作為黑素生成調節劑的甾族化合物及其用途的製作方法

2023-05-14 16:48:11

專利名稱：作為黑素生成調節劑的甾族化合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及調節黑色素合成(黑素生成)化合物的鑑定，以及這樣的化合物及其 組合物在修飾(例如抑制)黑色素產生中的用途。本發明還涉及使用本發明的化合物預防 和/或治療與異常的黑素生成活性有原因地相關的疾病狀態的方法，所述異常的黑素生成 活性例如包括(但不限於)色素沉著異常和色素沉著過度。應當理解這樣的化合物可以單 獨使用或與具有本文所述活性的其它化合物組合使用。
背景技術：
本申請引用多個出版物和專利文件是為了更全面地描述本發明涉及領域的發展 水平。每一這些出版物和文件的內容均以引用的方式併入本文中。黑素細胞在稱為黑素體的專門的細胞器內合成黑色素(Orlow的綜述，1998，牛津 大學出片反 土，紐約，The Pigmentary System :Physiology and Pathophysiology 97 (色素 系統生理學和病理生理學97)Nordlund et al.，eds)。通過兩種類型的囊的融合形成黑 素體。黑色素是黑色的生物學色素(生物色素)，其存在於許多動物的賦予紫外線防護的皮 膚、頭髮、羽毛、鱗片、眼睛和某些內膜中。黑變病是指活體動物組織中黑色素的沉積，所述 黑變病的化學性質依賴於胺基酸酪氨酸的新陳代謝。更具體地，在胺基酸酪氨酸的新陳代 謝期間黑色素作為終產物而形成。黑色素的產生和沉積(即黑變病)中的缺陷能夠導致色 素沉著缺乏，例如白化病。反過來改變皮膚色素沉著的控制黑色素合成的能力可以有利地用於處理多種健 康相關疾病狀態以及美容目的。減少色素沉著是在處理病症中期望的結果，所述病症例如 黑斑病、黃褐斑、炎症後色素沉著、日光痣等。改變膚色的能力在許多文化中引起了相當大的興趣。許多人認為黑色素的不適當 的產生或過度產生是化妝品的問題。特別地，除去例如通常存在於老年斑、雀斑或老化皮膚 中的色素沉著過度的能力對於需要均勻膚色的個人來說是感興趣的。此外，因為在過度暴 露於陽光後出現的黃褐斑、雀斑和色素沉積傾向於在中年人和老人中發生或頻繁增加，所 以在老齡個體中放大了這種關注。事實上，隨著歲月的流逝，這些色素沉積一般花費很長時 間才消失並更可能變為永久性的。在世界的某些地區，還期望整個身體變白。已經開發了許多產品來實現降低皮膚色素沉著。如第6，139，854號美國專利中所 述，一種這樣的產品包含用於皮膚脫色的熟知的活性物質對苯二酚。然而，如果長時間使 用，對苯二酚能夠具有嚴重的副作用。例如，將對苯二酚用於皮膚例如可以導致永久性脫 色，這導致皮膚暴露於紫外光時的光敏性增加。能夠將對苯二酚與可的松(其能夠使皮膚 變薄並導致面部給予後的其它問題)、視黃酸(刺激劑)或乙醇酸(glycolic acid)(刺激 劑)組合給予以增加對苯二酚的效果。
已經提議將多種其它物質用作皮膚色素沉著的調節劑。幾乎所有這些物質都通過 漂白現有色素或通過抑制酪氨酸酶的活性來限制黑素產生中酶的主要速率來防止新色素 合成而產生效果。例如，第6，123，959號美國專利描述了水性組合物的用途，所述水性組合 物包含脂質體和與黑色素合成有關的酶的至少一種競爭性抑制劑。第5，132，740號美國專 利描述了作為皮膚提亮劑(lightening agent)的某些間苯二酚的衍生物。WO 99/64025描 述了用於皮膚提亮的組合物，其包含來自加拿大本土的雙子葉植物種類的酪氨酸酶抑制提 取物。第5，580，549號美國專利描述了用於皮膚提亮的外部製劑，其包含作為酪蛋白酶抑 製劑的2-羥基苯甲酸衍生物及其鹽。WO 99/09011描述了抑制皮膚紅斑和/或皮膚色素沉 著的藥劑，其包含至少一種喹諾酮衍生物及其鹽。第5，214，028號和第5，389，611號美國 專利描述了用作酪蛋白酶抑制劑的乳鐵蛋白水解產物。在WO (^98347中，Manga描述了用於鑑定修飾黑素原細胞中黑素生成的化合物的 方法，更特別地，其描述了用於鑑定抑制或增強P蛋白功能的化合物的方法。該方法部分的 基於下述觀察，P蛋白功能是酪蛋白酶和其它黑素體蛋白質(melanosomal protein)的適 當的細胞定位所必需的，並且是在黑素原細胞種類中充分的酪蛋白酶活性和黑素生成的二 者所必需的。Orlow等人描述了用於鑑定抑制或增加黑素原細胞中黑素生成的化合物的篩選 物。參見WO 01 1131。這些研究是基於發現通過引起酪蛋白酶的錯誤定位來抑制黑素生成 的某些化合物，所述酪蛋白酶是引起黑色素合成中的關鍵酶。同樣地，WO 2007/110415涉 及特定的二乙醯基三聚體的製備，以及它們在用於美容或治療用途，用於降低黑色素合成 和濃度，用於提亮皮膚的組合物中的用途。其它研究涉及用於增加黑素生成的方法和組合物。例如，第5，352，440號美國專 利涉及通過給予某些甘油二酯化合物來增加黑素細胞中的黑色素合成並增加色素沉著。 第5，532，001號美國專利涉及通過給予某些DNA片段來增加哺乳動物皮膚中的色素沉著。 第5，554，359號美國專利涉及通過給予向溶酶體劑來增加黑素細胞中的黑色素水平。第 6，750，229號和第6，995，804號美國專利分別涉及蛋白酶激活受體_2 (PAR-2)通路和氧化 氮合成調節劑的鑑定，以及它們在調節色素沉著水平中的用途。如上所述，已經證實了達到皮膚期望的色素沉著水平的許多方法。這樣的方法包 括用於脫色目的的曲酸、對苯二酚、類視黃醇(retinoid)以及其它化合物。然而，許多這些 化合物及其組合物的價值已經是有疑問的。因為皮膚的處理區域與未處理區域的分界線通 常是明顯的，所以需要所有這些化合物的精確應用以達到期望的結果。此外，許多這些化合 物導致皮膚刺激並由此這種化合物的使用具有不期望的副作用，特別是長期使用時。如本文所述，本發明處理了對於能夠調節黑素生成的新穎藥劑的需要。發明概述在第一方面，本發明涉及可以通過基於細胞的試驗來鑑定控制黑素生成的化合 物。簡言之，在基於細胞的試驗中篩選化合物來鑑定能夠控制，特別是抑制黑素生成的化合 物。在下面的實例中描述了篩選試驗的細節。篩選試驗的結果鑑定了修飾(即抑制)黑素 生成的多個化合物，以前未知所述化合物中的某些化合物表現出這樣的活性，並且已知其 它化合物影響黑素生成。顯著地，在本篩選中黑素生成的已知調節劑活性的確定證實了所 述技術和實驗方法的有效性。
由此，本發明涉及前面未鑑定的類固醇黑素生成抑制劑的鑑定，以及它們在體外 和體內應用中控制(例如降低)色素沉著中的用途。本發明的新穎的黑素生成調節劑由 式I或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥及其同分異構體、互變異構體和同位素變體 (isotopic variant)表不
權利要求
1.用於抑制黑素細胞的黑素生成的方法，其包括將有效量的式I的化合物或其藥物 可接受的鹽、溶劑化物或前藥及其立體異構體、互變異構體和同位素變體給予所述黑素細 胞
2.如權利要求1所述的方法，其中所述化合物為康絲鹼。
3.如前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中所述黑素細胞為哺乳動物的黑素 細胞。
4.用作黑素生成抑制劑的化合物，其包括權利要求1或2中任一權利要求所述的化合物。
5.組合物，其包含藥物可接受的載體和藥物有效量的權利要求1或2中任一權利要求 所述的化合物。
6.如權利要求5所述的組合物，其中所述載體為腸胃外載體、口服載體或局部用載體。
7.局部用製劑，其包含用於美容或皮膚病學用途的組合物，所述組合物包含權利要求 1或2中任一權利要求所述的化合物和可接受的載體。
8.用於預防、治療、改善或處理涉及不期望的或異常的黑素生成的疾病或疾病狀態的 方法，其包括將預防或治療有效的抑制黑素生成的量的權利要求1或2所述的化合物或者 權利要求3至7中任一權利要求所述的組合物給予需要或渴望這樣的預防、治療、改善或處 理的患者。
9.如權利要求8所述的方法，其中給予所述化合物或組合物以減輕或降低色素沉著水平。
10.如權利要求8所述的方法，其中給予所述化合物或組合物以減輕或降低皮膚上的 色素沉著過度位點的色素沉著水平。
11.用於改變或恢復哺乳動物皮膚、頭髮、毛或皮色素沉著的方法，其包括將一定量的 組合物給予哺乳動物皮膚、頭髮、毛或皮，所述組合物包含a)有效地改變或恢復哺乳動物皮膚、頭髮、毛或皮的色素沉著的量的權利要求1或2中 任一權利要求所述的一種或多種化合物或者權利要求5至7所述的組合物；和b)適當的載 體，其中所述量有效地改變或恢復哺乳動物皮膚、頭髮、毛或皮的色素沉著。
12.如權利要求10所述的方法，其中所述化合物為黑素生成抑制劑。
13.如權利要求11所述的方法，其中給予所述黑素生成抑制劑以減輕或降低哺乳動物 皮膚、頭髮、毛或皮的色素沉著水平。
14.用作藥品或藥物的權利要求1或2中任一權利要求所述的化合物，或其藥物可接受 的鹽或溶劑化物。
15.權利要求1或2中任一權利要求所定義的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或組合物在製備治療黑素生成抑制劑對其有療效的疾病或疾病狀態的藥物中的用途。
16.如權利要求14所述的用途，其中所述疾病選自色素沉著過度或不均勻的色素沉著 病症，例如老年斑、雀斑、藥物誘導的色素沉著過度，如痤瘡、脂溢性角化病、黑斑病和黃褐 斑中所見的炎症後色素沉著過度。
17.治療包括人類在內的哺乳動物的黑素生成抑制劑對其有療效的疾病的方法，其包 括用有效量的權利要求1至4中任一權利要求所定義的化合物或用其藥物可接受的鹽、溶 劑化物或組合物治療所述哺乳動物。
18.權利要求1或2中任一權利要求所定義的化合物與類作用劑的組合。
19.如權利要求18所述的組合，其中所述類作用劑選自化妝品成分和藥理活性劑。
20.如權利要求19所述的組合，其中所述化妝品成分為皮膚提亮劑。
21.如權利要求20所述的組合，其中所述藥理活性劑選自另一種黑素生成抑制劑。
22.用於治療黑素生成抑制劑對其有療效的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的 權利要求18至21中任一權利要求所述的組合，其中所述類作用劑為藥理活性劑。
23.如權利要求22所述的藥物組合物，其中所述類作用劑為皮膚提亮化合物。
24.局部用製劑，其包含用於美容或皮膚病學用途的組合物，所述組合物包含美容有效 量和/或皮膚病學有效量的權利要求18至21中任一權利要求所述的組合，其中所述類作 用劑為美容活性劑。
25.如權利要求M所述的局部用製劑，其中所述類作用劑為皮膚提亮化合物。
26.用於預防、治療、改善或處理涉及不期望的或異常的黑素生成的疾病或疾病狀態的 方法，其包括將包含預防或治療有效的抑制黑素生成的量的權利要求18至21中任一權利 要求所述的組合的藥物組合物給予需要或渴望這樣的預防、治療、改善或處理的患者，其中 所述類作用劑為藥理活性劑。
27.如權利要求沈所述的方法，其中所述類作用劑為皮膚提亮化合物。
28.用於改變或恢復哺乳動物皮膚、頭髮、毛或皮色素沉著的方法，其包括將一定量的 組合物給予所述哺乳動物皮膚、頭髮、毛或皮，所述組合物包含有效地恢復或改變色素的量 的權利要求18至21中任一權利要求所述的組合，其中所述類作用劑為美容活性劑。
29.如權利要求28所述的方法，其中所述類作用劑為皮膚提亮化合物。
全文摘要
公開了用於鑑定控制黑色素合成(黑素生成)的化合物的方法，以及調節(例如抑制)黑色素產生的這樣的化合物及其組合物和製劑的製備和用途。式I定義了本發明的典型化合物。可以將所述化合物製備為藥物組合物和美容組合物，並且在一實施方案中，可製備為互相組合的形式，以及與其它黑素生成抑制製劑組合的形式。本發明的化合物、組合物和製劑可以用於與異常的黑素生成活性有原因地相關的疾病狀態的預防和治療，所述疾病狀態通過非限制性實例，包括色素沉著過度及其它疾病狀態。
文檔編號A61K31/58GK102137673SQ200980125443
公開日2011年7月27日 申請日期2009年4月30日 優先權日2008年4月30日
發明者塞思·J·奧爾洛夫, 裡·尼·克馬蘇 申請人:紐約大學