擇時釋放製劑的製作方法

2023-05-12 18:08:36

專利名稱：：擇時釋放製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及可自由調節直至藥物開始從製劑釋放為止的時間以及藥物釋放開始後的藥物釋放速度的擇時釋放製劑。
背景技術：
：經口給藥的製劑在向胃、十二指腸、小腸、大腸的依次移動過程中通常被小腸所吸收。但是，對於如潰瘍性結腸炎那樣的病因為大腸部分的疾患而言，需要將藥物準確送達小腸下部、大腸的技術。另外，在易受消化道的化學分解或酶分解的肽類藥物和吸收部位受到限定的藥物等的經口給藥療法等中，強烈需要將藥物選擇性地送達大腸。就消化道的pH而言，胃內通常為1.84.5，小腸和大腸為6.57.5。另外，製劑的胃內滯留時間為0.510小時，除了個體差異大外，也非常受飲食和製劑大小的影響。與之相對的是，小腸通過時間的差異比較小，為3士1小時。為將藥物準確送達小腸下部和大腸，特別需要不受胃內滯留時間和消化道的pH所左右的擇時釋放製劑。即，需要在酸性至中性區域不釋放藥物、在鹼性區域經過一定時間後能夠釋放出藥物的擇時釋放製劑。目前，胃排空後釋放藥物的技術有腸溶性製劑，但是該製劑通常使用對胃液具有不溶性且溶解於腸液的有機高分子物質對片劑或顆粒等進行包衣而成。因此，腸溶性製劑在胃內不釋放藥物，但在小腸內迅速釋放藥物，所以無法將藥物送達小腸下部或大腸。作為將藥物特異性地釋放到小腸下部或大腸等消化道下部的經口給藥系統，已知例如利用製劑在消化道的移動時間控制釋放開始時間的擇時釋放製劑。作為這樣的具有一定滯後時間的擇時釋放製劑，例如可列舉出如下製劑(專利文獻1和2)等核粒子外周附著有水膨潤性物質和藥物，通過乙基纖維素和滑石粉的混合膜所包覆，通過水膨潤性物質膨脹使膜破壞來釋放藥物。另外，還已知在具有直至開始釋放為止的滯後時間的膜中使用硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等脂肪酸的金屬鹽等疏水性鹽和丙烯酸類聚合物的製劑(專利文獻3)或利用尤特奇RS(EudragitRS)(德固賽(日本)公司制)和有機酸的相互作用的製劑(專利文獻4)。但是，上述製劑由於受胃中的滯留時間所左右，所以難以特定釋放部位。因此，使用利用製劑在消化道內移動時間的系統，設計出了多個系統，所述系統著眼於使製劑在小腸的通過時間在個體間基本恆定，消除製劑的胃內滯留時間差異，利用在小腸內的移動時間。即附加有腸溶性膜的機能的擇時釋放型製劑。作為這樣的製劑，例如可列舉出如下製劑用腸溶性高分子包覆利用尤特奇RS(德固賽(日本)公司制)和有機酸的相互作用的擇時釋放製劑而成的製劑(專利文獻5)；在含有酸性物質的核上包覆水不溶性高分子，並進一步包覆藥物層、低PH溶解性高分子進而包覆腸溶性高分子的5層結構的顆粒劑(專利文獻6)；在含有藥物和酸性物質的核上設置有低PH溶解性高分子的壓縮層和腸溶性高分子的壓縮層的有核片(有核錠core/shelltablet)(專利文獻7)；在含有酸性物質的膠囊上包覆水不溶性高分子，並進一步包3覆低PH溶解性高分子以及腸溶性高分子而成的膠囊劑(專利文獻8)等。[專利文獻1]日本特公平7-72130號公報[專利文獻2]日本特開平7-196477號公報[專利文獻3]日本專利第2558396號公報[專利文獻4]日本特公平6-74206號公報[專利文獻5]日本特開平7-2650號公報[專利文獻6]日本特開平7-10745號公報[專利文獻7]日本特開平7-223970號公報[專利文獻8]日本特開平9-87169號公報
發明內容發明所要解決的課題上述製劑在胃內滯留時不釋放藥物，從離開胃轉移到小腸起的一定時間後，即距離胃有一定距離的部位，例如在大腸部位可特異性地釋放藥物。將上述製劑製成乳糖等球形顆粒(例如Nonpareil101(FreundCorporation制)上具有酸性物質層、藥物層、釋放控制層及腸溶性層等多層結構的顆粒。因此，構築了同時具有腸溶性膜機能和控制藥物釋放時間機能兩種機能的系統，但結構複雜且製備上費時和麻煩，需要高度的製劑技術。因此，強烈要求不需要高度的製劑技術，製備方法簡單，在胃排空後的一定滯後時間後在大腸、小腸的規定部位迅速釋放藥物的擇時釋放製劑。因此，本發明的目的在於提供可自由調節直至藥物開始從製劑釋放為止的時間以及藥物釋放開始後的藥物釋放速度的擇時釋放製劑。解決課題的手段本發明人等以開發可自由調節直至藥物開始從製劑釋放為止的時間以及藥物釋放開始後的藥物釋放速度的擇時釋放製劑為目的反覆深入研究，結果發現通過在含有藥物和水膨潤性物質的中心核上包覆含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的膜可達成上述目的。本發明人等開展更詳細地研究發現，通過使用(甲基)丙烯酸類水不溶性高分子作為水不溶性高分子，可製得從酸性至中性區域不釋放藥物，在鹼性區域中、在一定的滯後時間後可迅速釋放藥物的擇時釋放製劑。本發明提供擇時釋放製劑，其特徵在於，含有藥物和水膨潤性物質的中心核由含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的膜包覆。發明效果根據本發明，可提供在含有藥物和水膨潤性物質的中心核上僅包覆一層含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的膜，通過改變膜的組成、包衣量及中心核中水膨潤性物質的摻混比例，從而可自由調整直至藥物開始從製劑中釋放為止的時間以及藥物釋放開始後的藥物釋放速度的擇時釋放型製劑。此外，通過使用(甲基)丙烯酸類水不溶性高分子作為水不溶性高分子，還可提供由於可在胃內等低PH區域完全不釋放藥物，僅在小腸和大腸等PH比較接近中性的區域破壞膜，因此在鹼性區域出現一定的不釋放藥物的時間(滯後時間)後能夠迅速釋放藥物的PH依賴型擇時釋放製劑。[圖1]圖1是通過溶出曲線說明滯後時間(不釋放藥物的時間)、T8Q%(溶出量達到80%的時間)、T8(I%-滯後時間(擇時釋放製劑的釋放性)的計算方法的圖。圖2]圖2是示出實施例1中製得的製劑的溶出曲線的圖。圖3]圖3是示出實施例1中製得的製劑的溶出曲線的圖。圖4]圖4是示出實施例2中製得的製劑的溶出曲線的圖。圖5]圖5是示出實施例2中製得的製劑的溶出曲線的圖。圖6]圖6是示出實施例3中製得的製劑的溶出曲線的圖。圖7]圖7是示出實施例3中製得的製劑的溶出曲線的圖。圖8]圖8是示出實施例4中製得的製劑的溶出曲線的圖。圖9]圖9是示出實施例4中製得的製劑的溶出曲線的圖。[圖10]圖10是示出實施歹5中製得的製劑的箱出曲線的圖。[圖11]圖11是示出實施歹5中製得的製劑的箱出曲線的圖。[圖12]圖12是示出實施歹6中製得的製劑的箱出曲線的圖。[圖13]圖13是示出實施歹6中製得的製劑的箱出曲線的圖。[圖14]圖14是示出實施歹7中製得的製劑的箱出曲線的圖。[圖15]圖15是示出實施歹7中製得的製劑的箱出曲線的圖。[圖16]圖16是示出實施歹8中製得的製劑的箱出曲線的圖。[圖17]圖17是示出實施歹8中製得的製劑的箱出曲線的圖。[圖18]圖18是示出實施歹9中製得的製劑的箱出曲線的圖。[圖19]圖19是示出實施歹9中製得的製劑的箱出曲線的圖。[圖20]圖20是示出實施歹10中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖21]圖21是示出實施歹10中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖22]圖22是示出實施歹11中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖23]圖23是示出實施歹11中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖24]圖24是示出實施歹12中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖25]圖25是示出實施歹12中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖26]圖26是示出實施歹13中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖27]圖27是示出實施歹14中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖28]圖28是示出實施歹15中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖29]圖29是示出實施歹16中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖30]圖30是示出實施歹17中製得的製劑的i容出曲線的圖。[圖31]圖31是示出實施歹18中製得的製劑的i容出曲線的圖。實施發明的最佳方式本發明的擇時釋放製劑的特徵在於採用由中心核和覆蓋該中心核外表面的膜構成的2層結構，中心核含有藥物和水膨潤性物質，膜含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑。本發明所適用的藥物只要是可經口給藥的藥物，則無特殊限定。作為這樣的藥物，例如可列舉出化療藥、抗生素、呼吸促進劑、鎮咳祛痰藥、抗惡性腫瘤藥、自主神經用藥、精神神經用藥、局麻藥、肌松藥、消化器官用藥、抗組胺藥、中毒治療劑、催眠鎮靜劑、解熱鎮痛消炎劑、強心劑、心律不齊治療劑、利尿劑、血管擴張劑、抗血脂藥、滋養強壯變質劑、抗凝血劑、肝臟用藥、降糖藥、降壓藥、結腸炎治療劑、肽、蛋白等。特別適用於在作為患病部位的大腸需要可有效吸收的結腸炎治療劑和在胃內易被分解的肽、蛋白等。藥物的含量可根據目的酌情確定，但從滯後時間及滯後時間後的藥物釋放性的觀點出發，優選為構成中心核的組合物中的85質量％以下，更優選為70質量％以下，特別優選為60質量％以下。需說明的是，從藥理效果的觀點出發，藥物含量的下限優選為3質量％，特別優選為5質量％。作為構成中心核的水膨潤性物質，例如可列舉出低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉納、交聯聚乙烯吡咯烷酮、結晶纖維素和結晶纖維素羧甲基纖維素鈉等。其中，特別優選低取代度羥丙基纖維素，作為低取代度羥丙基纖維素，為含有約7.016.0質量％、優選約1012.9質量％的羥基丙氧基的羥丙基纖維素，優選平均粒徑為30μm以下、特別是20μm以下的羥丙基纖維素。水膨潤性物質可使用1種或混合2種以上使用，其含量優選為中心核中的15質量％以上，更優選為30質量％以上，特別優選為40質量％以上。需說明的是，從藥物含量的觀點出發，水膨潤性物質的含量上限優選為97質量％，特別優選為95質量％。中心核中也可摻混賦形劑、粘合劑、潤滑劑、抗凝劑、醫藥化合物的助溶劑等通常該領域所常用的各種添加劑。作為賦形劑，例如可列舉出白糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖等糖類，澱粉，結晶纖維素，磷酸鈣，硫酸鈣等；作為粘合劑，例如可列舉出聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、白糖、乳糖、麥芽糖、糊精、山梨醇、甘露醇、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇類、阿拉伯膠、明膠、瓊脂、澱粉等。另外，作為潤滑劑、抗凝劑，例如可列舉出滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠體矽、硬脂酸、蠟類、硬化油、聚乙二醇類、苯甲酸鈉等。此外，作為醫藥化合物的助溶劑，例如可列舉出富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸等的有機酸等。上述添加劑的含量可根據藥劑的種類等酌情確定。作為構成膜的水不溶性高分子，只要是水不溶性的高分子化合物，即可酌情選擇，但優選(甲基)丙烯酸類水不溶性高分子，特別優選丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯三元共聚物。構成該三元共聚物的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯的質量比優選為120.1120.2。作為市售品，可示例出尤特奇RS(例如RSPO,RS100、RS30D)和尤特奇RL(例如RLPO,RL100、RL30D)(以上均為德固賽(日本)公司制)。需說明的是，尤特奇RS的三甲基氯化銨基的含量為4.486.77質量％，尤特奇RL的三甲基氯化銨基的含量為8.8511.96質量％。水不溶性高分子可使用1種或混合2種以上使用，例如可使用三甲基氯化銨基的含量不同的2種三元共聚物。當合用尤特奇RS和尤特奇RL時，以質量比計，各摻混成分的比例(RSRL)優選為9.50.555，更優選為9.750.2555，特別優選為7·3「5·5ο膜中的水不溶性高分子的含量(固體成分)優選為30質量％以上，更優選為40質量％以上，特別優選為45質量％以上。需說明的是，從易包衣性的觀點出發，上述含量的上限優選為95質量％，特別優選為90質量％。作為增塑劑，例如可列舉出枸櫞酸三乙酯、甘油脂肪酸酯和三醋汀等。其中，優選6枸櫞酸三乙酯、甘油脂肪酸酯，特別優選枸櫞酸三乙酯。另外，甘油脂肪酸酯中的構成脂肪酸可為飽和的或不飽和的，其碳原子數優選為436，特別優選為1222。相對於水不溶性高分子的總質量(固體成分)，膜中的增塑劑的含量優選為2質量％，更優選為4質量％，進一步優選為6質量％，更進一步優選為7質量％以上，特別優選為7.5質量％以上，尤其優選為8質量％以上。其上限優選為50質量％，更優選為40質量％，特別優選為35質量％。由此可製得在低pH區域完全不釋放藥物，在鹼性區域中、在一定的滯後時間後能夠迅速釋放藥物的PH依賴型擇時釋放製劑。作為水不溶性賦形劑，例如可列舉出滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、白陶土、氧化鈦、氧化鎂、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣、乾燥氫氧化鋁凝膠等。其中，優選滑石粉、白陶土、氧化鈦，更優選滑石粉(平均粒徑1040μm)，特別優選粉碎的滑石粉(平均粒徑1ΙΟμπι)。這樣的滑石粉可使用例如e夕卜1J7，^卜SK-C(平均粒徑3.45μm，勝山工業所(株)制)、ti^7卜1J7，^卜SK-BB(平均粒徑4·6μm，勝山工業所(株)制)等市售品。相對於膜的總質量，水不溶性賦形劑的含量優選15質量％以上，更優選25質量％以上，特別優選30質量％，其上限優選80質量％，更優選70質量％，特別優選60質量％。膜中可摻混蠟、硬脂酸、掩蔽劑、著色劑、香料、潤滑劑、抗凝劑等添加劑。上述添加劑的用量可根據藥劑的種類等酌情確定。本發明的製劑例如可通過如下方法適宜製備。首先，根據需要在藥物和水膨潤性物質中添加其它添加劑，通過攪拌型混合機(例如立式制粒機(Powrex(株)制)等混合機混合後，加入純化水或含水醇進行捏合，使之處於膨潤狀態。作為含水醇中的醇，可列舉出乙醇、甲醇、異丙醇等可用於藥品或其製備的醇。醇濃度優選為50質量％以下，特別優選為30質量％以下，其下限優選為5質量％，特別優選為10質量％。水或含水醇作為溼法造粒的捏合溶劑使用，用於使水膨潤性物質處於膨潤狀態。相對於水膨潤性物質，其用量優選為25質量倍，特別優選為23質量倍。水或含水醇的捏合溶劑中也可根據目的來添加甜味劑、精製白糖等糖類，D-甘露醇等糖醇，溶解或分散於水的高分子等的通常可在藥品中使用的添加劑。本發明的中心核可通過溼法造粒適宜製備，溼法造粒所適用的方法只要是攪拌造粒或流化床造粒以及擠出造粒，則無特殊限定。其中，優選擠出造粒，特別優選在擠出造粒後通過球形造粒機進行球形化處理。具體而言，將處於膨潤狀態的捏合物通過擠出造粒機(例如，裝有0.31.Omm直徑的篩的TwinDomeGranulator(>卜·、一Λ夕『，>)(FujiPaudal(不二m夕^)(株)制))進行擠出造粒，然後用球形造粒機(FujiPaudal(株)制)進行球形化處理，然後用箱型乾燥機或流化床乾燥機乾燥。接著，通過在製得的含有藥物和水膨潤性物質的中心核上包覆含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的包衣液，可製備本發明的製劑。此時，根據需要也可摻混上述各種添加劑等。作為溶解分散包衣基質的溶劑，例如可列舉出水，甲醇、乙醇等醇類，丙酮等酮類，二氯甲烷、氯仿等滷化烴或其混合物。其中，優選水、醇類或其混合物，特別優選乙醇或乙醇和水的混合物。醇水溶液的醇濃度可根據目的酌情確定，但通過使醇濃度為不滿80質量％、特別是2060質量％，可製得滯後時間為5分鐘、10分鐘或15分鐘以內，且分別在滯後時間後的12分鐘、15分鐘或20分鐘以內能夠釋放製劑中所含藥物的80質量％以上的擇時釋放製劑。此外，就呈現令人不適的苦味等的藥物而言，可製得能夠掩蔽服用時令人不適的味道的掩蔽型擇時釋放製劑。作為膜的包覆方法，可採用流化床包衣法、衣鍋包衣法、轉動流化床包衣法等製劑技術中常用的方法，但例如當採用流化床包衣法時，可通過如下方法實施通過氣壓使芯物質在裝置中流動，與此同時通過噴槍的噴嘴將上述包衣基質的分散液以適當的速度對芯物質進行噴霧包衣。包衣液中包衣基質的濃度無特殊限定，但若考慮膜形成能力、操作性等，則優選為530質量％。這樣製得的本發明的製劑可以以上述劑型直接給藥，也可填充到膠囊等中進行給藥，還可製成片劑。如果需要，也可進一步包糖衣層等。從滯後時間和滯後時間後藥物釋放性的觀點出發，相對於中心核的總質量，膜的包衣量優選為10質量％以上，更優選為30質量％以上，特別優選為50質量％以上。需說明的是，包衣量的上限優選為300質量％，特別優選為250質量％。如上所述，在本發明中，在製備含有藥物和水膨潤性物質的中心核時，由於適宜採用在膨潤狀態下擠出造粒，然後用球形造粒機製成球形顆粒的方法，所以在乾燥時通過水膨潤性物質收縮可製得比擠出篩直徑小的球形粒子的中心核。根據該方法，與現有採用離心轉動造粒機(例如CF造粒機(FreundCorporation制)在Nonpareil(平均粒徑840350μm)的核上將粘合劑的水溶液噴霧並同時將藥物和水膨潤性物質進行粉末包衣的方法相比，不需要高度的製劑技術，可製備含有藥物和水膨潤性物質的球形中心核。但是，在使用Nonpareil的方法中，製備1020500μm左右的顆粒劑是其極限，而在本發明中優選使用的方法中，由於將水膨潤性物質以膨潤狀態進行擠出造粒，所以造粒時的擠出壓力小，使得通常在擠出造粒中難以使用的0.3、0.4mm直徑篩造粒成為可能。其結果可製備粒度為散劑或微粒劑規格的球形核(例如500355μm、355250μm、250180μm的微球形粒子)。通過使用這樣的核，使得簡單地製備目前難以製備的散劑或微粒劑的擇時釋放製劑成為可能，特別是可製得服用感良好的擇時釋放製劑。另外，也可將苦味強的藥物製成口腔內崩解片。本發明的製劑的主藥釋放機制如下所示。就經口給藥的本發明的製劑而言，首先在PH低的胃內，來自膜的水分的滲透少，中心核中的水膨潤性物質不膨潤。因此，藥物不釋放。接著，如果從胃內移動到PH高的小腸上部，則水分開始從膜中浸透，中心核中的水膨潤性物質緩緩膨潤。然後，在一定時間後膜由於中心核中水膨潤性物質的膨潤而體積增加，由於其膨潤力引起膜的破壞。其結果藥物瞬間全部釋放。該時間即為滯後時間。該滯後時間可通過改變水不溶性高分子(特別是尤特奇RS)、增塑劑和水不溶性賦形劑的摻混比例來自由調節。特別是通過增加增塑劑的摻混量可延長滯後時間，另外通過增加水不溶性賦形劑的摻混量可使滯後時間和滯後時間後的釋放性加快。而且，也可通過改變膜厚度來調節。因此，根據本發明，通過調節藥物從胃排空開始到到達藥物作用部位或吸收部位為止的時間(即通過調節滯後時間)，可製成在規定的下消化道部位可瞬間進行藥物釋放的PH依賴型擇時釋放製劑。更具體而言，通過添加相對於水不溶性高分子的總質量(固體成分)為2質量％以上的增塑劑、進一步添加相對膜的總質量為30質量％以上的水不溶性賦形劑而成的組8合物，在含有藥物和水膨潤性物質的中心核上形成膜，由此可更確實地製得滯後時間為5分鐘、10分鐘或15分鐘以內，且分別在滯後時間後的12分鐘、15分鐘或20分鐘以內(優選為5分鐘、10分鐘或15分鐘以內)能夠釋放出製劑中所含藥物的80質量％以上的擇時釋放製劑。此外，通過添加相對於水不溶性高分子總質量(固體成分)為7質量％以上的增塑劑、添加相對於膜的總質量為30質量％以上的水不溶性賦形劑而成的組合物來形成膜，由此可更確實地製得在酸性和中性區域不釋放藥物，而僅在鹼性區域中、在一定的滯後時間後釋放藥物的擇時釋放製劑。因此，本發明的製劑具有如下特徵經口給藥後在胃液中不釋放藥物地通過胃，經過一定時間後迅速釋放藥物，得到充分的有效血藥濃度。即，具有通過改變包衣劑中枸櫞酸三乙酯的摻混量或包衣量，從通過胃的時間點開始可任意調整藥物開始釋放的時間的特徵。因此，不僅使在胃排空後的一定時間後藥物以脈衝式地迅速釋放成為可能，而且使藥物在規定的腸內部位釋放成為可能，因此可使藥物在大腸等局部發揮作用，或將肽、蛋白等不受分解地送達大腸。實施例以下列舉實施例和比較例對本發明進行更具體地說明，但本發明不受其任何限制。需說明的是，以下「％，，表示「質量％」，表中的滯後時間和1^%的單位為分鐘。實施例1將IOOg的茶鹼(白鳥製藥(株)制)和900g的低取代度羥丙基纖維素(L-HPCLH31，信越化學工業(株)制)用立式制粒機FM-VG-25(Powrex(株)制)混合後，添加2900g的10質量％乙醇水溶液進行捏合。將所述捏合物用裝有0.8mm篩的TwinDomeGranulatorTDG-80(FujiPaudal(株)制)進行擠出造粒，用球形造粒機Q400(FujiPaudal(株)制)製成球形粒子。然後，用流化床乾燥機WSG-55型(大川原製作所(株)制)乾燥，用20和30目篩進行整粒，製備2030目(840500μπι)的含有10%茶鹼的球形顆粒。然後，將500g的上述球形顆粒用轉動流化床包衣裝置MP-Ol(Powrex(株)制)噴霧2000g、2500g的如表1所示的包衣液，製備相對於顆粒包覆40%、50%包衣液(固體成分)的製劑。[表1]包衣液處方成分質量份尤特奇RS30D15.3(固體成分4.6)枸櫞酸三乙酯(TEC)0.4滑石粉SK-C5純化水79.權利要求擇時釋放製劑，其特徵在於，含有藥物和水膨潤性物質的中心核由含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的膜包覆。2.權利要求1的擇時釋放製劑，其中，水不溶性高分子為(甲基)丙烯酸類水不溶性高分子。3.權利要求2的擇時釋放製劑，其中，(甲基)丙烯酸類水不溶性高分子為丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯三元共聚物。4.權利要求13中任一項的擇時釋放製劑，其中，增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、甘油脂肪酸酯和三醋汀中的1種或2種以上。5.權利要求14中任一項的擇時釋放製劑，其中，水不溶性賦形劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、白陶土、氧化鈦、氧化鎂、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣和乾燥氫氧化鋁凝膠中的1種或2種以上。6.權利要求15中任一項的擇時釋放製劑，其中，水膨潤性物質選自低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉納、交聯聚乙烯吡咯烷酮、結晶纖維素以及結晶纖維素·羧甲基纖維素鈉中的1種或2種以上。7.權利要求16中任一項的擇時釋放製劑，其中，中心核通過使用水或含水醇進行溼法造粒來製備。8.權利要求17中任一項的擇時釋放製劑，其中，中心核中的水膨潤性物質的含量為15質量％以上。9.權利要求18中任一項的擇時釋放製劑，其中，膜中的水不溶性高分子的含量為30質量％以上。10.權利要求19中任一項的擇時釋放製劑，其中，膜中的增塑劑的含量相對於水不溶性高分子總量(固體成分)為2質量％以上。11.權利要求110中任一項的擇時釋放製劑，其中，膜中的水不溶性賦形劑的含量為15質量％以上。12.權利要求111中任一項的擇時釋放製劑，其中，膜的包覆量相對於中心核的總量為10質量％以上。13.權利要求112中任一項的擇時釋放製劑，所述擇時釋放製劑為pH依賴型。全文摘要本發明的擇時釋放製劑的特徵在於含有藥物和水膨潤性物質的中心核由含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的膜包覆。本發明的擇時釋放製劑可自由調節直至藥物開始從製劑釋放為止的時間以及藥物釋放開始後的藥物釋放速度。文檔編號A61K47/02GK101965181SQ200880127158公開日2011年2月2日申請日期2008年6月30日優先權日2008年2月15日發明者神戶英芳申請人:愛詩愛詩製藥株式會社