對－n咪唑基苯甲醛的合成方法
2023-05-14 21:32:06 1
專利名稱：對－n咪唑基苯甲醛的合成方法
技術領域：
本發明涉及化學合成技術領域，具體涉及對-N咪唑基苯甲醛的合成方法。
背景技術：
對-N咪唑基苯甲醛是一種重要的藥物中間體，可以用於合成控制人體膽固醇水平的藥物，也是一種重要的配位中間體。
對-N咪唑基苯甲醛的合成，一般是用對-氟苯甲醛和咪唑來合成，該反應被稱作SNAr反應。其中1993年Cozzi的合成方法比較經典，用DMSO做溶劑，碳酸鉀做催化劑，產品用柱色譜分離，但產率很低，分離方法繁瑣複雜；後Akira Tanaka在1998年改進了合成方法，用DMF做溶劑，仍然使用碳酸鉀做催化劑，儘管產率提高了一些可達55％，但產物仍然需要用柱色譜進行分離純化；2001年，PeterMagdolen等人使用超聲波技術，使合成時間縮短，使用的溶劑是DMSO，催化劑為碳酸鉀，產率大大提高，可達到75％，產品純化仍需使用柱色譜，增加了生產時間和生產成本。
本申請人經過長期深入的研究和實驗，總結出通過選擇合適的催化劑以及對催化劑的適當處理，以增加合成反應的比表面積，獲得更高的產率；同時尋找更為簡單易行、生產成本低、生產時間短的分離純化方法，使得對-N咪唑基苯甲醛的合成能夠適合工業化生產，從而推動對-N咪唑基苯甲醛更為廣泛的應用。
發明內容
本發明的目的是針對現有技術的不足，提供了一種高效簡捷的對-N咪唑基苯甲醛的合成方法。
本發明的技術方案是提供一種對-N咪唑基苯甲醛的合成方法，採用對-氟苯甲醛和咪唑在催化劑作用下合成再經分離純化得到，包括以下步驟(1)用DMF做溶劑，加入咪唑、催化劑，逐漸升溫至90℃，5min後，分三次滴加對-氟苯甲醛，80℃反應10小時得到反應混合物；(2)反應混合物採用冷凍分離的方法純化。
所述催化劑是採用已有的超聲波技術研碎的碳酸鉀粉末和相轉移催化劑aliquat336，碳酸鉀加入量按照已有技術，以不妨礙攪拌器攪拌為前提，相轉移催化劑採用滴加適量滴即可。
本發明步驟(1)所述DMF加入量按照常規方法用量，儘可能小用量。
步驟(2)所述冷凍分離是將冷卻的反應混合物倒入適量的冰水中，攪拌，有大量的黃色沉澱生成。-18℃-0℃冷凍30min得更多的沉澱，採用常規方法進行抽濾，真空乾燥至恆重。本發明冰水可採用自來水，用量不做限定，也可參照本發明實施例用量，在方便操作的前提下用量可稍多。
本發明的有益效果是(1)本發明將碳酸鉀研碎，以增大催化劑的比表面積；利用相轉移催化劑，進一步增加反應混合物固相和液相的接觸面積，使產率大幅度提高；(2)產物的分離純化不再使用繁瑣的柱色譜分離技術，只需將反應混合物直接倒入冰水中，且可以使用自來水，然後冷凍，就可分離得到產品，得到的產品可以直接用於檢測和進一步合成，方法簡單易行，不使用其它試劑，生產成本大大降低，生產時間大大縮短，適合工業大量生產，具有良好的生產應用前景。
圖1本發明合成線路2本發明合成的產物對-N咪唑基苯甲醛的有機質譜3本發明合成的產物對-N咪唑基苯甲醛的核磁共振氫譜圖4本發明合成的產物對-N咪唑基苯甲醛的核磁共振氫譜圖3的局部放大圖具體實施方式
本發明的合成線路見圖1。
所述咪唑與對-氟苯甲醛反應的物質的量比為1∶1.1，可根據現有技術確定。
下面結合附圖與具體實施例對本發明作進一步詳細說明。
實施例1(1)用DMF做溶劑，加入咪唑、催化劑，逐漸升溫至90℃，5min後，分三次滴加對-氟苯甲醛，80℃反應10小時得到反應混合物；在100mL的圓底燒瓶中加入30ml DMF，稱取3.4g(0.05mol)咪唑、5.0g K2CO3粉末加入燒瓶中，攪拌，滴加3滴相轉移催化劑aliquat336，逐漸升溫至90℃，5min後，分三次滴加5.4mL對-氟苯甲醛，溶液變為淺黃色，滴加完畢後，溫度調為80℃。10小時後，停止加熱。
(2)反應混合物採用冷凍分離的方法純化。
將冷卻的反應混合物倒入150mL冰水中，攪拌，有大量的黃色沉澱。0℃冷凍30min得更多的沉澱，抽濾，真空乾燥至恆重，為淺黃色片狀晶體，經測定產率達96％。
實施例2(1)用DMF做溶劑，加入咪唑、催化劑，逐漸升溫至90℃，5min後，分三次滴加對-氟苯甲醛，80℃反應10小時得到反應混合物；在100mL的圓底燒瓶中加入30ml DMF，稱取3.4g(0.05mol)咪唑、5.0g K2CO3粉末加入燒瓶中，攪拌，滴加3滴相轉移催化劑aliquat336，逐漸升溫至90℃，5min後，分三次滴加5.4mL對-氟苯甲醛，溶液變為淺黃色，滴加完畢後，溫度調為80℃。10小時後，停止加熱。
(2)反應混合物採用冷凍分離的方法純化。
將冷卻的反應混合物倒入160mL冰水中，攪拌，有大量的黃色沉澱。-5℃冷凍30min得更多的沉澱，抽濾，真空乾燥至恆重，為淺黃色片狀晶體。
實施例3(1)用DMF做溶劑，加入咪唑、催化劑，逐漸升溫至90℃，5min後，分三次滴加對-氟苯甲醛，80℃反應10小時得到反應混合物；
在100mL的圓底燒瓶中加入30ml DMF，稱取3.4g(0.05mol)咪唑、5.0g K2CO3粉末加入燒瓶中，攪拌，滴加3滴相轉移催化劑aliquat336，逐漸升溫至90℃，5min後，分三次滴加5.4mL對-氟苯甲醛，溶液變為淺黃色，滴加完畢後，溫度調為80℃。10小時後，停止加熱。
(2)反應混合物採用冷凍分離的方法純化。
將冷卻的反應混合物倒入180mL冰水中，攪拌，有大量的黃色沉澱。-18℃冷凍30min得更多的沉澱，抽濾，真空乾燥至恆重，為淺黃色片狀晶體。
實施例4 本發明合成對-N咪唑基苯甲醛的表徵產品為淡黃色固體，熔點是150℃，元素分析的實際測量值是C，69.6；H，4.7；N，16.1％。理論值是C，69.76；H，4.68；N，16.27％。
本發明合成的對-N咪唑基苯甲醛的有機質譜圖見圖1，可以清楚地看到一組172左右的分子同位素峰。
為了更清晰展示核磁共振氫譜HNMR中，對N-咪唑基苯甲醛分子中各氫原子峰的情況，現將各氫原子編號如下 從圖3對N-咪唑基苯甲醛的HNMR中可以看出H-8(-CHO)對應δ10.0，而從圖4對N-咪唑基苯甲醛的HNMR圖3局部放大圖中可以看出苯環上四個H-4，5，6，7以AB四重峰形式出現，分別是δ8.0386和δ8.0245，δ7.5997和δ7.5858；咪唑環上三個H-1，2，3為δ7.2691、δ7.3862和δ7.9879。它們的積分面積都約為1。
權利要求
1.一種對-N咪唑基苯甲醛的合成方法，採用對-氟苯甲醛和咪唑在催化劑作用下合成再經分離純化得到，其特徵是包括以下步驟(1)用DMF做溶劑，加入咪唑、催化劑，逐漸升溫至90℃，5min後，分三次滴加對-氟苯甲醛，80℃反應10小時得到反應混合物；(2)反應混合物採用冷凍分離的方法純化。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述催化劑是研碎的碳酸鉀粉末和相轉移催化劑aliquat336。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵是步驟(2)所述冷凍分離是將冷卻的反應混合物倒入冰水中，攪拌，冷凍30min，抽濾，真空乾燥至恆重。
4.根據權利要求1或4所述的方法，其特徵是所述冷凍分離冰水可使用自來水。
5.根據權利要求1或4所述的方法，其特徵是所述冷凍分離冷凍的溫度為-18℃-0℃。
全文摘要
本發明公開了一種對－N咪唑基苯甲醛的合成方法，採用合適的催化劑增大合成反應的比表面積，提供了全新的冷凍分離純化的方法，簡單易行，產率高，成本低，為對－N咪唑基苯甲醛的工業化生產和廣闊的應用前景打下了基礎。
文檔編號C07D233/60GK101054365SQ20071002829
公開日2007年10月17日 申請日期2007年5月29日 優先權日2007年5月29日
發明者馮小軍, 吳傑穎 申請人:清遠職業技術學院