一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法

2023-05-12 21:56:11

專利名稱：一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法
技術領域：
本發明屬於醫藥化工領域，具體地說涉及一種生產三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法。
背景技術：
由蔗糖-6-乙酸酯製備三氯蔗糖-6-乙酸酯，國內外公開了較多的專利技術，在對 蔗糖-6-乙酸酯進行氯化以製備三氯蔗糖-6-乙酸酯時，綜合現有的專利技術，可以明顯發 現，由於它們所採用的氯化劑主要有氯化亞碸、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷、光氣、氯甲 酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯等等，對每一種氯化劑的氯化條件都作了詳細的研究， 但是，各種專利技術的氯化得率不盡人意。通過對各種方法的綜合比較，我們發現，用氯化 亞碸、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷等氯化時，四氯蔗糖-6-乙酸酯、五氯蔗糖-6-乙酸酯 等多氯蔗糖-6-乙酸酯的比例較大，而用光氣、氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯等 氯化時，一氯蔗糖-6-乙酸酯、二氯蔗糖-6-乙酸酯等低氯蔗糖-6-乙酸酯的比例較大。實 踐結果表明，無機氯化劑在高溫的情況下很容易使蔗糖-6-乙酸酯氯化過頭，而有機氯化 劑在低溫時又存在氯化速度緩慢，氯化不徹底的現象，如果高溫氯化時間太長，又存在碳化 和焦油化的問題。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術的缺陷，採用兩種氯化劑對蔗糖-6-乙酸酯分步氯 化，從而提供一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法。本發明的技術方案是這樣實現的提供一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，首先把第一種氯化劑滴加入 由DMF和乙酸乙酯或二氯乙烷組成的混合溶劑中，然後再滴加蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液， 慢慢升溫至回流溫度(80°C )，保溫2小時後，分批加入第二種氯化劑的乙酸乙酯或二氯乙 烷熱溶液(80°C )，加完後，逐步蒸出乙酸乙酯或二氯乙烷，使溫度升至110°C，對除去乙酸 乙酯或二氯乙烷的物料進一步升溫氯化，保溫氯化2小時後降至室溫，再用鹼中和，過濾， 真空濃縮幹濾液。再加水升溫溶解，用萃取劑萃取，然後真空脫除萃取劑，加水升溫溶解後 再降溫結晶，得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品，粗品用水或乙酸乙酯溶解、脫色、重結晶得到 白色的三氯蔗糖-6-乙酸酯晶體。如上所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於第一種 氯化劑是氯化亞碸、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷中的任何一個；第二種氯化劑是氯甲酸 三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯中的任何一個。如上所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於所述回 流溫度80°C之前，用定量的氯化亞碸、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷對蔗糖-6-乙酸酯進 行第一次氯化，在所述回流溫度80°C之後，用氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯對蔗 糖-6-乙酸酯進行第二次氯化。如上所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於第二次氯化的溫度區間在80 110°C。如上所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於所述第 二次氯化後所得物料用鹼中和至PH = 6. 8 7. 0。如上所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於所述中 和用的鹼是碳酸鈉、氫氧化鈉、氨水的任意一種。如上所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於所述萃 取劑為氯仿、乙酸乙酯、二氯乙烷或乙酸丁酯。本發明具有反應條件易於操控、氯化選擇性好、三氯蔗糖-6-乙酸酯收率高的優點。
具體實施例方式以下結合實施例對本發明作進一步說明，提供一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，首先把300ml DMF和IOOml乙 酸乙酯組成的混合溶劑降溫至_5°C，再使整個反應系統處於-IOcmHg的微負壓狀態，然後 滴加75g氯化亞碸，維持溫度-5 5°C，滴完後保溫攪拌1小時，再滴加50g蔗糖-6-乙酸 酯和150ml DMF的混合溶液，維持溫度0 10°C，滴完後，保溫攪拌1小時，然後慢慢升溫至 回流溫度(80°C )，保溫2小時後，再滴加50g 二(三氯甲基)碳酸酯和IOOml乙酸乙酯組 成的熱溶液(80°C )，維持溫度80 85°C，加完後，逐步蒸出乙酸乙酯，使溫度升至110°C， 保溫2小時後，把物料降至室溫，再用20%的氨水中和至PH = 6. 8 7. 0，過濾，真空脫除 濾液中的水和DMF，再用200ml水升溫溶解物料，降至室溫後用1倍體積的乙酸乙酯萃取4 次，合併萃取液，再真空脫除乙酸乙酯，加200ml水升溫溶解剩餘物料後降溫至5°C結晶24 小時，過濾，得到淺黃色的三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品48g，用IOOml水升溫至80 85°C溶 解，加入2g活性炭脫色、過濾、降溫至5°C結晶24小時，再過濾，得含量99%的純白色三氯 蔗糖-6-乙酸晶體38. 2g。實施例2:把300ml DMF和IOOml 二氯乙烷組成的混合溶劑降溫至_5°C，再使整個反應系統 處於-IOcmHg的微負壓狀態，然後滴加70g三氯化磷，維持溫度-5 5°C，滴完後保溫攪拌 1小時，再滴加50g蔗糖-6-乙酸酯和150ml DMF的混合溶液，維持溫度0 10°C，滴完後， 保溫攪拌1小時，然後慢慢升溫至回流(80°C )，保溫2小時後，再滴加75g氯甲酸三氯甲酯 和IOOml 二氯乙烷組成的熱溶液(80°C )。維持溫度80 85°C，加完後，逐步蒸出二氯乙 烷(可以套用)，使溫度升至110°C，保溫2小時後，把物料降至室溫，再用30%的液鹼中和 至PH = 6. 8 7. 0，過濾，真空脫除濾液中的水和DMF，再用200ml水升溫溶解物料，降至室 溫後用1倍體積的乙酸乙酯萃取4次，合併萃取液，再真空脫除乙酸乙酯，加200ml水升溫 溶解剩餘物料後降溫至5°C結晶24小時，過濾，得到黃色的三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品46g， 用200ml乙酸乙酯升溫至70 75°C溶解，加入3g活性炭脫色、過濾、降溫至5°C結晶24小 時，再過濾，得含量98. 2%的白色三氯蔗糖-6-乙酸酯晶體35. 2g。上文雖然已示出了本發明的詳盡實施例，顯而易見，本領域的技術人員在不違背 本發明的前提下，可進行部分修改和變更；上文的描述提及的內容僅作為說明性的例證，並 非作為對本發明的限制；具有本文所述技術特徵的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率 的方法，均落入本專利保護範圍。
權利要求
一種提高三氯蔗糖 6 乙酸酯製備收率的方法，首先把第一種氯化劑滴加入由DMF和乙酸乙酯或二氯乙烷組成的混合溶劑中，然後再滴加蔗糖 6 乙酸酯的DMF溶液，慢慢升溫至回流溫度，保溫2小時後，分批加入第二種氯化劑的乙酸乙酯或二氯乙烷熱溶液，加完後，逐步蒸出乙酸乙酯或二氯乙烷，使溫度升至110℃，對除去乙酸乙酯或二氯乙烷的物料進一步升溫氯化，保溫氯化完成後降至室溫，再用鹼中和，過濾，真空濃縮幹濾液。再加水升溫溶解，用萃取劑萃取，然後真空脫除萃取劑，加水升溫溶解後再降溫結晶，得到三氯蔗糖 6 乙酸酯粗品，粗品用水或乙酸乙酯溶解、脫色、重結晶得到白色的三氯蔗糖 6 乙酸酯晶體。
2.如權利要求1所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於 第一種氯化劑是氯化亞碸、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷中的任何一個；第二種氯化劑是 氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯中的任何一個。
3.如權利要求1或2所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵 在於所述回流溫度80°C之前，用定量的氯化亞碸、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷對蔗 糖-6-乙酸酯進行第一次氯化，在所述回流溫度80°C之後，用氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲 基)碳酸酯對蔗糖-6-乙酸酯進行第二次氯化。
4.如權利要求3所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於 所述第二次氯化的溫度區間在80 110°C。
5.如權利要求3所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於 所述第二次氯化後所得物料用鹼中和至PH = 6. 8 7. 0。
6.如權利要求5所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於 所述中和用的鹼是碳酸鈉、氫氧化鈉、氨水的任意一種。
7.如權利要求1所述的一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，其特徵在於 所述萃取劑為氯仿、乙酸乙酯、二氯乙烷或乙酸丁酯。
全文摘要
一種提高三氯蔗糖-6-乙酸酯製備收率的方法，首先把第一種氯化劑滴加到由兩種溶劑組成的混合溶劑中，然後再滴加蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液，慢慢升溫至回流，保溫2小時後，加入第二種氯化劑的乙酸乙酯或二氯乙烷熱溶液。加完後，升溫至110℃對混合物進一步氯化，然後把物料降至室溫，再用鹼中和，過濾，真空濃縮幹濾液，再加水升溫溶解，用萃取劑萃取，然後真空脫除萃取劑，得到三氯蔗糖-6-乙酸酯。本發明具有反應條件易於操控、氯化選擇性好、三氯蔗糖-6-乙酸酯收率高的優點。
文檔編號C07H1/00GK101941995SQ20091006313
公開日2011年1月12日 申請日期2009年7月10日 優先權日2009年7月10日
發明者梁恆波, 王正友 申請人:湖北益泰藥業有限公司