用於合成阿那曲唑及純化一種阿那曲唑中間體的方法
2023-05-14 15:37:36
專利名稱：用於合成阿那曲唑及純化一種阿那曲唑中間體的方法
技術領域：
本發明涉及基本純的阿那曲唑中間體3,5-二(2-氰基異丙 基)曱苯及其純化方法。
背景技術：
阿那曲唑，化學名稱為a,a,a',a'-四甲基-5-(lH-l，2,4-三 唑-l-基甲基)-l,3-苯二乙腈，具有下列化學結構，
它是一種有效的選擇性非甾體類芳香酶(雌激素合成酶，將外周組織 中的腎上腺雄激素轉化為雌激素)系統抑制劑。它被用於治療晚期或 局部晚期乳腺癌，以及在絕經後婦女早期乳腺癌治療中用作輔助治 療。該藥物為市售口服藥物，商品名為瑞寧得②(ARIMIDEX ),生 產商為AstraZeneca公司。 在EP296,749中首次公開了阿那曲哇的製備和純化，包 括a)曱苯衍生物3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯在四氯化碳中溴化生成 苯曱基溴化物；和b)所得苯曱基溴化物與1,2，4-三唑基鈉在二甲基曱
阿那曲唑
醯胺中縮合，見下面的流程圖:
阿那曲p坐
其中3，5-二(2-氰基異丙基)曱苯(式I)原料是從四氯化碳(一種有 毒的致癌溶劑)中結晶出來的，色譜分離(工業生產中的 一種常規方法) 後獲得阿那曲唑。formula see original document page 7中國藥物化學雜誌(The CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL
Chemistry)第13巻第146頁(2003)提到粗製3,5-二(2-氰基異丙基)曱 苯(下式I )在無水乙醇中結晶，以及使用結晶中間體來製備阿那曲唑。同任何合成化合物一樣，阿那曲唑可含有許多不同來源 的外源化合物或雜質，包括未反應的原料、反應副產物、副反應產 物或降解產物。阿那曲唑或者任何活性藥物成分(API)中的雜質都是 不需要的，最壞的情形也許是，甚至會對正在用含有API的劑型進 行治療的患者造成傷害。另外，在商業生產工藝過程期間引入的雜質應當限於很 少量，優選基本上不存在。例如，ICH Q7A規定對API生產企業的 要求是，工藝雜質應保持在設置限以下，這可通過在生產工藝過程 中規定原料質量、控制工藝參數例如溫度、壓力、時間和化學計量 比，包括純化步驟例如結晶、蒸餾、液-液萃取等來實現。
化學反應的產物混合物很少是符合藥品標準、有足夠純
度的單一化合物。在大多數情況下，副產物、反應副產物和在反應
中使用的輔助試劑都將在產物混合物中存在。在API例如阿那曲唑 生產過程中的某些階段，肯定要對純度進行分析，通常是通過HPLC 或TLC進行分析，以判斷是否適合進入下一工藝，並最終用於藥品。 API不必絕對純，因為絕對純度是一個理論上的目標，通常是難以達 到的。更正確的是，設置純度標準的目的在於確保API儘可能不含 雜質，從而儘可能在臨床中安全使用。如上所述，美國食品藥品監 督管理局指南中推薦應將某些雜質的量限制在0.1 %以下。因此，3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯的其它純化方法將獲得 很好的肯定。
發明概述 —方面，本發明涉及從雜質A (下式A)中純化下式I 的阿那曲唑中間體3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯的方法
該方法包括從選自C6—,。芳香烴和C3.8醚的溶劑中結晶。
另一方面，本發明涉及阿那曲唑的製備方法，該方法
包括通過本發明方法純化式I的阿那曲唑中間體3,5-二(2-氰基異丙基)
曱苯，再進一步使其轉化為阿那曲唑。
再一方面，本發明還涉及藥物組合物，其包含通過本
發明方法製得的阿那曲唑和藥學上可接受的賦形劑。 又一方面，本發明也涉及藥物組合物的製備方法，該 方法包括將通過本發明方法製得的阿那曲唑與藥學上可接受的載體 混合。
發明詳述所製備的阿那曲唑包含特定雜質(稱為雜質B)，雜質B 具有下列結構
formula see original document page 9
其中R和R，可獨立地為H或1,2,4-三唑。該雜質的特徵在於 與阿那曲唑相關的HPLC RRF為1.35。因為該雜質的特徵在於其溶 解度與阿那曲唑相似，所以很難將其與阿那曲唑分離開來。因此， 本領域需要獲得基本純的、特別是不含雜質B的阿那曲唑的方法。 本發明涉及新的發現是，阿那曲唑雜質即雜質B是從 與阿那曲唑相關的HPLC RRF為1.53的雜質(稱為"雜質A" >[汙生 的，雜質A的結構為
formula see original document page 9
這 一 令人驚奇的發現的目的在於找到了 一種無需使用柱色語法就可 以製備基本純的、特別是不含雜質B、優選不含其它雜質的阿那曲唑 的方法。另外，該方法通過利用仔細挑選的溶劑例如曱苯來純化3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯(式I)而製得阿那曲唑，收率超過80%，優選超 過90%,最優選超過95%,因此，減少了產物的損失，在極性溶劑例如乙醇(2003年中國藥物化學雜誌中所選擇的溶劑)中獲得更多產 物，也避免了使用有害溶劑例如CClp如在EP296,749中所使用的。
準確地講，在本發明的一個方面，提出一種包括從下 式A的雜質A中純化下式I的阿那曲唑中間體3,5-二(2-氰基異丙基) 曱苯的方法
該方法包括從選自C6.1芳香烴和(:3.8醚的溶劑中結晶。該結晶方法 通常包括提供3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯(式I)在選自C^。芳香烴和 (:3-8醚的溶劑中的溶液；進行冷卻以促進沉澱；回收經純化的3,5-二(2-
氰基異丙基)甲苯(式1)。優選的C^。芳香烴是C6.8芳香烴，更優選<:6.7芳香烴，
甚至最優選曱苯。優選的C3.8醚是C4.8醚，更優選Cs-8醚，最優選Cs.6
醚，甚至最優選二異丙醚(稱為DIPE)或曱基叔丁基醚(稱為MTBE)。 更優選的溶劑是甲苯。優選通過加熱3，5-二(2-氰基異丙基)甲苯(式I) 和溶劑的混合物來製備3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯(式I)溶液。優選溶 劑的用量為每克3,5-二(2-氰基異丙基)甲苯(式I)約2 ml至約8 ml溶 劑，更優選每克式I化合物約2.5ml至約4ml溶劑，最優選每克式I 化合物約2.8 ml至約3.3 ml溶劑。因此，提供最佳體積的溶劑以獲 得純的產物，而且收率高。加熱優選在約25。C至約90°C、更優選約 5(TC至約9(TC、最優選約6(TC至約7(TC的溫度下進行。優選進行加 熱以獲得完全溶解。
冷卻階段優選在比加熱溫度低的任何溫度下進行，這 將促進沉澱。通常冷卻在約25。C至約-25。C、優選約0。C至約-20。C、 更優選約-10。C至約-2(TC的溫度下進行。可以一步冷卻到位或者逐步 冷卻。優選逐步冷卻。冷卻步驟優選包括兩個階段。第一階段優選 包括冷卻至約28'C至約20'C，更優選冷卻至25'C至約22°C。第二 階段優選包括冷卻至約0r至約-20'C。笫一冷卻階段優選進行約1 小時至約6小時，更優選約1小時至約2小時，甚至更優選約60分 鍾至約70分鐘。第二冷卻階段優選進行約1-3小時，更優選約1小 時至約2小時。優選當冷卻時獲得懸浮液。冷卻過程結束後，優選 將懸浮液保持約30分鐘至約90分鐘，更優選約60分鐘至約90分 鍾。
可通過常規技術，優選通過過濾回收基本純的3,5-二(2-
氰基異丙基)曱苯(式1)。
優選每次結晶使得雜質A的量減少至少25%，優選40% 以上，最優選50%以上。可重複所述方法直至獲得所希望的純度。 因此，本發明方法還包括每次結晶和重複結晶過程(當有必要時)後， 用HPLC分析3,5-二(2-氰基異丙基)甲苯(式1)。 純化後存在的雜質A的量優選不超過0.10 HPLC面積 百分比，優選不超過約0.06 HPLC面積百分比。另外，獲得基本純 的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯的方法優選使得存在的任何單一雜質的 含量減少至低於0.10 HPLC面積百分比。 本發明涉及阿那曲唑的製備方法，該方法包括通過本 發明方法純化式I的阿那曲唑中間體3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯，再 進一步使其轉化為阿那曲唑。例如，可根據共申請號60/669,132中公開的方法進行合成。所述方法包括將下式I的3,5-二(2-氰基異丙基)甲苯formula see original document page 12與選自乙腈(稱為ACN)、 二氯曱烷(稱為DCM)和氯苯的溶劑以及選 自N-溴丁二醯亞胺(稱為NBS)和1,3-二溴-5,5-二曱基乙內醯脲的溴化 劑和2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)混合；進行加熱；將1,2,4-三唑、溶劑、 鹼和下式II的5-(溴曱基)-a,a,a',a'-四曱基-l，3-苯二乙腈在低於-20。C 的溫度下進行混合
其中溶劑選自N-曱基吡咯烷(稱為NMP) 、 二曱基曱醯胺(稱為DMF)、 NMP和DMF的混合物、二甲亞碸(稱為DMSO)、 DMSO和曱苯的 混合物、丙酮、ACN和四氳^^喃(稱為THF)，鹼選自氫氧化鈉、氫
氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉；用含有曱苯、(直鏈、支鏈或環狀)(:5.8烴
和水的混合物萃取；加入水；水相用曱苯萃取；有機相用含有選自 NMP和Cm醇的溶劑與水混合的極性混合物萃取；向有機相中加入 直鏈、支鏈或環狀05.8烴使阿那曲唑沉澱出來。優選通過使用基本純的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯(式I) 來獲得基本純的阿那曲唑。優選基本純的阿那曲唑的純度超過99.9% 面積(HPLC)。更優選基本純的阿那曲唑中雜質B的含量不超過0.06% HPLC純度。 本發明還涉及藥物組合物，其包含通過本發明方法制 得的阿那曲唑和藥學上可接受的賦形劑。 本發明也涉及藥物組合物的製備方法，該方法包括將 通過本發明方法製得的阿那曲唑與藥學上可接受的載體混合。 現已描述了本發明的有關特定優選實施方案，從本說 明書考慮，對於本領域的技術人員而言，其它的實施方案將會是顯 而易見的。本發明還可通過下面詳細描述組合物的製備和本發明的 使用方法的實施例作進一步限定。對本領域技術人員而言顯而易見 的是，在不偏離本發明範圍的情況下，可以對材料和方法進行許多 修改。下面的實施例描述了單一結晶試驗，可重複該試驗以獲得同 樣的收率，以及在純化中不斷改進直至獲得最終所希望的純度。
實施例
方法
柱和填充物HYPERSIL BDS C18; 3pm, 100mm x 4.6mm, cat n. 28103-104630或等同的
洗脫劑A:水 洗脫劑B:乙腈
梯度 時間(分鐘)洗脫劑A(。/。)洗脫劑B(。/。)
0 80 20
30 40 60
35 20 80
36 80 20
停止時間35分鐘
平衡時間5分鐘
流速1.0 ml/min
檢測紫外210 nm
柱溫60°C
注射體積5^1
稀釋劑乙腈
為了達到所需的系統適應性，可以改變流動相組成和流速。
實施例1:用2倍體積曱苯使3,5-二(2-^J^異丙基)甲苯結晶將2.5 g 3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯樣品(初始雜質A的 含量為1.10HPLC面積百分比)懸浮於5ml甲苯中，加熱至45。C直至 完全溶解。然後，在1小時內將溶液冷卻至25。C，得到懸浮液，25°C 30分鐘後，將所得的懸浮液過濾，濾液用2.5 ml預冷至O'C的甲苯 漂洗。回收到2.1 g純化的3,5-二(2-氰基異丙基)甲苯，其中雜質A 的含量為0.46 HPLC面積百分比。
實施例2:用2.5倍體積甲苯使3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯結晶將4 g 3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯樣品(初始雜質A的含 量為1.93 HPLC面積百分比)懸浮於10 ml曱苯中，加熱至65。C直至 完全溶解。然後，在1小時內將溶液冷卻至25°C，得到懸浮液，接 著在2小時內冷卻至0°C。 0°C 30分鐘後，將所得的懸浮液過濾， 濾液用2.5 ml預冷至0。C的曱苯漂洗。回收到3.2 g純化的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯，其中雜質A的含量為1.02 HPLC面積百分比。
實施例3:用3倍體積曱苯使3,5-二(2-^異丙基)甲苯結晶將42 g 3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯樣品(初始雜質A的 含量為0.11 HPLC面積百分比)懸浮於130 ml曱苯中，加熱至61。C直 至完全溶解。然後，在3小時內將溶液冷卻至25°C，得到懸浮液， 接著在2小時內冷卻至-2(TC。 -2(TC30分鐘後，將所得的懸浮液過濾， 濾液用2.5 ml預冷至-20。C的曱苯漂洗。回收到40.1 g純化的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯，其中雜質A的含量為0.06HPLC面積百分比。
實施例4:用甲苯使3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯結晶和重結晶將含有0.45%雜質A的3,5-二(2-絲異丙基)曱苯(50 g) 溶於曱苯(150 ml)中，加熱至65-70。C直至完全溶解。10分鐘後，在 6小時內將溶液冷卻至25。C。此後，在1小時內將懸浮液冷卻至-20。C, 在同樣溫度下攪拌30分鐘，然後過濾。然後，所得固體用預冷至-20。C
的曱苯(25ml)洗滌。然後，溼固體通過HPLC進行分析，表明雜質A的含 量為0.24%。將該固體重結晶兩次以上，得到含有0.07%雜質A的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯。然後，所得固體在5(TC烘箱中乾燥直至除去 所有溶劑。
實施例5:用6倍體積乙醇結晶將2.5 g 3,5-二(2-氰基異丙基)甲苯樣品(初始雜質A的 含量為1.10 HPLC面積百分比)懸浮於15 ml乙醇中，加熱回流。然 後，在3小時內將溶液冷卻至25°C，得到懸浮液，再過濾。濾液用 2.5 ml預冷至O'C的乙醇漂洗。回收到3.2 g純化的3,5-二(2-氰基異 丙基)甲苯，其中雜質A的含量為0.61HPLC面積百分比。
實施例6:用DIPE結晶將1.0 g 3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯(含有1.93%雜質A) 懸浮於10ml二異丙醚(DIPE)中，加熱回流5小時以獲得溶液。然後， 在1小時內將溶液冷卻至25°C,得到懸浮液，將懸浮液過濾，得到 880 mg含有1.67%雜質A的3,5-二(2-氰基異丙基)甲苯。
實施例7:用MTBE結晶將1.0 g 3，5-二(2-氰基異丙基)甲苯(含有1.12%雜質A) 懸浮於10mlMTBE中，加熱回流5小時以獲得溶液。然後，在l小 時內將溶液冷卻至25°C，得到懸浮液，將懸浮液過濾，得到840 mg 含有0.71%雜質A的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯。
實施例8:阿那曲唑fl-溴-3，5-二(2-氰基異丙基)甲苯l的合成
A: l-溴-3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯的製備 將含有0.06%HPLC面積雜質A的30g 3,5-二(2-氰基異 丙基)甲苯樣品(實施例3中製得)溶於150 ml乙腈中，加入24.8gN-溴丁二醯亞胺。將所得的懸浮液加熱至50。C 30分鐘，直至獲得淡 黃色溶液。然後，加入0.5g2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)，加熱至70。C 反應6小時。然後，將溶液冷卻至20。C，倒入150ml5。/。重量的偏亞 硫酸氬鈉水溶液中，劇烈攪拌。然後，分離有機層，用100ml5。/o重 量的碳酸鈉水溶液洗滌，減壓除去有機溶劑，直至獲得總體積為卯ml 的漿液。然後，將所得的漿液加熱至50。C，在30分鐘內緩慢加入150 ml庚烷，升溫至7(TC。然後，將懸浮液冷卻至2(TC,用燒結玻璃板 漏鬥過濾。減壓乾燥，得到54g85。/。純度(HPLC)的粗製1-溴-3,5-二(2-氰基異丙基)甲苯。
B:阿那曲峻的製備 在2(TC,將16.7gl，2,4-三唑樣品溶於52mlNMP中， 在1小時內分批加入9.7 g氫氧化鈉，同時保持溫度低於35°C。將溶 液於20。C攪拌18小時，然後冷卻至-30。C。在6小時內緩慢加入溶 於60 ml NMP中的40 g粗製ot-溴-3,5-二(2-氰基異丙基)甲苯溶液， 同時保持溫度低於-20。C。加入結束後，將懸浮液於-20。C攪拌18小時，並且在 此期間通過HPLC監控反應。當原料的量少於0.5%時，加入乙酸至 足以提供pH約6.5至約7。使混合物緩慢升溫至2CTC ，然後加入120 ml曱苯、240 ml庚烷和170 ml水。劇烈攪拌兩相系統30分鐘，然 後分離有機層。然後，向水相中加入240ml水、60ml甲苯和120ml 庚烷，將系統攪拌30分鐘，分離有機相。然後，向水相中加入400ml 曱苯和240ml水，將兩相系統攪拌l小時。分離有機層，並用180ml 0.05N的硫酸水溶液洗滌3次。在40。C、減壓下使有機相濃縮至終 體積為150 ml，在1小時內滴加180ml庚烷。將懸浮液冷卻至0。C, 攪拌1小時，過濾。將粗固體於50。C溶於390ml2-丙醇中，邊攪拌 邊緩慢加入78 ml庚烷。 將溶液冷卻至0。C,攪拌l小時，過濾。固體在55。C、 減壓下乾燥直至達到恆重；得到23.5 g產物，純度為99.94 HPLC面 積百分比，其中含有0.06。/。雜質B,通過DSC測定的溶點為85°C。
權利要求
1.一種從下式A的雜質A中純化下式I的阿那曲唑中間體3，5-二(2-氰基異丙基)甲苯的方法該方法包括使3，5-二(2-氰基異丙基)甲苯從選自C6-10芳香烴和C3-8醚的溶劑中結晶。
2. 權利要求l的方法，其中所述結晶包括提供式I的3,5-二(2-氰基異丙基)甲苯在選自Q—,o芳香烴和(^3.8醚的溶劑中的溶液；進行 冷卻以促進沉澱；回收經純化的式I的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯。
3. 權利要求2的方法，其中c6-10芳香烴是c6-8芳香烴
4. 權利要求3的方法,其中c6-8芳香烴是曱苯。
5. 權利要求4的方法,其中c3-8醚是c4-8醚。
6. 權利要求2的方法其中c3-8醚是c4-8醚。
7. 權利要求6的方法其中c3-8醚c4-8醚。
8. 權利要求7的方法其中c3-8醚是c4-8醚。
9. 權利要求8的方法,其中Cs-6醚是二異丙醚或曱基叔丁基醚。
10. 權利要求2的方法，其中所述溶劑是甲苯。
11. 權利要求2-10中任一項的方法，其中步驟a中通過加熱式I 的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯和所述溶劑的混合物來製備溶液。
12. 權利要求2-11中任一項的方法，其中步驟a中所使用的溶劑的量為每克式I的3，5-二(2-氰基異丙基)曱苯約2 ml至約8 ml溶劑。
13. 權利要求2-11中任一項的方法，其中步驟a中所使用的溶 劑的量為每克式I的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯約2.5 ml至約4 ml溶劑。
14. 權利要求13的方法，其中步驟a中所使用的溶劑的量為每 克式I的3,5-二(2-氰基異丙基)甲苯約2.8 ml至約3.3 ml溶劑。
15. 權利要求11-14中任一項的方法，其中加熱在約25。C至約 9(TC溫度下進行。
16. 權利要求2-15中任一項的方法，其中步驟b中冷卻在約25'C 至約-25。C溫度下進行。
17. 權利要求16的方法，其中冷卻包括第一階段和第二階段。
18. 權利要求17的方法，其中笫一階段包括冷卻至約28。C至約 20°C。
19. 權利要求17的方法，其中第二階段包括冷卻至約0'C至約 -20。C。
20. 權利要求17-19中任一項的方法，其中第一冷卻階段進行約 1小時至約6小時。
21. 權利要求17-20中任一項的方法，其中笫二冷卻階段進行約 1-3小時。
22. 權利要求2-21中任一項的方法，其中冷卻時獲得懸浮液。
23. 權利要求2-22中任一項的方法，其中步驟b還包括將懸浮 液保持約30分鐘至約90分鐘。
24. 權利要求2-23中任一項的方法，其中每次結晶使得雜質A 的量減少至少25%。
25. 權利要求24的方法，其中每次結晶使得雜質A的量減少40% 以上。
26. 權利要求25的方法，其中每次結晶使得雜質A的量減少50% 以上。
27. 權利要求2-26中任一項的方法，其中純化後存在的雜質A 的量不超過0.10 HPLC面積百分比。
28. 權利要求2-26中任一項的方法，其中純化後存在的雜質A 的量不超過約0.06 HPLC面積百分比。
29. 權利要求2-28中任一項的方法，其中純化後存在的任何單 一雜質的含量低於0.10 HPLC面積百分比。.
30. 權利要求1-29中任一項的方法，該方法還包括將經純化的 式I的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯轉化為阿那曲唑。
31. 權利要求30的方法，該方法還包括以下步驟 (a)將下式I的3,5-二(2-氰基異丙基)曱苯see original document page 4與選自乙腈、二氯曱烷和氯苯的溶劑、選自N-溴丁二醯亞胺、1,3-二 溴-5,5-二曱基乙內醯脲的溴化劑和2,2'-偶氮二(2-曱基丙腈)混合；(b) 加熱；(c) 將1,2,4-三唑、溶劑、鹼和下式II的5-(溴曱基)-a,a，a',a'-四 曱基-l,3-苯二乙腈在低於-20。C的溫度下進行混合see original document page 4其中溶劑選自N-曱基吡咯烷、二曱基甲醯胺、NMP和DMF的混合 物、二甲亞碸、DMSO和曱苯的混合物、丙酮、ACN和四氬呋喃， 石鹹選自氬氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉；(d) 用含有曱苯、直鏈、支鏈或環狀(35.8烴和水的混合物萃取；(e) 加入水；(f) 水相用曱苯萃取；(g) 有機相用含有選自NMP和Cw醇的溶劑與水混合的極性混 合物萃取，和(h) 向有機相中加入直鏈、支鏈或環狀C5-8烴使阿那曲唑沉澱出來。
32. 權利要求30或31的方法，其中獲得基本純的阿那曲唑。
33. 權利要求32的方法，其中基本純的阿那曲唑的純度超過 99.9% HPLC面積。
34. 權利要求32的方法，其中基本純的阿那曲唑中所含的雜質 B的量不超過0.06% HPLC純度。
35. 權利要求33的方法，其中基本純的阿那曲唑中所含的雜質 B的量不超過0.06% HPLC純度。
36. —種藥物組合物，其包含用權利要求30-35中任一項的方法 製備的阿那曲唑和藥學上可接受的賦形劑。
37. —種製備藥物組合物的方法，該方法包括將用權利要求30-35中任一項的方法製備的阿那曲唑與藥學上可接受的載體混合。
全文摘要
本發明涉及阿那曲唑中間體3，5-二(2-氰基異丙基)甲苯的純化方法、阿那曲唑的製備方法、阿那曲唑藥物組合物的製備方法，以及用本發明方法製備的阿那曲唑和阿那曲唑藥物組合物。
文檔編號C07D249/08GK101208312SQ200680023060
公開日2008年6月25日 申請日期2006年6月27日 優先權日2005年6月27日
發明者A·蓬蒂羅利, R·卡薩羅內 申請人:西科爾公司