混合物至pH1，用乙酸乙酯提取。在最高為35℃下真空蒸發乙酸乙酯相，並於攪拌下與150ml甲苯或甲基叔丁基醚混合。攪拌2小時後，抽濾出沉澱的固體，用冰水洗滌，50℃下真空乾燥。產率26.6g(80.1％)4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸，為(4S，5S)∶(4S，5R)異構體(96∶4(在甲苯中)，98∶2(在甲基叔丁基醚中))的混合物。
實施例32(XVII→IX)
將24g50％氫氧化鈉溶液加到42.2g2-乙氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基丁酸甲酯的(2S，3S)∶(2R，3S)異構體＝10∶1的混合物於150ml水中的溶液中。30-35℃下攪拌混合物3-4小時。混合物然後用濃HCl酸化至pH1，用乙酸乙酯提取。在最高為35℃的溫度下真空濃縮乙酸乙酯相，並於攪拌下與150ml甲苯或甲基叔丁基醚混合。攪拌2小時後，抽濾出沉澱的固體，用冰水洗滌，50℃下真空乾燥。產率27.3g(82.2％)4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸，為(4S，5S)∶(4S，5R)異構體(96∶4(在甲苯中)，98∶2(在甲基叔丁基醚中))的混合物。
實施例33(IX→XI)a)將1.2ml(95-97％)硫酸加到22.1g4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸的(4S，5S)∶(4S，5R)異構體＝97.2∶2.8的混合物(實施例24)於120ml乙醇中的溶液中，並回流混合物2小時。然後蒸餾除去90ml乙醇濃縮溶液。b)在最高為25℃的溫度下，將上述a)的溶液滴加到5.3g氫硼化鈉於40ml乙醇中的懸浮液內。加完之後，續攪拌2-3小時。向白色懸浮液中加水並用濃HCl調節至pH7。先在22℃下續攪拌2小時，然後再於0℃進一步攪拌2小時。濾出固體並用冰水洗滌。然後於45℃真空乾燥產物。產率18.68g(90.1％)4-苄基-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮的(4S，5S)∶(4S，5R)異構體＝98∶2的混合物。
實施例34(III→IX，中間經IV，V，VI，VII，VIII)將0.4ml二甲基甲醯胺加到攪拌著的118.1g鄰苯二甲醯-L-苯基丙氨酸於720ml甲苯中的懸浮液中，並於30分鐘內滴加入37.7ml草醯氯。待無氣體逸出之後，於室溫下續攪拌1小時，然後真空濃縮混合物20分鐘。隨後加入95ml1，2-環氧丁烷並室溫攪拌混合物20分鐘。加入18.8gPd/C(5％)，在上述環境下於4巴氫氣過壓下氫化混合物，至氫氣吸收停止為止。濾出催化劑，殘留物用70ml甲苯洗滌，其中得到3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醛的甲苯溶液。
將此溶液與100ml水混合，然後於20-25℃下，在1小時內攪拌下滴加入20.7g NaCN於93ml水中的溶液。同時滴加半濃HCl維持pH值在6和7.2之間。加完之後，於室溫下續攪拌10小時，分離各相，其中含水相用100ml甲苯再提取，合併的甲苯相用100ml pH為3的水洗滌。分離各相後，得到3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2-羥基-4-苯基丁腈的(2S，3S)∶(2R，3S)＝74.5∶25.5的混合物的甲苯溶液。
加入100ml21％鹽酸之後，共沸蒸餾除去甲苯，其中含水餾出液返回底部。餾出甲苯之後，進一步加入415ml21％鹽酸並回流混合物16小時。然後餾出463g含水HCl並用165ml水稀釋底部物。混合物冷卻至10℃後，濾出固體並用每份32ml的水洗滌兩次。
然後取70％含水濾液(284.4g)(它們含有3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸)並用70ml異丁基甲基酮提取，含水產物相然後用141ml水稀釋。在20-25℃下加入27ml40％NaOH之後，將溫度降至＜5℃，滴加35ml氯甲酸甲酯。滴加期間，同時滴加57ml40％NaOH保持pH值在8-9範圍內。進一步反應30分鐘後，溶液與40.4ml40％NaOH混合，其中pH值為13.3。1小時後，用61ml37％鹽酸調節pH值為3.3，水相用70ml異丁基甲基酮提取。然後將溫度升至60℃並進一步加入42.6ml37％HCl。冷卻至0℃後，產生白色結晶沉澱，於0℃攪拌1小時，濾出所形成的結晶沉澱，並用100ml冰水洗滌兩次。
將潮溼產物懸浮於230ml甲基叔丁基醚中，並於標準壓力下共沸脫水。然後將溫度降至0℃，濾出產物，用20ml甲基叔丁基醚洗滌兩次並乾燥。產率27.72g(45％理論值，相對於所加入的鄰苯二甲醯-L-苯基丙氨酸)4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸，4S，5S∶4S，5R非對映體比例＝96.3∶3.7。
權利要求
1.生產下式2-[3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺的方法
其特徵在於a)使下式L-苯基丙氨酸
與鄰苯二甲酸酐反應，b)將所生成的下式3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙酸產物轉化成相應醯氯，
c)還原所得到的下式3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙醯氯產物
d)將所得到的下式3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醛產物
轉化成下式1-氰基-3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醇
e)水解式VI腈產物，f)將所形成的下式3(S)-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸產物
與氯甲酸的低級烷基酯或苯基或苄基酯反應，g)環化所得的下式3(S)-[低級烷氧基羰基氨基-，苯氧羰基氨基或苄氧基羰基氨基]-2-羥基-4-苯基丁酸產物
其中R代表低級烷基，苯基或苄基，h)用低級鏈烷醇酯化所得到的下式(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸產物
i)還原所得的下式(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸低級烷基酯產物
其中R1代表低級烷基，j)在鹼存在下，將所得到的下式(4S，5S)-4-苄基-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮產物
與通式R2-SO2Cl磺醯氯反應，其中R2代表低級烷基，苯基或被滷素，低級烷基或硝基單-或二-取代的苯基，k)將所生成的下述通式磺酸酯產物
其中R2的定義同上，在鹼存在下與下式N-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)異喹啉-3(S)-甲醯胺反應
和l)用鹼處理下式2-[(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-叔丁基-十氫化-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺產物
2.生產下式3(S)-[低級烷氧基羰基氨基-，苯氧羰基氨基-或苄氧基羰基氨基]-2-羥基-4-苯基丁酸的方法
其中R代表低級烷基，苯基或苄基，其特徵在於a)水解下式1-氰基-3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醇
和b)將所形成的下式3(S)-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸
與氯甲酸的低級烷基酯或苯基或苄基酯反應。
3.根據權利要求1生產(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸的方法
其特徵在於從化合物III開始的步驟b)至步驟h)是在不分離中間產物的情況下進行，並且步驟e)中的水解是在鹽酸介質中進行。
4.生產下式(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸的方法
其特徵在於a)在低級鏈烷醇存在下，使用強酸將下式1-氰基-3-苯基-2(S)-鄰苯二甲醯亞氨基丙-1-醇轉化成下式亞氨基醚的鹽
其中R1為低級烷基，b)水解式VI』亞氨基醚的鹽，c)先用鹼，然後用強酸將所得的下式α-羥基酸酯產物
轉化成下式α-羥基-β-胺基酸酯
其中R1為低級烷基，d)將式XVI的α-羥基-β-胺基酸酯與氯甲酸的低級烷基酯或苯基或苄基酯反應，e)環化所得到的下式3(S)-[低級烷氧基羰基氨基-，苯氧羰基氨基-或苄氧基羰基氨基]-2(S)-羥基-4-苯基丁酸低級烷基酯產物
其中R1為低級烷基以及R代表低級烷基，苯基或苄基。
全文摘要
本發明涉及經3(S)-[低基烷氧基羰基氨基-，苯氧基羰基氨基—或苄氧基羰基氨基]-2-羥基-4-苯基丁酸製備式I2-[3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-叔丁基—十氫-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲醯胺的方法及製備所述酸的方法。
文檔編號C07D263/06GK1159185SQ95195328
公開日1997年9月10日 申請日期1995年8月17日 優先權日1994年9月3日
發明者M·科藤哈恩, K·德勞茨, H·希爾珀特 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司