用於治療趨化因子受體5介導的疾病的哌啶衍生物的製作方法

2023-05-13 06:22:41 1

專利名稱：：用於治療趨化因子受體5介導的疾病的哌啶衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及具有藥物活性的哌啶化合物，涉及製備這種化合物的方法，涉及含有這種化合物的藥物組合物，並且涉及這種化合物作為活性治療藥的用途。
背景技術：
：趨化因子(ctcytokine),用於將巨喧細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和嗜中性粒細胞吸引至炎症部位，而且趨化因子在免疫系統細胞成熟中也發揮作用。趨化因子在各種疾病和病症的免疫應答和炎性反應中起重要作用，這些疾病和病症包括哮喘和變應性疾病及自身免疫病理(autoimmunepathology)如類風溼性關節炎(rheumatoidarthritis)和動脈粥樣石更化(atherosclerosis)。所分泌的這些小分子屬於8-14kDa蛋白質的不斷增加的超家族，該超家族的特徵為保守的四半胱氨酸基序。可將趨化因子超家族分成顯示出特徵性結構基序的兩個主要組，即Cys-X-Cys(C-X-C或a)家族和Cys-Cys(C-C或(3)家族。根據NH末端的半胱氨酸殘基對之間的單個胺基酸插入和序列相似性來區分這兩個家族。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效化學引誘物和活化劑，例如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。效化學引誘物，例如人單核細胞趨化蛋白l-3(MCP-l、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調節活化正常T細胞表達和分泌的趨化因子(regulatedonactivationnormalT-cellexpressedandsecreted))、口耆酸'l"生4立糹田刀包活4匕趨^b因子(eotaxin)和巨噬細胞炎症蛋白la和l卩(MIP-la和MIP-ip)。研究已經表明，趨化因子的作用是通過G蛋白偶聯受體的亞家族介導的，在這些受體中有稱為如下的受體CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRIO、CXCR1、4CXCR2、CXCR3和CXCR4。由於調節這些受體的藥物可用於治療例如以上提及的那些病症和疾病，因此這些受體是藥物開發的良好目標。CCR5受體表達在T淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、小膠質細胞和其它細胞類型上。這些細胞甄別出數種趨化因子並對其產生應答，所述趨化因子主要是"調節活化正常T細胞表達和分泌的趨化因子"(RANTES)、巨噬細胞炎症蛋白(MIP)MIP-la和MIP-1卩以及單核細胞趨化蛋白-2(MCP-2)。這導致免疫系統細胞募集到疾病部位。在多種疾病中，正是表達CCR5的細胞直接或間接地促成了組織損傷。因此，對這些細胞的募集進行抑制在很多種疾病中是有益的。CCR5也是HIV-1和其它病毒的共同受體，其允許這些病毒進入細胞。通過用CCR5拮抗劑阻斷所述受體或用CCR5激動劑誘導受體內化(receptorinternalisation)來保護細胞免受病毒感染。在PCT/SE2005/000574(WO2005/101989)中公開了具有藥物活性的咪啶衍生物。所公開的化合物之一是l-((3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基》-4-[3-曱基-5-(三氟曱基)-4H-l,2，4-三唑-4-基]哌啶(比較例化合物A)。本發明化合物具有特別有利的功效和/或其它有益的藥物性質，其優於比較例化合物A。
發明內容本發明提供4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1，2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶(I)或其可藥用鹽formulaseeoriginaldocumentpage5(I)合適的可藥用鹽包括酸加成鹽(加成物)，例如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽或曱酸鹽。本發明化合物可按溶劑化物(例如水合物)的形式存在，並且本發明涵蓋所有這樣的溶劑化合物。可通過在PCT/SE2005/000574(WO2005/101989)中公開的任何合適的方法來製備本發明化合物。例如，本發明化合物可如下製備在合適的三唑(例如1，2,3-三唑或苯並三唑)存在下使式(II)化合物與式(III)化合物反應，然後與合適的有機金屬試劑(例如曱基溴化鎂)反應，式(n)化合物為$(0)2CH3式(III)化合物為:式(III)化合物可通過從式(IV)化合物除去保護基(PG)來製備，式(IV)化合物為(IV)例如，當PG為千氧羰基或卡基時，除去保護基可通過氫化(例如在鈀/炭催化劑存在下的氫氣)來實現；當PG為叔丁氧羰基時，除去保護基可通過用酸(例如鹽酸或三氟乙酸)處理來實現。式(IV)化合物可使用"一鍋"兩步法("one-pot"，two-stepprocedure)由式(V)化合物製備所述"一鍋"兩步法如下首先用例如五氯化磷對所述醯胺(式(V)化合物)進行活化，並使由此形成的產物與醯基肼(acylhydrazide)反應，然後在酸存在下在高溫(例如乙酸的回流曱苯溶液)進行環化。本發明化合物可如下製備在合適的鹼(例如碳酸鉀或三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如乙腈或THF)中，在室溫(例如10J0。C)使式(VI)化合物與式(III)化合物進行烷基化反應，式(VI)化合物為formulaseeoriginaldocumentpage7其中LG為離去基團。本發明化合物可如下製備在還原劑(例如NaBH(OAc)3,其中Ac為C(0)CH3)和合適的路易斯酸(Lewisacid)(例如Ti(OPr)4)存在下，在合適的溶劑(EtOH)中，使式(VII)化合物與式(III)化合物進行還原性氨化反應，式(VII)化合物為formulaseeoriginaldocumentpage8用於這些製備方法的起始原料為商購的，或可通過文獻方法、調整文獻方法或調整本發明描述的方法來製備。本發明化合物具有作為藥物的活性，特別是具有作為趨化因子受體(例如CCR5)活性調節劑(例如激動劑、部分激動劑、反向激動劑或拮抗劑)的活性，並且本發明化合物可用於治療如下疾病自身免疫性疾病(autoimmunedisease)、炎性疾病(inflammatorydisease)、增殖性疾病(proliferativedisease)或高增殖性疾病(hyperproliferativedisease)或免疫介導的疾病(immunologically-mediateddiseases)(包括移植器官排斥或移植組織排斥和獲得性免疫缺陷症候群(AIDS))。本發明化合物在抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))進入靶標細胞中也是有價值的，並因此在預防病毒(例如HIV)感染、治療病毒(例如HIV)感染和預防和/或治療獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)中是有價值的。根據本發明另一個特徵，其提供4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-41^-1,2,4-三唑_4-基]_1-{(1尺,3尺)_3_(3，5_二氟苯基)_1-曱基_3_[1_(甲基磺醯基)哌啶_4_基]丙基}哌啶或其可藥用鹽，其用在通過治療(包括預防)來處置溫血動物(例如人)的方法中。根據本發明另一個特徵，其提供在需要調節趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性)這種治療的溫血動物例如人中調節趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性)的方法，所述方法包括向所述動物給藥有效量的4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-:H(lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[1-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽。本發明還提供4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2，4-三唑-4-基]-H(lR，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶或其可藥用鹽作為藥物的用途，所述藥物為例如用於治療如下疾病的藥物移才直排斥(transplantrejection)、呼吸系統疾病(respiratorydisease)、牛皮癬(psoriasis)或類風溼性關節炎(rheumatoidarthritis)(例如類風溼性關節炎(rheumatoidarthritis))。[呼吸系統疾病為例如COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘{例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性譯喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，特別是慢性譯喘或頑固性哮喘(例如遲發性哮喘或氣道高反應性)}或鼻炎(急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉症)或血管運動性鼻炎};並且特別是哞喘或鼻炎]。在另一個方面，本發明提供4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4^1,2，4-三唑-4-基]-1-((1R，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽在製備用於治療(例如在溫血動物例如人中調節趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性(例如類風溼性關節炎)))的藥物中的用途。本發明也提供了4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-H(lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶或其可藥用鹽，其用作藥物，所述藥物為例如用於治療類風溼性關節炎的藥物。在另一個方面，本發明提供4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-H(lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基》哌啶或其可藥用鹽在製備用於治療(例如在溫血動物例如人中調節趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性(例如類風溼性關節炎)))的藥物中的用途。本發明還提供4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽在製備用於在溫血動物例如人中治療如下疾病的藥物中的用途(l)呼吸道氣道阻塞性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD);譯喘(例如支氣管津喘、過敏性哞喘、內源性哞喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，特別是慢性哮喘或頑固性啤喘(例如遲發性哮喘或氣道高反應性)};支氣管炎{例如嗜酸性支氣管炎};急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉症)或血管運動性鼻炎；結節病；農民肺(farmer，slung)及相關疾病；鼻息肉病；肺纖維化或特發性間質性肺炎；(2)骨和關節關節炎，包括風溼性關節炎、感染性關節炎、自身免疫性關節炎、血清陰性脊柱關節病(例如強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎或萊特病(Reiter，sdisease))、貝切特病(Behcet'sdisease)、斯耶格倫症候群(Sjogren'ssyndrome)或全身性硬化；C3)由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結締組織再造的肌肉骨骼疾病關節炎(例如類風溼性關節炎、骨關節炎、痛風或晶體性關節病)、其它關節疾病(例如推間盤變性或顳下頜關節變性)、骨再造疾病(例如骨質疏鬆、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結締組織病、脊推關節病或牙周病(例如牙周炎)；(4)皮膚和眼睛牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它溼滲性皮膚病、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡(Phemphigus)、大皰性天皰瘡(bullousPhemphigus)、大皰性表皮鬆解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結膜炎；(5)胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩病(Crohn'sdisease)、潰瘍性結腸炎、應激性腸病(irritableboweldisease)或具有遠離腸作用的食物相關變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或溼滲)；(6)同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植後的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；和/或(7)其它組織或疾病阿爾茨海默病(Alzheimer，sdisease)、多發性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)、狼痴病(Lupusdisorder)(例如紅斑狼齊或系統性狼瘠(systemiclupus))、全身性紅斑狼齊(erythematosus)、橋本曱狀腺炎(Hashimoto，sthyroiditis),重症肌無力、I型糖尿病、腎病症候群、嗜酸性筋膜炎(eosin叩hiliafascitis),高IgE症候群、麻風病(例如瘤型麻風)、牙周病、塞扎裡症候群(Sezarysyndrome)、特發性血小板減少性紫癜(idiopathicthrombocytopeniapupura)或月經周期失調。本發明還提供在溫血動物例如人中治療趨化因子介導的病症(例如CCR5介導的病症)的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物給藥有效量的4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-411-1，2,4-三唑-4-基]-1-{(111,310-3-(3,5-二氟苯基)-l-甲基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽。為了將4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶或其可藥用鹽用於對溫血動物例如人進行治療性處置，特別是調節趨化因子受體(例如CCR5受體)活性，通常根據標準藥物實踐將所述成分配製成藥物組合物。因此，在另一個方面，本發明提供藥物組合物，其包含4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-曱基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-l-{(lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-甲基-3-[1-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽(活性成分)和可藥用助劑、稀釋劑或載體。在另一個方面，本發明提供製備所述組合物的方法，所述方法包括對4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶與可藥用助劑、稀釋劑或載體進行混合。基於給藥模式，所述藥物組合物可包含例如0.05至99。/ow(重量百分比)，例如0.05至80%，例如0.10至70。/。w(例如0.10至50。/ow)的4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4&1,2,4-三口坐-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3，S-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶，所有重量百分比都是基於總組合物。可按標準方式給藥本發明的藥物組合物用於期望進行治療的疾病病症，例如通過局部給藥(例如給藥至肺和/或氣道或給藥至皮膚)、口服給藥、直腸給藥或非經腸給藥。為了這些目的，可通過本領域已知的方式將本發明化合物配製成如下形式例如氣霧劑、乾粉製劑、片劑、膠嚢劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑、水性溶液劑或混懸劑或油性溶液劑或混懸劑、(脂質)乳劑、可分散散劑、栓劑、軟膏劑、乳膏劑、滴劑和無菌可注射水性溶液劑或混懸劑或油性溶液劑或混懸劑。本發明合適的藥物組合物是適於以單位劑量形式口服給藥的組合物，所述單位劑量形式為例如片劑或膠嚢劑，該片劑或膠嚢劑含有O.lmg至lg的4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-1-曱基-3-[1-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶。在另一個方面，本發明的藥物組合物是適於靜脈內注射、關節內注射、皮下注射或肌內注射的組合物。ii每名患者可例如接受0.01mg.kg"至1OOmg.kg"所述化合物(例如0.1mg'kg"至20mg'kg"本發明化合物)的靜脈內、關節內、皮下或肌內劑量，所述組合物每天給藥l至4次。可通過推注(bolusinjection)的方式給予靜脈內、關節內、皮下或肌內劑量。可選擇地，可通過歷時一段時間連續輸注(infusion)來給予靜脈內劑量。可選擇地，每名患者可接受的每日口服劑量約等於每日非經腸劑量，所述組合物每天給藥1至4次。下面說明含有4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基》哌啶或其可藥用鹽或其溶劑化物(下文稱為化合物X)的代表性藥物劑型，其用於在人類中的治療性用途或預防性用途(a)片劑Img/片化合物X100乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))179交聯羧曱纖維素鈉12.0聚乙烯吡咯烷酮6硬脂酸鎂3.0(b)片劑IImg/片化合物X50乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))229交聯羧曱纖維素鈉12.0聚乙烯吡咯烷酮6硬脂酸鎂3.0(c)片劑IIIms/片劑化合物X1.0乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))92交聯羧曱纖維素鈉4.0聚乙烯吡咯烷酮2.0硬脂酸鎂1.0片劑IIImg/片化合物X1.0乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))92交聯羧曱纖維素鈉4.0聚乙烯吡咯烷酮2.0硬脂酸鎂1.0(d)膠囊劑m2/膠囊劑化合物X10乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))389交聯羧曱纖維素鈉100硬脂酸鎂1,0膠囊劑mg/膠囊化合物X10乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))389交聯羧曱纖維素鈉100硬脂酸鎂1.0(e)注射劑I(50mg/mU化合物X5.0%w/v等滲水溶液至100%可使用緩沖液、可藥用共溶劑(例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或EtOH)或絡合劑(例如羥基-丙基(3-環糊精)來輔助配製。可通過藥學領域公知的常規方法來得到上述製劑。可通過常規方式對片劑(a)-(c)進行腸溶性包衣(entericcoat),例如得到醋酸鄰苯二曱酸纖維素包衣。本發明還涉及聯合治療或聯用組合物，其中將4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-:H(lR，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽，或將包含4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2,4-三唑-4-基]-H(lR，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)噥啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽的藥物組合物與用於治療上述任何一種病症的藥物同時(可能在同一組合物中)或順序給藥。具體地，為了治療炎性疾病、類風溼性關節炎、牛皮癬、炎性腸病、COPD、哮喘和過敏性鼻炎，將本發明化合物與下列藥物組合TNF-a抑制劑(例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(Remicade)、CDP-870和D2E7)或TNF受體免疫球蛋白分子(例如依那西普(Enbrel.reg.))，非選擇性COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康或雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬或布洛芬；芬那酸類(fenamate)，例如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸或阿扎丙宗；吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)，COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔或艾託考昔)，低劑量氨曱蝶呤，來氟米特(lefunomide),環索奈德，羥氯喹，右旋青黴胺(d-penicillamine),或金諾芬或非經腸給藥的金或口服給藥的金。本發明還涉及4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶或其可藥用鹽與下列藥物的組合-白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通，ABT-761,芬留頓，替泊沙林，Abbott-79175，Abbott-85761,N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺醯胺，2,6-二叔丁基苯酚腙，曱氧基四氬吡喃，例如ZenecaZD-2138,SB-210661，他咬基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;或口引咮或p奎啉化合物，例如MK-591,MK-886或BAYxl005;.白三烯LTB4、LTC4、LTD4或LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻。秦-3-酮，例如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯並。惡胺(benzoxalamine)，例如昂峻司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide),例如BIIL284/260;或化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)或BAYx7195;PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；.抗組胺性&受體拮抗劑，例如西替利。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮萆斯汀或氯苯那敏；-胃保護性112受體拮抗劑；，-和(X2-腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經藥，例如丙己君、苯福林、苯丙醇胺、偽麻黃鹼、鹽酸萘曱唑啉、鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素；-抗膽鹼能藥，例如異丙託溴銨、蓬託溴銨、氧託溴銨、哌侖西平或替侖西平；-卩廣至P4-腎上腺素受體激動劑，例如間羥異丙腎上腺素(metaprotereno1)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙去曱腎上腺素(isoprenaline)、阿布叔醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、曱磺酸比託特羅或吡布特羅；曱基黃。票呤(methylxanthanine)，包括茶鹼和氨茶鹼；色甘酸鈉；或毒蕈鹼受體(M1、M2和M3)拮抗劑；I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物；.全身性副作用減小的吸入性糖皮質激素，例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松或糠酸莫米松；-基質金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑，所述基質金屬蛋白酶(MMP)為例如溶基質蛋白酶(stromelysin)、膠原酶或明月交酶或蛋白聚糖酶(aggrecanase);例如膠原酶-l(MMP-l)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質蛋白14酶-l(MMP-3)、溶基質蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質蛋白酶-3(MMP-ll)或MMP-12;-趨化因子受體功能的調節劑，所述趨化因子受體為例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(對於C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對於C-X-C家族)；和CX3CR1(對於C-XrC家族)；-抗骨質疏鬆藥，例如雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax;-免疫抑制藥,例如FK-506、雷帕黴素、環胞黴素(cyclosporine)、硫唑嘌呤或氨曱喋呤；-可用於治療AIDS和/或HIV感染的化合物，例如預防或抑制病毒蛋白組120(viralproteingpl20)與宿主細胞CD4結合(engage)的藥物(例如可溶性CD4(重組的)；抗CD4抗體(或修飾的/重組的抗體)，例如PR0542;抗組120抗體(或^f'務飾的/重組的抗體)；或另一種藥物，該藥物幹擾組120與CD4的結合，例如BMS806};預防與被HIV病毒使用的非CCR5的趨化因子受體結合的藥物{例如CXCR4激動劑或拮抗劑或抗CXCR4抗體};幹擾HIV病毒包膜(HIVviralenvelope)與糹田月包月莫融合的4b合物(例^口4凡糹且414凡體；恩夫韋地(enfuvirtide)(T-20)或T-1249};DC-SIGN的抑制劑(也稱作CD209)(例如抗DC-SIGN抗體或DC-SIGN結合的抑制劑};核苷/核苷酸類似物反轉錄酶抑制劑(例如齊多夫定(AZT)、奈韋拉平、去羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉夫米定(3TC)、阿巴卡韋、阿德福韋或替諾福韋(例如呈游離鹼的形式或呈富馬酸替諾福韋(disoproxilfumamte)的形式)};非核苷反轉錄酶抑制劑{例如奈韋拉平、地位韋啶或依法韋侖};蛋白酶抑制劑{例如利託那韋、茚地那韋、沙奎那韋(例如呈游離鹼的形式或呈曱磺酸鹽的形式)、奈非那韋(例如呈游離鹼的形式或呈曱磺酸鹽的形式)、氨普奈韋、洛匹那韋或阿扎那韋(atazanavir)(例如呈游離鹼的形式或呈硫酸鹽的形式)};核糖核苷酸還原酶抑制劑{例如鞋基脲};或抗逆轉錄病毒藥(antiretroviral)(例如恩曲他濱(emtricitabine》；或-用於治療骨關節炎的現有治療藥物，例如非甾類抗炎藥(下文稱為NSAID，s),例如吡羅昔康或雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬或布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、口引咮美辛、舒林酸或阿扎丙宗；吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林；COX-2抑制劑，例如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔或艾託考昔；止痛藥或關節內治療藥，例如皮質類固醇或透明質酸，例如海爾才艮(hyalgan)或欣維可(synvisc);或P2X7受體拮抗劑。本發明還涉及4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2，4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽與如下藥物在一起的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑;(ix)激肽B,受體和激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風藥，例如秋水仙石威；(xi)黃噪呤氧化酶抑制劑，例如別噪醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGF(3);(xv)血小板源性生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本的成纖維細胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK!受體和速激肽NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C;SB-233412(他奈坦(talnetant));和D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892;(xxi)TNF-a轉化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；或(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)。現通過下列非限制性實施例對本發明進行說明，其中除非另有說明(i)溫度以攝氏度(。C)給出；操作在室溫或環境溫度進行，即在範圍為18-25。C的溫度進行；(ii)通過無水硫酸鎂對有機溶液進行乾燥；使用旋轉蒸發儀在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下對溶劑進行蒸發，浴溫高至60。C;(iii)除非另有說明，色譜法是指在矽膠上的快速色譜法；薄層色語法(TLC)在矽膠板上進行；當提到"BondElut"柱時，其是指含有10g或20g、粒徑為40微米的矽膠的柱，所述矽膠裝在60mL—次性注射器中並通過多孔盤(porousdisc)支撐，所述柱是以名稱"MegaBondElutSI，，從Varian,HarborCity,California,USA獲得的。當提到"IsoluteSCX柱"時，其是指從InternationalSorbentTechnologyLtd.,1stHouse,DuffrynIndustialEstate,YstradMynach,Hengoed,MidGlamorgan,UK獲得的含有苯磺酸的(非封端的)柱。當提到"ArgonautPS-三胺淨化劑樹脂(PS-tris-aminescavengerresin)"時，其是指從ArgonautTechnologiesInc.,887IndustrialRoad，SuiteG，SanCarlos,California,USA獲得的三(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯樹脂；(iv)通常，通過TLC跟蹤反應過程，給出的反應時間僅用於說明；(v)收率(當給出時)僅用於說明，並且不必是可通過努力的工藝開發所得到的那些收率，如果需要更多的物質，則重複製備；(vi)當給出時，引用iHNMR數據，並且&NMR數據的形式為主要特徵質子(diagnosticproton)的5值，其相對於作為內標的四曱基矽烷(TMS)以百萬分之幾(ppm)給出，除非另有說明，使用全氖代DMSO(perdeuterioDMSO)(CD3SOCD3)作為溶劑在400MHz進行測定，偶合常數(J)以Hz的形式給出；(vii)化學符號具有它們常見的含義；使用SI單位和符號；(viii)溶劑比率以體積百分比給出；(ix)使用直接暴露探針(directexposureprobe)以化學電離(APCI)模式用70電子伏特的電子能量運行質鐠(MS);其中指示的電離通過電噴霧(ES)實現；當給出m/z值時，通常僅記錄指示母體質量(parentmass)的離子，並且除非另有說明，引用的質量離子是正質量離子一(M+H)+;(x)使用一對Gilson306泵連同Gilson233XL採樣器和WatersZMD4000質譜儀來進行LCMS表徵。LC包括具有5樣i米粒徑的WaterSymmetry4.6x50柱C18。洗脫劑為A:具有0.05%曱酸的水，和B:具有0.05%曱酸的乙腈。洗脫梯度為6分鐘內從95。/oA至95。/。B。其中所指示的電離通過電噴霧(ES)實現；當給出m/z值時，通常僅記錄指示母體質量的離子，並且除非另有說明，引用的質量離子為正質量離子一(M+H)+;(xi)4吏用來自AdvancedChemistryDevelopmentInc，6.00片反本的IUPAC命名程序對實施例和方法中的化合物進行命名；以及(xii)使用下述筒寫THF四氫p夫喃；DCM二氯曱烷DIPE二異丙基醚DIBAL氫化二異丁基鋁17DMSO二曱基亞碸IPA異丙醇R-BINAP(R)-2，2，-二(二苯基膦基)-l,l，-聯萘((R)-2，2，-Bis(diphenylphosphino)-l,l，-binaphthyl)TPAP過釕酸四丙基餘(Tetrapropylammoniumperruthenate)Moleq摩爾當量Relvol相對體積MTBE曱基叔丁基醚實施例14隱[3-(l，l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l，2，4-三唑-4-基-l-((lR，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-曱基-3-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基丙基}哌啶方法A在迪安-斯託克條件(Dean-Starkcondition)下，將4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-甲基-l，2,4-三唑-4-基]哌啶(21.0g,1.1當量)、(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(l-曱磺醯基-哌啶-4-基)丙醛(27.5g，1.0當量)和1,2,3-三唑(5.8ml，1.2當量)在曱苯(412ml，10體積)中在回流溫度(110。C)加熱3.5小時(收集到1.5ml水)。將反應混合物冷卻到0°C,然後歷時20分鐘加入曱基淡化鎂(濃度為3M的乙醚溶液)(110.5m1,4.0當量)，使內部溫度不超過20。C(放熱的從0。C至8。C)。將反應混合物在20。C攪拌1小時。將反應混合物冷卻回到0°C,然後小心地用飽和氯化銨水溶液(250ml，5體積)淬滅(在幾滴後劇烈放熱從0。C至30°C,並且大量氣體冒出)。使其冷卻回到20。C,然後加入乙酸乙酯(500ml，IO體積)。分離出有機層，水層用乙酸乙酯(1.0升，20體積)萃取。合併有機物，用水(1.0升，20體積)、50%鹽水/水(1.0升，20體積)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾並真空除去溶劑，得到50.2g。非對映異構體通過柱色譜法在CompanionXL(l500g矽膠柱)上進行分離(用5%-20%甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)。第一個洗脫出的非對映異構體(異構體A)得到19.5^tr^固體，第二個洗脫出的非對映異構體(異構體B,標題化合物)得到21.5g白色固體。異構體A:4-[3-(l,l-二氟乙基)-5陽曱基-4H-1,2，4-三唑-4-基]-l-((lS，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基)派咬；NMR(400MHz，DMSO)S0'78(d,3H)，0.97-1,37(m,3H)，1.38-1.68(m,2H),1.70-2.31(m，12H),2.31-2.75(m,7H),2.75-2.91(m,4H),3.39-3.52(m,1H)，3.52-3.67(m,1H),4.14-4.32(m，1H),6.87-7.12(m，3H)異構體B(標題化合物)4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-41-1,2，4-三唑-4-基]-H(lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-甲基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基》哌啶；'HNMR(400MHz，DMSO)50.92(d，3H),0.97-1.25(m,2H)，1.25-1.37(m,1H)，1.48-1.92(m,6H),1.91-2.02(m，2H)，2.05-2.34(m,6H),2.44-2.68(m,7H),2,69-2.88(m,4H)，3.46(d,1H)，3.57(d，1H)，4.13-4.25(m，1H)，6.84-7.14(m，3H)。以與方法A相似的方式製備異構體A(收率11。/。)和異構體B(收率12%)，不同的是使用苯並三唑代替1,2,3-三唑。如下製備作為起始原料的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基)丙醛步驟l.1-曱磺醯基-4-(乙氧基羰基)-哌啶的製備向反應容器中加入哌啶-4-甲酸乙酯(Ethylisonipecotate)(l摩爾當量)，隨後用DCM(l相對體積)進行線性洗滌(linewash)。向容器中加入三乙胺(l摩爾當量)，隨後用DCM(l相對體積)進行線性洗滌。向容器中加入DCM(5相對體積)，將反應混合物冷卻到0至5。C之間。向容器中加入曱磺醯氯(l摩爾當量)於DCM(2相對體積)中的溶液，隨後用DCM(l相對體積)進行線性洗滌，保持溫度在1至l(TC之間。將反應混合物在0至l(TC之間攪拌直到反應結束。向反應混合物中加入純化水(5相對體積)，並在5至l(TC之間方法B攪拌15分鐘。將所得各相分離，通過大氣壓蒸餾將有機相濃縮至約4.5相對體積。對濃縮物進行淨化(clarify),然後加入DIPE(10相對體積)，通過減壓蒸餾將反應混合物再次濃縮至約4.5相對體積。加入另一份DIPE(IO相對體積)，將所得懸浮液在環境溫度攪拌至少60分鐘。過濾分離出固體，用DIPE(2相對體積)洗滌，然後在環境溫度乾燥，得到小標題化合物，收率為約93%。NMR(400MHz,DMSO-d6)S4.05(q,J=7.1Hz,2H),3.46(d,J=12,0Hz,2H),2.81(s,3H),2.76(t，J=11.5Hz,2H),2.48陽2.38(m，1H),1.90(d,J=13.3Hz,2H)，L56(dd,J=35.4,3.5Hz，2H),1.16(t,J=7,2Hz,3H)。步驟2.(1-甲磺醯基哌啶-4-基)甲醇的製備向反應容器中加入1-曱磺醯基-4-(乙氧基羰基)-哌啶(1摩爾當量)，隨後用THF(6相對體積)進行線性洗滌。將反應混合物冷卻到0至10°C。向容器中加入氬化鋁鋰溶液(濃度為1M的THF溶液，0.75摩爾當量)，隨後用THF(l相對體積)進行線性洗滌，保持溫度在0至20。C之間，然後將反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌直到反應結束。將反應混合物冷卻到0至2。C。然後向容器中加入純化水(l相對體積)，保持溫度在0至10。C之間。通過加入5MHC1將反應混合物的pH調整到pH<2，保持溫度在0至l(TC之間。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌至少15分鐘，然後將各相分離。向水相中加入DCM(5相對體積)，攪拌至少15分鐘，然後將各相分離。通過在4(TC真空蒸餾將第一個有機(THF)相濃縮至約3.5相對體積。向濃縮物中加入第二個有機(DCM)相，將各相分離，通過大氣壓蒸餾將有機相濃縮至約3.5相對體積。將DIPE(IO相對體積)加到在40至45。C蒸鎦所得到的殘餘物中。在通過真空蒸餾濃縮至約5相對體積後，加入更多的DIPE(5相對體積)，將所得漿液冷卻到環境溫度並攪拌約60分鐘。過濾分離出小標題化合物，用DIPE(2xl相對體積)洗滌並在環境溫度乾燥，得到小標題化合物，收率為約87%。&NMR(400MHz,CDC13)53.84(dd，J=9.6,2.2Hz,2H),3.54(d，J=4.9Hz,2H)，2.78(s，3H),2.67(t，J=12.0Hz,2H),1.70-1.56(m，2H),L54(s,1H),1.36(qd，J=12.5,4.2Hz,2H)。步驟3.(1-曱磺醯基哌咬-4-基)曱醛的製備《S—N^CHO方法A在反應容器中將(1-曱磺醯基哌啶-4-基)曱醇(1摩爾當量)溶解在DCM(5相對體積)中，隨後用DCM(1.2相對體積)進行線性洗滌。加入氯鉻酸吡啶錯(Pyridiniumchlorochromate)(l摩爾當量)於DCM(IO相對體積)中的漿液，隨後用DCM(5xl.2相對體積)進行線性洗滌。將反應混合物在環境溫度攪拌過夜，之後加入水(18.3相對體積)，將各相分離，使DCM相通過短的矽膠"墊"(用乙酸乙酯洗脫)。從濾液中將溶劑蒸發，留下小標題化合物，其為固體，收率為約40%。方法B將(1-曱磺醯基哌啶-4-基)曱醇(1摩爾當量)、分子篩(2.5重量當量)和TPAP(0.05摩爾當量)加入到含有DCM(30相對體積)的反應容器中。在另一個容器中將N-曱基-嗎啉N-氧化物(1.5摩爾當量)溶解在DCM(5相對體積)中，並加入到第一個容器中，保持溫度低於24°C。一旦反應結束，使反應混合物過濾通過硅藻土，從濾液中真空蒸發溶劑，留下小標題化合物，其為白色固體，收率為約40%。方法C稱取1-曱磺醯基-4-(乙氧基羰基)-哌啶(1摩爾當量)，將其加入到含有DCM(16相對體積)的反應容器中，並冷卻到-77。C。緩慢加入DIBAL(濃度為1M的THF溶液，1.5摩爾當量)，保持反應混合物的溫度低於-75。C。3小時後，在低溫加入另一份DIBAL溶液(1.5摩爾當量)。一旦反應結束，用氯化銨溶液(20。/。w/w，2相對體積)將反應混合物淬滅，保持溫度低於-67。C。在該溫度攪拌30分鐘後，加入HC1(2M,2相對體積)，同樣保持溫度低於-68。C。使所得混合物溫熱至環境溫度過夜，得到白色漿液。加入水、HC1(5M)和鹽水，直到沉澱物溶解。分離各層，通過真空蒸發除去有機層中的溶劑，得到小標題化合物，收率為約65%(汙染有(1-曱磺醯基哌啶-4-基)曱醇)。方法D21將DCM(5相對體積)和草醯氯(3摩爾當量)的溶液冷卻到-70。C以下。在另一個容器中將DCM(2相對體積)和DMS0(6摩爾當量)混合，然後通過注射器將其加入到草醯氯溶液中，在加入過程中保持溫度低於-64。C。攪拌IO分鐘後，加入(1-曱磺醯基哌啶-4-基)曱醇(1摩爾當量)於DCM(5相對體積)和DMSO(0.5相對體積)中的溶液，在加入過程中保持溫度低於-60。C。將反應混合物在-70。C保持40分鐘，然後通過注射器緩慢加入三乙胺(7.5摩爾當量)。使反應混合物溫熱至室溫過夜。加入HC1(2M,5相對體積)，同時在冰水浴中冷卻反應混合物。加入DCM(5相對體積)，然後分離各層，DCM層用HC1(2M,5相對體積)洗滌，然後用碳酸氫鈉溶液(飽和的，5相對體積)洗滌，最後用鹽水(5相對體積)洗滌。真空除去有機相中的有機溶劑，留下小標題化合物，收率為約75%。'HNMR(400MHz，CDC13)S9.69(s，1H),3.68-3.54(m,2H),2.96(ddd，J=12.3,9.7，2.8Hz,2H)，2.78(s，3H),2.43(雙五重峰(dquintet),J=9.5，4.7Hz,1H),2.10-2.00(m，2H),1.81(dtd,J=13.8,9.8,3.9Hz，2H)。步驟4.3-(1-甲磺醯基哌啶-4-基)丙烯酸異丙酯的製備將(1-曱磺醯基哌啶-4-基)曱醛(1摩爾當量)加入到反應容器中，然後用曱苯(ll相對體積)進行線性洗滌。向容器中加入哌啶(O.l摩爾當量)，然後用曱苯(0.5相對體積)進行線性洗滌，將反應混合物加熱到85至95。C之間。歷時6-8小時以10個大約相等的份加入異丙基丙二酸(iso-pr叩ylmalonicacid)(1.25摩爾當量)於曱苯中的溶液(如上所述製備)，將反應混合物在85至95。C之間攪拌直到反應結束。然後將反應混合物冷卻到40至5(TC之間，向反應混合物中加入HC1(0.5M,3相對體積)，保持溫度在40至50。C之間。攪拌至少15分鐘後，將各相分離。向有機相中加入碳酸氫鈉(0.5M,3相對體積)，仍然保持溫度在40至50。C之間。將兩相混合物攪拌至少15分鐘，然後將各相分離，用水(3相對體積)洗滌有機相。然後通過真空蒸餾在40至50。C之間將有機相濃縮至約16相對體積。加入曱苯(3.5相對體積)，在40至50。C之間對溶液進行淨化，然後通過真空蒸餾濃縮至約7相對體積。然後將混合物冷卻到0至l(TC之間，並在該溫度攪拌至少60分鐘，然後過濾分離出小標題化合物，用曱苯(2相對體積)在0至l(TC之間對殘餘物進行洗滌。乾燥固體，留下小標題化合物，收率為約59%。&NMR(400MHz，CDC13)S6.87(dd,J=15.8,6,5Hz,1H)，5.81(dd,J=15.8,0.9Hz，1H)，5.07(五重峰,J=6.2Hz，1H)，3.82(d,J=12.0Hz,2H),2.79(s，3H),2.74(td,J=12.0,2.4Hz,2H),2.36-2.17(m，1H),1.95-1.80(m,2H)，1.57(線J=24.9，11.7，4.0Hz，2H)，1.27(d，J=6.4Hz，6H)。(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[l-(甲基磺醯基)哌啶-4-基丙酸異丙酯的製備方'法A:(j吏用3，5-二氟苯基石朋酉吏(3，5-difluorophenylboronicacid))催化劑溶液如下製備將R-BINAP(0.045摩爾當量)和(1,5-環辛二烯)氯化銠二聚體(bis(l,5-cyclooctadienerhodiumchloride))(0.02摩爾當量)加入到容器中，然後加入THF(2.8相對體積)。對混合物進行攪拌，實現完全溶解。向更大的反應容器中加入3-(1-曱磺醯基哌啶-4-基)丙烯酸異丙酯(1摩爾當量)、3,5-二氟苯基硼酸(1.35摩爾當量)和碳酸鉀(1.35摩爾當量)。然後加入THF(7.8相對體積)和IPA(1摩爾當量)，將混合物加熱至60。C。然後將催化劑溶液加入到該混合物中，用THF(1.4相對體積)進行線性洗滌，其用於促進該轉移。然後將所得混合物在60。C保持2小時。將反應混合物冷卻到室溫，加入L-半胱氨酸(0.9相對重量)的水(12相對體積)溶液。將所得混合物在室溫攪拌過夜。然後將各相分離，將有機部分濃縮至體積為3.5相對體積。然後加入IPA(10.5相對體積)，接著將批料(batch)再次濃縮至體積為3.5相對體積。再加入IPA(10.5相對體積)，並再次將批料濃縮至體積為3.5相對體積。最後，再加入10.5相對體積的IPA，並將所得混合物在30-35°C保持15-30分鐘，然後加熱至70°C。然後將混合物過濾到結晶容器(crystallisationvessel)中。用IPA(1.5相對體積)進行線性洗滌，其用於促進轉移。步驟5.23取出約1%結晶溶液以提供晶種樣品。其在靜置時結晶。將結晶溶液冷卻到50°C，然後以12。C/小時冷卻到20°C。當結晶溶液在40。C時，加入晶種。將結晶溶液保持在室溫過夜。通過抽濾將結晶的產物分離出來。用IPA(3.5相對體積)對所得濾餅進行洗滌。然後將經洗滌的濾餅在真空烘箱中在5(TC乾燥至恆定質量，得到小標題化合物，收率為75%。HNMR(400MHz,DMSO-d6)S0.96(3H，d,J=6),1.02(3H,d,J=6),U0(1H,qd，J=12.5和4),1.18(1H,qd，J=12.5和4),1.33(1H，d,J=12.5),1.60(1H,m)，1.88(1H，d,JN12.5),2.49-2.66(3H，m),2.80(1H，dd,J=15和5)，2.81(3H，s)，2.91(1H,m),3.46(1H,d，J=12),3.57(1H,d,J=12),4.71(1H,七重峰，J=6),6.98(2H，dd,J=8和1.5)，7.05(1H，tt,J=9.5和1.5)。方法B:(使用2-(3，5-二氟苯基)-5,5-二曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)催化劑溶液如下製備將R-BINAP(0.035摩爾當量)和(1,5-環辛二烯)氯化銠二聚體(0.015摩爾當量)力口入到容器中，然後加入THF(2.0相對體積)。對混合物進行攪拌，實現完全溶解。向更大的反應容器中加入3-(1-曱磺醯基哌啶-4-基)丙烯酸異丙酯(1摩爾當量)、2-(3,5-二氟苯基)-5,5-二曱基-l，3，2-二氧雜硼雜環己烷(1.5摩爾當量)和碳酸鉀(0.2摩爾當量)。然後加入THF(IO相對體積)和IPA(l.l摩爾當量)，將混合物加熱到60°C。然後將催化劑溶液加入到該混合物中，將反應混合物在60-66。C保持2小時。真空濃縮粗製反應混合物。將殘餘物大部分溶解在MTBE中，並使該溶液過濾通過矽膠墊。將所得溶液真空濃縮，用異己烷和MTBE進行研磨。過濾收集所得固體，在真空烘箱中在4(TC乾燥過夜。得到標題標題化合物，收率為67%。(310-3-(3，5-二氟苯基)J-[l-(曱基磺醯基)哌啶4-基]丙-l-醇的製備步驟6.在0。C歷時45分鐘將氫化二異丁基鋁(濃度為1M的四氫呋喃溶液)(DIBAL-H)(5.8升，3.5當量)滴加至(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[l-(曱基磺醯基)哌咬—4-基]丙酸異丙酯(646g,1.0當量)於四氫呋喃(6.5升，IO體積)的溶液中，保持溫度低於5。C。將反應混合物在0。C攪拌3小時。將反應混合物冷卻到-15。C。歷時15分鐘向反應混合物中滴加曱醇(646ml，1體積)，將混合物攪拌30分鐘直到其冷卻回到-10。C。然後非常小心地加入酒石酸鈉鉀四水合物(2卯0g,4.5wt)於水(8.1升,12.5體積)中的飽和水溶液，保持溫度低於10。C(放熱的從-10。C至+5。C，當沉澱物開始形成時,，放熱明顯增加)。然後加入乙酸乙酯(6.5升，10體積)，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後使其過濾通過硅藻土墊，並用乙酸乙酯(6.5升，IO體積)洗滌。分離出水層，用乙酸乙酯(2xl0.0升)萃取。合併有機物，用50。/o水/鹽水(2xl6.0升)洗滌，乾燥(硫酸鎂)並過濾。將體積真空減小至一半，然後使其通過矽膠墊(1000g，lwt)(用乙酸乙酯(8.0升，8體積)洗滌)，並最後真空除去溶劑，得到白色固體。用乙酸乙西旨/異己烷重結晶，得到小標題化合物，其為白色固體(96%)。麗R(400MHz,DMS0)50.96-1.23(2H,m),1.26-1.42(1H,m),1.51-L78(2H,m)，1.85-2.03(2H,m)，2.42-2.72(3H,m),2.86(3H,s),2.99-3.14(lH,m),3.19(1H，qd),3.45(1H，d)，3.57(1H,d),4.38(1H,t)，6.84-7.13(3H，m)。歷時20分鐘向冷卻到-5。C的(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶—4-基]丙-l-醇(258g,1.0當量)、乙酸鈉(114g，1.8當量)和2,2,6,6-四曱基哌啶-N-氧化物(tetra-methylpiperidine-N-oxide)(1.2g，0.01當量)於二氯曱烷(5.0升，20體積)中的混合物中以~50g/批分批加入三氯異氰尿酸步驟7.(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1-曱磺醯基-哌啶-4-基)丙醛的製備(trichloroisocyannuricacid)(189g,1.05當量)於二氯曱烷(2.5升，IO體積)中的懸浮液(觀察到放熱從-5。C至+5。C)。將反應混合物在2。C攪拌90分鐘。對反應混合物進行過濾並用二氯曱烷(2.5升，10體積)洗滌。真空除去溶劑，得到泛紅的殘餘物(308g)。將殘餘物溶解在二氯曱烷(500ml)中，通過硅藻土(250g)/矽膠(250g)墊(硅藻土在底部)過濾除去微細固體沉澱物(用30%乙酸乙酉旨/二氯曱烷(5.0升，20體積)洗滌)。真空除去溶劑，留下黃色油狀物，在Novasep1.5kg矽膠柱上對所述黃色油狀物進行純化(開始用5%乙酸乙酯/二氯曱烷洗脫，然後將梯度升至30%乙酸乙酯/二氯甲烷)。產物餾分得到小標題化合物，其為白色固體(174g，68。/。收率)。HNMR(400MHz,DMS0)50.99-1.24(2H，m),1.37(1H，d),1.60(1H,m),L84(1H,d)，2.44-2.68(2H,m)，2.73-3.02(5H,m),3.06-3.17(1H，m),3.54(2H，m)6.94-7.13(3H，m),9.55(1H，s)。中間體l.2，2-二氟丙醯肼(2，2-difluoropropanehydrazide)的製備歷時45分鐘向冷卻到-10。C的一水合肼(186ml)於乙醇(2.5L)中的溶液中加入2,2-二氟丙酸乙酯(500g)，保持溫度低於15。C。然後將反應混合物的溫度升高到25。C過夜，接著溫熱至35。C保持2小時。然後將反應混合物的體積真空減小並與曱苯共沸兩次，得到固體。對該固體進行過濾並用乙醚/異己烷洗滌，得到標題產物。收率(384g,85%)。'H麗R(400MHz，CDC13)51.8(3H,t),3.8(2H,bs),7.9(1H,bs)。中間體2.4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-曱基-l，2，4-三唑-4-基]哌啶的製備formulaseeoriginaldocumentpage26步驟l.N-(l-千基-哌啶4-基)乙醯胺的製備在室溫將l-千基-哌啶-4-胺(400g)懸浮在二氯曱烷(1.5L)中，加入乙酸酐(225.3g)，加入速度是使反應混合物穩定回流的速度。然後將反應混合物回流l小時，之後冷卻到10。C並加入4M氫氧化鈉溶液。分離出二氯曱烷層，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空減小體積直到產物開始從溶液中結晶出來。然後加入乙醚，使產物沉澱出來，然後對其進行攪拌直到冷卻，然後過濾，得到白色固體。收率為478g(98。/。)。'HNMR(400MHz,CDC13)S1.45(2H,m),1.9(2H，m)，1.95(3H,s),2.15(2H,m)，2.8(2H,m)，3.45(2H,s)，3.8(1H，m),5.4(1H，bs),7.3(5H,m)。"千基-4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-甲基-l，2，4-三唑-4-基哌啶的製備在0。C歷時20分鐘將N-(l-千基-哌啶4-基)乙醯胺(478.(^，l.O當量)於二氯曱烷(7.2升，15體積)中的溶液滴加到五氯化磷(557g,1.3當量)於二氯曱烷(9.6升，20體積)中的溶液中(觀察到輕微放熱從0。C至5。C)。將反應混合物在0。C攪拌30分鐘，然後溫熱至25。C，並將其攪拌2小時。將反應混合物再次冷卻至0。C,歷時30分鐘滴加2，2-二氟丙醯肼(383g,1.5當量)於二氯曱烷(4.8升，IO體積)中的溶液，將反應混合物溫熱至25。C並攪拌18小時。將反應混合物冷卻到0。C，用2M氫氧化鈉水溶液(11.5升，24體積)鹼化至pH為12。分離出有機層，水層用二氯曱烷(12.0升，25體積)萃取。合併所有的有機物並乾燥(硫酸鎂)，過濾，真空除去溶劑，得到灰白色固體675g。將固體漿化在曱苯(20.0升，40體積)中，加入乙酸(480ml，l體積)，將反應混合物加熱至回流(105。C)並保持3個小時。將反應混合物冷卻到室溫，攪拌18小時。然後將混合物的體積減小至四分之一。用2M氫氧化鈉水溶液(10.0升，21體積)對其進行鹼化，並用二氯曱烷(2x7.5升，2xl6體積)萃取。合併有機物，用50%步驟2.鹽水/水(13.0升，27體積)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾並真空除去溶劑，得到小標題化合物，其為灰白色固體615g，收率為93%。'HNMR(400MHz,DMSO)S1.71-1.90(2H,m)，1.95-2.29(7H，m):2.46-2.66(3H,m)，2,97(2H，d)，3.46-3.63(2H，m),4.31(1H，q),7.06-7.43(5H:m)。步驟3.4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-甲基-l，2，4-三唑-4-基哌啶的製備在氬氣氣氛下向l-苄基-4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-曱基-l,2，4-三唑-4-基]哌啶(615g)於乙醇(6.15L)中的溶液中加入10。/o釔/炭(123g)。使用5巴的壓力在70。C將所得混合物氫化3小時。將混合物冷卻並過濾通過硅藻土墊(用另外量的乙醇洗滌)。真空除去有機物，將所得固體與曱苯(2xl.2L)共沸，得到標題化合物(436g,99%收率)。iHNMR(權MHz,DMS0)31.66-1.80(2H,m),1.91-2.06(2H，m),2.18(3H,t),2.43-2.62(5H,m)，3.02-3.14(2H,m),4.38(1H,q)。實施例2如下測量本發明化合物抑制MIP-1卩(CCL-4)結合的能力通過如下方法產生同種異體反應性T細胞系(allo-reactiveTcellline):將人外周血單核細胞(PBMCs)暴露於L-DR4/B7成纖維細胞(用戊二醛固定液(glutaraldehydefixation)和輻射來固定(immobilize》，隨後用抗CD3和IL-2擴大培養(expansion)14天。將所得同種異體T細胞冷凍。當需要時，使細胞生長並用經輻射的HLA-DR4+vePBMCs再次刺激，以及用抗CD3和IL-2擴大培養。培養21至34天後，由細胞製備膜。將這些膜在96孔板中與濃度為2nM的放射標記的CCR5拮抗劑即[3H]1-((3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(曱基磺醯基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(曱基磺醯基)苯基]磺醯基}乙基)哌啶和各種濃度的本發明化合物在室溫孵育2小時。然後使用PackardUnifilter收穫器將板收穫到GF/B濾板(已經將其在4。C預浸泡在含有0./。BSA的0.^/oPEI中10分鐘)上，使用IO次洗滌步驟。通過閃爍計數法確定保留在濾板上的[3司1-{(311)-3-(3,5-28二氟苯基)-3-[4-(曱基磺醯基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(曱基磺醯基)苯基]磺醯基}乙基)哌啶的量。得到有關本發明化合物的竟爭曲線，並且對置換50%已結合的1-{(311)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(曱基磺醯基)苯基]丙基}鬥(2-{[4-(曱基磺醯基)苯基]磺醯基}乙基)哌啶的濃度(IQ。)進行計算。來自該試驗的有關本發明4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-甲基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶和比較例化合物A的結果呈現在表I中。表I化合物IC50(nM)比較例化合物A0.0394-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H.1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶0扁4實施例3如下測量本發明化合物抑制T細胞在應答MIP-1p(CCL-4)時的趨化性的能力通過如下方法產生同種異體反應性T細胞系將人外周血單核細胞(PBMCs)暴露於L-DR4/B7成纖維細胞(用戊二醛固定液和輻射來固定)，隨後用IL-2和抗CD3擴大培養。當需要時，使細胞生長並用經輻射的HLA-DR4+vePBMCs再次刺激，以及用抗CD3和IL-2擴大培養。在第21天至第34天之間使用細胞。將濃度為lnM的MIP-1卩連同各種濃度的CCR5拮抗劑即[3司1-{(311)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(曱基磺醯基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(曱基磺醯基)苯基]磺醯基}乙基)哌咬置於在96孔NeuroprobeChemoTX趨化性板(chemotaxisplate)底部的測定緩沖液中，並且才艮據製造商說明書將已經負載有螢光染料並用各種濃度CCR5拮抗劑預培養的細胞移液到孔徑為5微米的膜的表面上。用本發明化合物在37。C培養1小時後，用PBS將未遷移細胞(immigratedcdl)從板的表面洗掉，並且通過96孔焚光板讀數4義上的讀數來確定未遷移細胞的數量。得到有關本發明化合物的抑制曲線，並對抑制50%趨化應答的濃度(ICs。)進行計算。來自該試驗的有關本發明4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶和比較例化合物A的的結果呈現在表II中。表II29tableseeoriginaldocumentpage30權利要求1.4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-1-{(1R，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-3-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶(I)或其可藥用鹽2.—種製備權利要求1所述的4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2,4-三唑—4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽的方法，所述方法包括在合適的三唑存在下使式(n)化合物與式(in)化合物反應，然後與合適的有機金屬試劑反應，式(n)化合物為formulaseeoriginaldocumentpage2式(III)化合物為:3.—種藥物組合物，其包含如權利要求1所述的4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-l-((lR，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽，以及包含可藥用助劑、稀釋劑或載體。4.如權利要求1所述的4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-411-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽，其用作藥物。5.如權利要求1所述的4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-甲基-4H-l,2,4-三唑-4-基]-l-((lR，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺醯基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶或其可藥用鹽在製備用於治療CCR5介導的病症的藥物中的用途。6.—種治療CCR5介導的病症的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者給藥有效量的如權利要求1所述的4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l，2,4-三唑-4-基]-H(lR，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶。全文摘要本發明涉及式(I)的4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-1-{(1R，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-3-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽，以及涉及製備該化合物的方法及其在治療CCR5病症中的用途。文檔編號A61K31/4545GK101558060SQ200780045794公開日2009年10月14日申請日期2007年12月10日優先權日2006年12月11日發明者史蒂文·斯沃洛,艾倫·W·福爾申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司