雙環n－醯化的咪唑－3－胺和咪唑－5－胺的鹽的製作方法

2023-05-14 21:26:21 6

專利名稱：雙環n－醯化的咪唑－3－胺和咪唑－5－胺的鹽的製作方法
技術領域：
本發明涉及雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽、其製備方法、其用於製備藥物組合物的用途以及含有這些化合物的藥物組合物。
已知形成本發明化合物的母體的屬於非醯化雙環咪唑-3-胺和咪唑-5-胺類的個別化合物具有令人感興趣的藥物學特性。因此，某些咪唑並[1，2-a]吡啶被描述為降血壓活性物質(GB-B-1135893)，驅蟲藥和抗真菌藥(J.Med.Chem.1972，15，982-985)以及用於治療炎症的抑制分泌活性物質(EP-A-0068378)。EP-A-0266890和J.Med.Chem.1987，30，2031-2046也描述了個別咪唑並吡啶類化合物在治療炎症，尤其是治療胃炎方面的作用。此外，已描述的非醯化咪唑-3-胺和咪唑-5-胺類化合物中具有代表性的個別化合物的其他藥理作用是抗菌活性(Chem.Pharm.Bull.1992，40，1170)，抗病毒活性(J.Med.Chem.1998，41，5108-5112)以及苯二氮雜受體拮抗劑作用(J.Heterocyclic Chem.1998，35，1205-1217)。
人們對非醯化雙環咪唑-3-胺和咪唑-5-胺類化合物產生更大的興趣是由於已開發出適合其合成的自動化組合化學的多組分反應。在常規反應順序中分離出的中間產物在後續步驟中繼續反應，而在多組分反應中發生原料與不同中間體的平衡反應，生成穩定的產物。如果所希望的產物能夠在平衡狀態下佔顯著的主導地位，或者能夠通過不可逆的反應條件使所希望的產物從平衡中移走，則多組分反應就更加有效果。此外，理想的是，在可用於組合化學的多組分反應中應儘可能多地使用可變的和簡單易得的原料。
因此，C.Blackburn等人在Tetrahedron Lett.1998，39，3635-3638中描述了用於平行合成雙環咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的一種三組分縮合反應。由K.Groebke等人在Synlett 1998，661-663中公開的合成方法與此反應類似。H.Bienayme和K.Bouzid在Angew.Chem.1998，110(16)，2349-2352中也描述了一種用於雙環咪唑-3-胺的組合合成的多組分反應，用該反應也可以製備個別的咪唑-5-胺。
至今已知僅Chayer等人在Tetrahedron Lett.1998，39，9685-9688中公開過N-醯化雙環咪唑-3-胺，該文獻公開了3-位未取代的N-醯化咪唑並[1，2-a]吡啶作為中間體製備相應的3-位C-醯化的化合物。
而且，對於個別的通過固相合成製備的雙環咪唑-3-胺類化合物只描述了在氨基氮上的N-醯化(Blackburn的Tetrahedron Lett.1998，39，5469-5472)。
因而本發明的目的是首次製備在咪唑氮原子上N-醯化的雙環咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽。
本發明的這一目的通過製備通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺達到 其中，R1代表叔丁基；1，1，3，3-四甲基丁基；(CH2)nCN，其中n＝4、5或6；任選取代的苯基；C4-C8環烷基；CH2CH2R(R＝4-嗎啉代)或CH2Ra，其中Ra代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基、任選取代的苯基、CO(OR』)(其中R』＝直鏈或支鏈的C1-C8烷基)、PO(OR」)2(其中R」＝直鏈或支鏈的C1-C4烷基)或Si(RXRYRZ)(其中RX、RY和RZ各自獨立代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C4-C8環烷基或苯基)，R2代表氫；CORb，其中Rb代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、直鏈或支鏈的C1-C8烷氧基、C3-C8環烷基、CH2CH2CO(OR』)(其中R』＝直鏈或支鏈的C1-C4烷基)，金剛烷基(Adamantyl)、任選取代的苯基、苄氧基、任選取代的1-萘基或2-萘基或各自任選取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或呋喃基；CH2Rc，其中Rc代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基或任選取代的苯基；CH2CH2Rd，其中Rd代表任選取代的苯基；或CONHRe，其中Re代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基或經C1-C3亞烷基連接的芳基、雜芳基或C3-C8環烷基或特別是苯基。
R3代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、C3-C8環烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基、2-萘基、喹啉基、蒽基、菲基、苯並噻吩基、苯並糠基、任選取代的吡咯基、2-、3-或4-吡啶基、任選取代的糠基或任選取代的噻吩基，A為選自下式的三元環片段 或選自下式的四元環片段 其中R4、R5、R6和R7各自獨立代表氫；直鏈或支鏈的C1-C8烷基；氟；氯；溴；CF3；CN；NO2；NHRf，其中Rf代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基或COR(R為直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選取代的苯基)；SRg，其中Rg代表氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的苄基或任選取代的芴基；ORh，其中Rh代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基、COR(R為直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選取代的苯基)或CO(OR』)(R』＝直鏈或支鏈的C1-C8烷基)；CO(ORi)或CH2CO(OR1)，其中R1各自代表支鏈或直鏈的C1-C8烷基或任選取代的苯基；或R6和R7共同代表一環片段-CRi＝CRj-CH＝CH-，其中Ri和Rj代表氫或Ri和Rj其中之一不是氫並且表示氟、氯、溴、碘或直鏈或支鏈的C1-C8烷基，同時R4和R5各自獨立具有上述含義，R8代表支鏈或直鏈的C1-C8烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基或經C1-C3亞烷基連接的芳基、雜芳基或C3-C8環烷基，並且X代表有機或無機酸的陰離子。
式 中虛線代表在一個氮原子和與R6連結的C原子之間形成雙鍵，而另一個氮原子的價健被氫原子飽和。
本發明優選的是式I所表示的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其中R2代表氫；R1選自(CH2)6CN、環己基、CH2COOCH3、2，6-二甲基苯基、叔丁基或CH2CH2R(其中R＝4-嗎啉代)，並且R3選自4-乙醯氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-己基苯基、3-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3-苯氧基苯基、4-(1-吡咯烷基)-苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、4-乙醯氧基-3-甲氧基苯基、4-二甲基氨基萘基、2-乙氧基萘基、4-甲氧基萘基、2-(1-(苯磺醯基)-吡咯)、2-(N-甲基吡咯)、2-(N-(3，5-二氯苯基)-吡咯)、2-(1-(4-氯苯基)吡咯)、2-(5-乙醯氧基甲基糠基)、2-(5-甲基糠基)、2-(5-硝基糠基)、2-[5-(3-硝基苯基)糠基]、2-[5-(2-硝基苯基)糠基]、2-(5-溴糠基)、2-[5-(4-氯苯基)糠基]、2-(4，5-二甲基糠基)、2-[5-(2-氯苯基)糠基]、2-(5-乙基糠基)、2-[5-(1，3-dioxalanfurfuryl]、2-(5-氯噻吩基)(2-(5-Chlorthiophenyl))、2-(5-甲基噻吩基)、2-(5-乙基噻吩基)、2-(3-甲基噻吩基)、2-(4-溴噻吩基)、2-(5-硝基噻吩基)、5-(2-羧基噻吩基)、2-[4-(苯乙基)-噻吩基]、2-[5-(甲硫基)噻吩基]、2-(3-溴噻吩基)、2-(3-苯氧基噻吩基)或2-(5-溴噻吩基)或者，特別是甲基、環己基、苯基、呋喃-2-基、2-吡啶基或2-噻吩基。
此外，優選的是那些雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其中A為式 的三元環片段，或選自下式的四元的環片段， 此外，在本發明的式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽中，所述基團R4、R5、R6和R7獨立優選自下列基團氫；甲基；乙基；異丙基；正丙基；正丁基；氟；溴；CF3；CN；NO2；NHRf，其中Rf代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、C(O)CH3或C(O)苯基；SRg，其中Rg代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；ORh，其中Rh代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、C(O)CH3、C(O)苯基、CO(OCH3)或CO(OCH2CH3)；CO(OR1)或CH2CO(ORi)，其中Ri各自代表甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，其中對於基團R4、R5、R6和R7而言，氫、甲基、氯、NH2和NO2是尤其優選的。
在本發明的式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽中，R8優選代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、未取代的、4-位單取代的或2-和6-位雙取代的苯基、環己基或2-萘基，其中甲基、正己基、2，6-二氯苯基、4-甲氧基苯基、環己基或2-萘基是特別優選的。
其中，有機或無機酸的陰離子X優選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、穀氨酸、天冬氨酸或，尤其優選鹽酸的陰離子。
由於式I化合物還至少具有一個鹼性氮原子，可以用常規方式用酸將其轉變為加成產物，優選生理上可接受的酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、穀氨酸和/或天冬氨酸。此外，三甲基氯矽烷的水溶液也適合於製備鹽酸加成物。本發明也涉及這些加成產物。
本發明特別優選選自下列的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和其與酸的加成產物1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙醯基-5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑並[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物3-乙醯基-1-環己基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-環己烷羰基-氨基)-1-環己烷羰基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-庚醯基-氨基)-1-庚醯基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙醯基-5-環己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑並[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-環己基氨基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物鹽酸鹽。
由於本發明的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽包含有旋光性的碳原子，故本發明也涉及這些化合物的對映體以及它們的混合物。
術語芳基優選表示任選單或多取代的苯基或萘基。
術語雜芳基團表示含有至少一個雜原子，優選氮、氧和/或硫，特別優選含有氮和/或氧的芳香基團。
令人驚訝的是，還發現本發明所述的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽可與μ-阿片受體結合併因此適合用作藥物活性成分。
因此，本發明還涉及藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的至少一種通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其中R1至R8以及A具有以上所述的含義，並且X代表藥學上可接受的無機或有機酸的陰離子，這些酸優選選自氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、穀氨酸、和/或天冬氨酸，特別是鹽酸，和/或這些化合物與生理可接受酸的加成產物，所述酸優選為鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、穀氨酸和/或天冬氨酸。
本發明的藥物組合物優選含有選自下列的至少一種雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽或其酸加成產物作為活性成分1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙醯基-5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑並[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物3-乙醯基-1-環己基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-環己烷羰基-氨基)-1-環己烷羰基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-庚醯基-氨基)-1-庚醯基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物
1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙醯基-5-環己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑並[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-環己基氨基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物
1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物鹽酸鹽。
本發明的鹽尤其具有止痛活性。因此，本發明特別優選的實施方式是應用至少一種式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其與生理上可接受的酸的加成產物製備治療疼痛的藥物組合物，其中R1到R8、A和X具有以上所述的意義。
這些活性成分還可特別適用於治療藥物和/或酒精濫用、腹瀉、胃炎、潰瘍、尿失禁、抑鬱症、嗜睡、過度肥胖、哮喘、青光眼、耳鳴、瘙癢和/或運動機能亢進綜合症。它們還適用於治療/預防癲癇和精神分裂症、和/或焦慮症、和/或麻木。
本發明的藥物組合物特別是止痛劑的藥物組合物包含有載體、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑，與至少一種如式I所述的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽或其與生理上可接受的酸的加成產物。輔料和用量的選擇是按本領域普通技術人員已知的方式並取決於該藥物是口服、靜脈注射、腹膜內注射、皮內注射、肌肉注射、鼻內給藥、頰內給藥或局部用藥來確定的。例如用於皮膚、黏膜及眼部的感染。適於口服給藥的製劑是片劑、糖丸劑、膠囊、顆粒劑、滴劑、藥汁及糖漿劑，適於非腸道給藥、局部給藥和吸入給藥的製劑是溶液劑、懸浮劑、可重構的幹製劑及噴霧劑。將本發明式I化合物的鹽或其與生理上可接受的酸加成產物溶解或製成浸膏，任選加入透皮吸收促進劑製成適於經皮吸收的製劑。可口服和經皮應用的製劑都可以緩釋本發明式I的鹽或其與生理上可接受的酸的加成產物。
對患者施用活性成分的量可根據患者的體重、給藥方法、指徵及所患疾病的嚴重程度而變化。通常情況下，式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽或其與生理上可接受的酸的加成產物的給藥量為2-500mg/kg體重。
本發明還涉及式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和其與酸加成產物的製備方法。這些方法包括以下步驟a)通過脒、醛和異腈在溶劑中進行三元反應製備咪唑-3-胺和咪唑-5-胺，其中所述溶劑優選為二氯甲烷，反應在酸，優選在高氯酸存在下進行，其中反應物按脒、醛和異腈的順序依次加入，b)若所要製備的化合物中的R2不是氫，則將步驟a)的產物與化合物R2Hal(其中Hal＝溴、碘或者特別是氯)或異氰酸酯反應，c)優選用至少四倍摩爾數過量的醯氯R8C(O)Cl與步驟a)或b)的反應產物反應，d)反應完成後，將過量的醯氯從反應混合物中除去，e)按本身已知的方式，任選用其他的酸基團替代氯化物，所述酸優選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、穀氨酸或天冬氨酸，f)任選用優選的生理上可接受的酸製備本發明的加成產物。
步驟a)優選如此進行將通式II的脒，特別是例如從Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI-Jp3公司商購的3-氨基吡唑-、3-氨基-1，2，4-三唑-、2-氨基-1，3，4-噻二唑-、2-氨基噻唑-、2-氨基吡啶-、2-氨基嘧啶-和2-氨基吡嗪衍生物，與各種醛III和異腈IV，在20％高氯酸溶液存在下按三組分反應生成化合物V，其中R1和R3以及A具有以上在描述式I化合物時所述的意義。
步驟a)的反應在溶劑中，優選在二氯甲烷(DCM)中，在-20-100℃，優選在0-40℃，更優選在10-20℃溫度下進行。
為了製備本發明的其中R2不是氫的化合物，任選將步驟a)生成的化合物V溶解在溶劑，優選THF或DCM中，根據所要獲得的終產物，與化合物R2Hal反應，其中Hal為溴、碘或特別是氯，例如任選取代的烷基、芳基或醯氯，或者，當R2為前述提到的CONHR8時，與異氰酸酯在有機或無機鹼存在下，優選在嗎啉樹脂(如Argonaut公司的聚苯乙烯嗎啉樹脂)存在下，在溶劑，優選在二氯甲烷中，於-20-100℃，優選在10-40℃溫度下反應2-24小時，生成其中R2不是氫的式VI化合物， 然後，在步驟c)中，步驟a)的反應產物V或步驟b)的反應產物VI(其中R2不是氫)與過量，優選至少四倍過量，特別是四至十倍過量的醯氯R8C(O)Cl反應得到以下所述的本發明的式Ia的鹽，其中R8具有以上對式I化合物所給出的意義。該反應在溶劑中進行，優選在醚或滷化烴中，特別優選在THF或DCM中進行，反應溫度為-20-100℃，優選0-60℃。
若步驟a)的反應產物V按這種方式反應，本發明式I的產物(其中R2不是氫而是酸基團CORb，Rb等同於R8)也可以按此步驟獲得。依據反應條件的不同，產物可能帶有副產物，也可能以一種產物為主或得到唯一產物。為得到特定的產品，優選採用大量的，特別是至少十倍過量的醯氯和/或較高的反應溫度和/或較長的反應時間。按常規方法，如用色譜法或優選在步驟f)中用酸將加成產物從溶劑或溶劑混合物中沉澱而將可能得到的混合物分離。
優選在步驟c)中加入醯氯後2-12小時，在步驟d)中將過量的醯氯從反應混合物中除去。這原則上可通過本領域普通技術人員已知的常規方法完成。例如，在真空條件下或使用有機或無機鹼。根據本發明，該分離優選在非均相條件下進行，尤其是加入淨化樹脂。優選使用三-(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯作為淨化樹脂。以下的反應路線給出了特別優選的步驟c)和步驟d)的實例 為製備其中X表示其它酸基團而不是氯化物的本發明的式I的鹽，任選在步驟e)中按已知方法將氯化物置換為其它的有機或無機酸的基團，所述酸優選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、穀氨酸或天冬氨酸。對此優選使用相應的浸漬的鹼性離子交換劑。
本發明的方法也特別適用於在自動合成裝置中進行。
為了由步驟a)的反應產物V製備本發明式I的其中R2也代表氫的化合物，還可以採用基團保護措施(見文獻P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Verlag，1994；T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley Sons，第3版，1999)。為此，優選將R2N基團轉化為氨基甲酸酯，特別優選轉化為氨基甲酸苄基酯或叔丁基酯，或將醯氨或R2基轉化為甲矽烷基，優選叔丁基二甲基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基。這些保護基團可以任選在與醯氯R8C(O)Cl反應後用已知的方法除去。
步驟f)優選是將步驟d)或e)的反應產物與生理可接受酸反應，所述生理可接受酸優選為鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、穀氨酸和/或天冬氨酸。反應在溶劑或混合溶劑中進行，優選在乙醚、二異丙基醚、醋酸烷基酯、丙酮、和/或2-丁酮中進行，任選在除去部分溶劑或加入另外的非極性溶劑，例如烴或脂肪醚後，沉澱出生成的加成產物。對此和三甲基氯矽烷水溶液反應製備鹽酸加成產物是特別優選的。根據本發明，也優選用步驟f)純化本發明的通式I化合物的鹽。在這種情況下，按常規方法將加成產物在上述的沉澱後又釋放出所述鹽。
如果步驟d)用於製備式I的鹽，並且步驟f)用於純化，那麼這一純化可交替地或也可另外在步驟d)之前進行。
附

圖1包含有封閉反應管的封口臺(標號1)；機械手1(標號2)和機械手2(標號3)，其中機械手1負責移動反應管和相關支架，機械手2負責吸量反應試劑加到反應管中；帶有溫控裝置的反應器(標號4)；攪拌區(標號5)及用於過濾反應溶液的過濾區(標號6)。
附圖2同樣包含機械手1(標號1)和機械手2(標號2)，它們負責將裝有合成產物的玻璃管移到不同的區域。這些區域有，用於充分混合試樣和添加溶液或溶劑的渦旋器(標號3)，用於充分混合試樣的旋轉的反應器(標號4)，用於探測相界面並分離相的相位探測區(標號5)，和用於經鹽管(Salzkartuschen)乾燥所合成的產物的區域(部件6)。
合成是按照以下的規程進行的人工向帶螺口的圓底玻璃管(直徑16mm，長125mm)中裝入一個攪拌子，並在封口區用帶隔片的螺帽封口。該管被機械手1移入調節溫度至15℃的反應器區，機械手2將下列試劑依次加入
1)1ml的0.1M脒溶液+20％的HClO4的二氯甲烷溶液，2)0.5ml的0.3M醛的二氯甲烷溶液3)0.575ml的0.2M異腈的二氯甲烷溶液在攪拌區於15℃下攪拌反應混合物660分鐘。接著，在過濾區過濾反應液。清洗反應管兩次，每次均用1ml二氯甲烷和200μl水洗滌。
然後人工將帶反應管的支架放在後處理設備(附圖2)中。在這裡，將3ml 10％的NaCl溶液和1.5ml二氯甲烷加入在渦旋器上的反應混合物中。在旋轉反應器中充分混合10分鐘，通過慢慢降低旋轉可看到形成清晰的相分層界面。該界面可以觀察到並用移液管移出有機相。在下一步中再向反應混合物中加入1.5ml二氯甲烷。振搖該溶液、離心，然後吸出有機相。合併有機相，並用2.4g的MgSO4(顆粒)乾燥。在真空離心機中除去溶劑。步驟c)和步驟d)的一般規程由式V的咪唑(步驟c)和步驟d))得到的本發明式I的鹽的下列實施例是在MultiSyntech公司的合成器上合成的。該合成器包括具有40個攪拌位置的加熱和冷卻反應區、具有32個位置的試劑支架，7個較大的試劑容器和2個添加溶劑和試劑的移液機械臂。本發明式I的鹽的是按以下的一般規程製備的向事先手工放置在反應器區的玻璃管中移入0.1mmol的咪唑。加入2ml THF並攪拌約10分鐘後加入0.4mmol的醯氯。在室溫下攪拌該反應混合物6小時。然後手工加入0.5mmol淨化樹脂(三-(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯2.43mmol/g)，攪拌2小時，通過過濾將反應溶液與樹脂分離，每次用1.5ml二氯甲烷洗滌，共三次，在真空離心機中濃縮。
如果合成在本文中未描述，則所使用的化學製劑和溶劑均可以通過商業渠道從傳統供應商那裡得到(Acros，Avocado，Aldrich，Fluka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI-Jp，Novabiochem)。所有產品均用NMR或ESI-MS進行分析。實施例1 1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物實施例1的化合物是按照一般合成規程，在步驟a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-吡啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基異腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)為原料並在步驟c)和步驟d)中通過所得反應產物與0.4mmol乙醯氯反應製備的。
ESI-MS分析計算值M＝308.41，測定值M+＝308.1
ESI-MS分析計算值M＝309.35，測定值M+＝309.2
ESI-MS分析計算值M＝309.35，測定值M+＝309.2
ESI-MS分析計算值M＝314.39，測定值M+＝314.1
ESI-MS分析計算值M＝419.96，測定值M-H＝418.5
實施例6的化合物是按照一般合成規程，在步驟a)中用1.0ml(0.1mmol)2-氨基-嘧啶(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)環己基異腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)為原料並在步驟c)和步驟d)中通過所得反應產物與0.4mmol乙醯氯反應製備的。
ESI-MS分析計算值M＝335.39，測定值M+＝335.3
ESI-MS分析計算值M＝378.5，測定值M+-乙醯基＝336.4
ESI-MS分析計算值M＝352.46，測定值M+-乙醯基＝310.3
ESI-MS分析計算值M＝408.57，測定值M+-乙醯基＝366.0
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝486.68，測定值M+＝486.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝490.72，測定值M+＝490.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝324.41，測定值M+＝324.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝325.39，測定值M+＝325.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝374.85，測定值M+＝374.5
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝335.42，測定值M+＝335.4
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝380.43，測定值M+＝380.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝349.46，測定值M+＝349.4
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝336.42，測定值M+＝336.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝336.42，測定值M+＝336.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝336.42，測定值M+＝336.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝364.47，測定值M+＝364.4
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝341.46，測定值M+＝341.2
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝340.49，測定值M+＝340.5
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝273.63，測定值M+＝272.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝322.82，測定值M+＝322.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝322.82，測定值M+＝322.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝364.77，測定值M+＝364.5
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝330.41，測定值M+＝330.4
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝331.40，測定值M+＝331.3
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝339.38，測定值M+＝339.0
ESI-MS分析計算值M-Cl-＝412.92，測定值M+＝412.2
通過用300MHz的1H-NMR譜進行分析(無可檢測到的雜質)。藥理學研究μ-鴉片受體結合研究本發明式I化合物與μ-鴉片受體的親合力的測定研究是用腦膜勻漿(取自雄性Wistar大鼠的不含小腦、腦橋、延髓脊髓部分的大腦的勻漿)進行的。
為此，將準備的新鮮大鼠大腦在50mmol/l的Tris-HCl(pH7.4)中勻化，這一過程用冰冷卻，並在4℃、5000g條件下離心10分鐘。傾去上清液，再使勻漿沉澱物在50mmol/l的Tris-HCl(pH7.4)中勻化，在4℃、20000g條件下離心20分鐘。這一清洗步驟要重複數次。然後傾去上清液，將腦膜勻漿沉澱在冷的50mmol/l的Tris-NCl、20％丙三醇(w/v)、0.01％Bactitracin(w/v)(pH7.4)中勻化，冷凍成若干等分備用。在測試受體結合力時，將這些冷凍的等分試樣融化並在結合測試緩衝液中以1∶10稀釋。
在受體結合試驗中，將50mmol/l的Tris-HCl，5mmol/l MgCl(pH7.4)用作緩衝液，1nmol/l氚代的納洛酮作為放射性配體。
權利要求
1.通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽 其中R1代表叔丁基；1，1，3，3-四甲基丁基；(CH2)nCN，其中n＝4、5或6；任選取代的苯基；C4-C8環烷基；CH2CH2R(R＝4-嗎啉代)或CH2Ra，其中Ra代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基、任選取代的苯基、CO(OR』)(其中R』＝直鏈或支鏈的C1-C8烷基)、PO(OR」)2(其中R」＝直鏈或支鏈的C1-C4烷基)或Si(RXRYRZ)(其中RX、RY和RZ各自獨立代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C4-C8環烷基或苯基)，R2代表氫；CORb，其中Rb代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、直鏈或支鏈的C1-C8烷氧基、C3-C8環烷基、CH2CH2CO(OR』)(其中R』＝直鏈或支鏈的C1-C4烷基)，金剛烷基、任選取代的苯基、苄氧基、任選取代的1-萘基或2-萘基或各自任選取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或呋喃基；CH2Rc，其中Rc代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基或任選取代的苯基；CH2CH2Rd，其中Rd代表任選取代的苯基；或CONHRe，其中Re代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基或經C1-C3亞烷基連接的芳基、雜芳基或C3-C8環烷基。R3代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基、C3-C8環烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基、2-萘基、喹啉基、蒽基、菲基、苯並噻吩基、苯並糠基、任選取代的吡咯基、2-、3-或4-吡啶基、任選取代的糠基或任選取代的噻吩基，A為選自下式的三元環片段 或選自下式的四元環片段 其中R4、R5、R6和R7各自獨立代表氫；直鏈或支鏈的C1-C8烷基；氟；氯；溴；CF3；CN；NO2；NHRf，其中Rf代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基或COR(R為直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選取代的苯基)；SRg，其中Rg代表氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的苄基或任選取代的芴基；ORh，其中Rh代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8烷基、COR(R為直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選取代的苯基)或CO(OR』) (R』＝直鏈或支鏈的C1-C8烷基)；CO(OR1)或CH2CO(OR1)，其中Ri各自代表支鏈或直鏈的C1-C8烷基或任選取代的苯基；或R6和R7共同代表一環片段-CRi＝CRj-CH＝CH-，其中Ri和Rj代表氫或Ri和Rj其中之一不是氫並且表示氟、氯、溴、碘或直鏈或支鏈的C1-C8烷基，同時R4和R5各自獨立具有上述含義，R8代表支鏈或直鏈的C1-C8烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基或經C1-C3亞烷基連接的芳基、雜芳基或C3-C8環烷基，並且X代表有機或無機酸的陰離子。
2.按照權利要求1的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其特徵在於R2代表氫；R1選自(CH2)6CN、環己基、CH2COOCH3、2，6-二甲基苯基、叔丁基或CH2CH2R(其中R＝4-嗎啉代)，並且R3選自4-乙醯氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-己基苯基、3-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3-苯氧基苯基、4-(1-吡咯烷基)-苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、4-乙醯氧基-3-甲氧基苯基、4-二甲基氨基萘基、2-乙氧基萘基、4-甲氧基萘基、2-(1-(苯磺醯基)-吡咯)、2-(N-甲基吡咯)、2-(N-(3，5-二氯苯基)-吡咯)、2-(1-(4-氯苯基)吡咯)、2-(5-乙醯氧基甲基糠基)、2-(5-甲基糠基)、2-(5-硝基糠基)、2-[5-(3-硝基苯基)糠基]、2-[5-(2-硝基苯基)糠基]、2-(5-溴糠基)、2-[5-(4-氯苯基)糠基]、2-(4，5-二甲基糠基)、2-[5-(2-氯苯基)糠基]、2-(5-乙基糠基)、2-[5-(1，3-dioxalanfurfuryl]、2-(5-氯噻吩基)、2-(5-甲基噻吩基)、2-(5-乙基噻吩基)、2-(3-甲基噻吩基)、2-(4-溴噻吩基)、2-(5-硝基噻吩基)、5-(2-羧基噻吩基)、2-[4-(苯乙基)-噻吩基]、2-[5-(甲硫基)噻吩基]、2-(3-溴噻吩基)、2-(3-苯氧基噻吩基)或2-(5-溴噻吩基)或者，特別是甲基、環己基、苯基、呋喃-2-基、2-吡啶基或2-噻吩基。
3.按照權利要求1或2任一項的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其特徵在於A代表下式的三元環片段， 或選自下式的四元環片段，
4.按照權利要求1、2或3任一項所述的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其特徵在於所述基團R4、R5、R6和R7獨立選自下列基團氫；甲基；乙基；異丙基；正丙基；正丁基；氟；溴；CF3；CN；NO2；NHRf，其中Rf代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、C(O)CH3或C(O)苯基；SRg，其中Rg代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；ORh，其中Rh代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、C(O)CH3、C(O)苯基CO(OCH3)或CO(OCH2CH3)；CO(ORi)或CH2CO(ORi)，其中Ri各自代表甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，其中氫、甲基、氯、NH2和NO2是尤其優選的。
5.按照權利要求1、2、3或4任一項所述的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其特徵在於所述R8代表甲基；乙基；正丙基；正丁基；正戊基；正己基；未取代的、4-位單取代的或2-和6-位雙取代的苯基；環己基；2-萘基，其中甲基；正己基；2，6-二氯苯基；4-甲氧基苯基；環己基或2-萘基是特別優選的。
6.按照權利要求1、2、3、4或5任一項所述的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，其特徵在於所述X代表下列酸的陰離子氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、穀氨酸、天冬氨酸或尤其優選鹽酸。
7.以與酸，優選與生理上可接受的酸的加成產物形式存在的按照權利要求1、2、3、4、5或6任一項所述的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽。
8.按照權利要求1、2、3、4、5或6任一項所述的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽，或其按照權利要求7與酸的加成產物，其特徵在於他們選自1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙醯基-5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑並[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物3-乙醯基-1-環己基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-環己烷羰基-氨基)-1-環己烷羰基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-庚醯基-氨基)-1-庚醯基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙醯基-5-環己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑並[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-環己基氨基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物鹽酸鹽。
9.權利要求1-8中任一項所述的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和它們與酸加成產物的製備方法，包括以下步驟a)通過脒、醛和異腈在溶劑中進行三元反應製備咪唑-3-胺和咪唑-5-胺，其中所述溶劑優選為二氯甲烷，反應在酸，優選在高氯酸存在下進行，其中反應物按脒、醛和異腈的順序依次加入，b)若所要製備的化合物中的R2不是氫，則將步驟a)的產物與化合物R2Hal(其中Hal＝溴、碘或者特別是氯)或異氰酸酯反應，c)優選用至少四倍摩爾數過量的醯氯R8C(O)Cl與步驟a)或b)的反應產物反應，d)反應完成後，將過量的醯氯從反應混合物中除去，e)按本身已知的方式，任選用其他的酸基團替代氯化物，所述酸優選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、穀氨酸或天冬氨酸，f)任選用酸，優選用生理上可接受的酸製備加成產物。
10.按照權利要求9所述的方法，其特徵在於步驟c)的反應在醚或滷代烴，優選在THF或DCM溶劑中，在0-60℃下進行。
11.按照權利要求9或10所述的方法，其特徵在於步驟d)在步驟c)中加入醯氯後2-12小時進行。
12.按照權利要求8-10任一項所述的方法，其特徵在於在步驟d)中用淨化樹脂，特別是三-(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯除去過量的醯氯。
13.藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或至少一種按照權利要求7的與生理可接受酸的加成產物，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
14.按照權利要求13的藥物組合物，其特徵為所包含的作為活性成分的至少一種雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽或其酸加成產物選自1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-叔丁基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙醯基-5-叔丁基氨基-6-苯基-咪唑並[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物3-乙醯基-1-環己基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]喹啉-3-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-3-叔丁基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-8-苄氧基-2-甲基-3-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-環己烷羰基-氨基)-1-環己烷羰基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物3-(叔丁基-庚醯基-氨基)-1-庚醯基-2-苯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-6-硝基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-5-甲基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]吡嗪-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-5，7-二甲基-2-吡啶-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物7-乙醯基-5-環己基氨基-6-吡啶-2-基-咪唑並[2，1-b]-噻唑-7-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-環己基氨基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-甲基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-環己基氨基-2-噻吩-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-2-呋喃-2-基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-2-環己基-3-(甲氧基羰基甲基氨基)咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-6-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-5-氨基-7-氯-3-(2，6-二甲基-苯基氨基)-2-噻吩-2-基-咪唑並[1，2-a]嘧啶-1-鎓氯化物1-乙醯基-3-環己基氨基-2-呋喃-2-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-鎓氯化物鹽酸鹽。
15.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療疼痛的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
16.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療藥物或酒精濫用的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
17.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療腹瀉的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
18.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療胃炎的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
19.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療潰瘍的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
20.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療尿失禁的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
21.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療抑鬱症的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
22.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療嗜睡的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
23.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療過度肥胖的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
24.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療哮喘的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
25.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療青光眼的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
26.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療耳鳴的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
27.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療瘙癢的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
28.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療運動機能亢進綜合症的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
29.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療或預防癲癇的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
30.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療或預防精神分裂症的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
31.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備治療焦慮的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
32.按照權利要求1的通式I的雙環N-醯化的咪唑-3-胺和咪唑-5-胺的鹽和/或其按照權利要求7與生理可接受酸的加成產物用於製備具有麻醉作用的藥物組合物中的用途，其中R1-R8、A和X具有權利要求1中給出的含義。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的雙環N－醯化的咪唑－3－胺和咪唑－5－胺的鹽、其與酸的加成產物、其製備方法和包含這些化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/425GK1422270SQ01807942
公開日2003年6月4日 申請日期2001年4月3日 優先權日2000年4月20日
發明者M·格爾拉赫, C·毛爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司