取代的哌啶的製作方法

2023-05-14 12:08:26

專利名稱：取代的哌啶的製作方法
取代的脈啶本發明涉及新的取代的哌啶，其製備方法，其用於治療和/或預防疾病的應用和其用於生產治療和/或預防疾病，特別是心血管疾病和腫瘤疾病的藥物的應用。凝血細胞(血小板)是在生理止血法中和在血栓栓塞疾病中的重要因素。特別是在動脈系統中，血小板在血組分和血管壁之間的配合物相互作用中具有中心重要性。通過富血小板的血栓的形成，不需要的血小板活化可能導致血栓栓塞疾病和血栓形成併發症， 伴隨危急生命的狀況。一種最有效力的血小板活化劑是血液凝固蛋白酶凝血酶，其在損傷的血管壁形成並且其，除血纖維蛋白形成之外，導致血小板，內皮細胞和間充質細胞激活(Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991，64，1057-1068)。在體外的血小板中和在動物模型中，凝血抑制劑抑制血小板聚集和富血小板的血栓症的形成。在人身上，動脈血栓形成可以用血小板功能抑制劑和凝血抑制劑成功地防止或者治療(Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003，2，15-28)。因此，存在凝血酶對血小板作用的拮抗劑減少血栓形成和出現臨床後遺症例如心肌梗死和中風的高概率。凝血酶的其它的細胞作用，例如對血管的內皮細胞和平滑肌細胞，白血球和成纖維細胞，可能對炎性疾病和增生疾病負責。至少一些凝血酶的細胞作用通過一類G蛋白-偶聯的受體調節(Protease Activated Rec印tors，PARs)，其原型是PAR-I受體。PAR-I通過凝血酶和它的細胞外的 N-末端的蛋白水解分裂的結合活化。蛋白水解暴露具有作為激動劑導致分子內受體激活和胞內信號傳遞的胺基酸序列SFLLRN的新的N-末端。衍生自拴系-配體序列的肽可以用作受體的激動劑和，對血小板導致激活和聚集。其它的蛋白酶同樣能夠活化PAR-1，這些蛋白酶例如包括胞漿素，因子Vila，因子Xa，胰蛋白酶，活化的蛋白質C(aPC)，類胰蛋白酶，組織蛋白酶G，蛋白酶3，粒酶A，彈性酶和基質金屬蛋白酶I(MMP-I)。與抑制具有直接凝血抑制劑的凝血酶的蛋白酶活性相反，PAR-I的阻斷將地產生血小板活化的抑制而沒有減少血的凝結能力(抗凝)。抗體和其它的選擇性的PAR-I拮抗劑在低到中等凝血酶濃度下抑制體外血小板的凝血酶-誘導的聚集(Kahn ML, Nakanishi-Matsui Μ, Shapiro MJ，Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999，103，879-887)。對血栓形成的方法的病理生理學具有可能的重要性的進一步的凝血酶受體，PAR-4，對人和動物血小板識別。在具有類似於人的PAR表達模式的動物身上在試驗性的血栓形成中，PAR-I拮抗劑減少富血小板的血栓的形成(Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D' Andrea MR, Nedelman Μ, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，304，855-861)。最近幾年中，為了它們的血小板功能-抑制作用已經檢查大量物質；然而實踐中只有少數血小板功能抑制劑已經證明是有用的。因此，存在對於特定地抑制增加的血小板反應而沒有顯著地增加出血的危險，並且因而減少血栓栓塞併發症的危險的藥物的需要。通過受體PAR-I調節的凝血酶的作用影響在冠狀動脈旁路移植術(CABG)和其它的外科手術和特別是伴隨體外循環(例如心肺機)的外科手術期間和之後的疾病的進展。 在手術期間，由於用凝血-抑制和/或血小板-抑制物質預先-或者手術中的藥物處理可能存在出血併發症。為此，例如，用氯吡格列的藥物處理必須在CABG前中斷幾天。此外，如提到的，可能產生瀰漫性血管內凝血或者消耗性凝血病(DIC)(例如在體外循環或者輸血期間由於在血和合成表面之間擴大的接觸)，其又可能導致出血併發症。隨後，由於血栓形成， 內膜纖維化，動脈硬化，心絞痛，心肌梗死，心力衰竭，心律不齊，暫時性缺血性發作(TIA) 和/或中風經常存在靜脈或者移植的動脈旁路的再狹窄(其甚至可能產生阻塞)。在人身上，受體PAR-I還用其它的細胞包括例如內皮細胞，平滑肌細胞和腫瘤細胞表示。惡性腫瘤疾病(癌症)具有高發病率並且通常與高死亡率有關。電流治療僅僅在一小部分病人中取得完全的症狀緩解並且一般與嚴重的副作用有關。因此高度需要更有效的和更安全的治療。PAR-I受體有助於癌症產生，生長，侵入和轉移。此外，在內皮細胞上表達的PAR-I傳遞產生血管生成(「血管發生」)的信號，一種對使腫瘤比大約Imm3更大生長至關重要的方法。血管發生還有助於其它的疾病包括例如血細胞生成癌症疾病，黃斑變性(其導致失明)，和糖尿病性視網膜病，炎性疾病，例如類風溼性關節炎和結腸炎的產生或者惡化。膿毒症(或者敗血病)是伴隨高死亡率的常見疾病。膿毒症的最初症狀一般是不確定的(例如發燒，全身的健康狀況降低)；然而，之後可能存在伴隨在各種器官中微血栓形成的凝血系統的全身活化(「瀰漫性血管內凝血」或者「消耗性凝血病」(DIC))和繼發性出血併發症。DIC還可以獨立於膿毒症例如在外科手術期間或者與腫瘤疾病有關地發生。膿毒症的治療首先在於強力除去易傳染的原因，例如通過手術除去病灶和抗生作用。其次，它在於臨時的受感染的器官系統的強化的醫學支持。例如，在以下出版物 (Dellinger等，Crit Care Med. 2004,32 :858-873)中已經描述了該疾病不同階段的治療。 用於DIC沒有證明是奏效的治療。因此本發明的目的是提供新的用於治療人和動物的疾病，例如心血管疾病和血栓栓塞疾病，和腫瘤疾病的PAR-I拮抗劑。W02006/012226, W02006/020598, W02007/038138, W02007/130898, W02007/101270 和US2006/0004049描述了作為11_ β HSDl抑制劑用於治療特別是糖尿病，血栓栓塞疾病和中風的結構類似的哌啶。本發明提供了下式化合物
權利要求
1.下式化合物
2.根據權利要求1的式(I)化合物，特徵在於R1是三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，三氟甲氧基或者乙基， R2是2-甲氧基乙-1-基，環丙基或者1-甲氧基環丙-1-基， R3是下式的基團
3.根據權利要求1或者2的化合物，特徵在於R1是三氟甲氧基，R2是2-甲氧基乙-1-基或者環丙基， R3是下式的基團
4.根據權利要求書1-3之任何一項的化合物，其中苯基取代基和1，2，4-_二唑-5-基取代基，其連接到哌啶環，在彼此的順位。
5.製備根據權利要求1的式(I)化合物或者一種它的鹽，它的溶劑化物或者它的鹽的溶劑化物的方法，特徵在於[A]下式化合物
6.用於治療和/或預防疾病的權利要求1到4的任何一項的化合物。
7.根據權利要求1到4的任何一項的化合物用於生產治療和/或預防疾病的藥物的應用。
8.根據權利要求1到4的任何一項的化合物用於生產治療和/或預防心血管疾病，血栓栓塞疾病和/或腫瘤疾病的藥物的應用。
9.權利要求1到4的任何一項的化合物用於防止體外血液凝固的應用。
10.包含與惰性的、無毒的、藥物可接受的賦形劑結合的根據權利要求1-4的任何一項的化合物的藥物。
11.包含與進一步的活性成分結合的根據權利要求1-4的任何一項的化合物的藥物。
12.根據權利要求10或者11的藥物，用於治療和/或預防心血管疾病，血栓栓塞疾病和/或腫瘤疾病。
13.使用抗凝有效量的至少一種根據權利要求1-4的任何一項的化合物，權利要求書 10到12的任何一項的藥物或者根據權利要求書7或者8獲得的藥物治療和/或預防人和動物的血栓栓塞疾病的方法。
14.用於防止體外血液凝固的方法，特徵在於加入抗凝有效量的根據權利要求1到4的任何一項的化合物。
全文摘要
本發明涉及新的取代的哌啶，其製備方法，其對於治療和/或預防疾病的應用和其對於產生治療和/或預防疾病，特別是心血管疾病和腫瘤疾病的藥物的應用。
文檔編號A61K31/541GK102482270SQ201080036220
公開日2012年5月30日 申請日期2010年5月18日 優先權日2009年5月27日
發明者A·布希米勒, C·格德斯, D·海姆巴赫, E·本德, K·M·格裡克, K·齊默曼, M·J·格諾特, M·耶斯克, S·勒裡希, Y·坎喬格蘭德 申請人:拜耳製藥股份公司