醯氨基吲哚衍生物的製作方法
2023-05-14 19:53:36
專利名稱：醯氨基吲哚衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及吲哚衍生物，其製備方法及製備用中間體，含有它們的藥用組合物以及其藥用用途。本發明的活性化合物可用於治療偏頭痛及其它疾病。
美國專利第4839377號和第4855314號和歐洲專利申請公開第313397號涉及了5-取代的3-氨烷基吲哚，據稱這些化合物可用於治療偏頭痛。
英國專利申請第040279號涉及了3-氨烷基-1H-吲哚-5-硫代醯胺及甲醯胺，據稱這些化合物所用於治療高血壓，雷蒙氏(Raymond′s)病及偏頭痛。
歐洲專利申請公開第303506號涉及了3-聚氫-吡啶基-5-取代-1H-吲哚，認為這些化合物具有5-HT1受體激動劑及血管收縮劑活性，可用於治療偏頭痛。
歐洲專利申請公開第354777號涉及了N-哌啶基吲哚基乙基-烷磺醯胺衍生物。據稱，這些化合物具5-HT1受體激動劑如血管收縮劑活性，可用於治療頭痛。
歐洲專利申請公開第438230號，第494774號及第497512號涉及了吲哚取代的5元芳香雜環化合物。據稱這些化合物具有類5-HT1受體激動劑活性，可用於治療偏頭痛以及所述受體的選擇性激動劑適應的其它疾病。
國際專利申請PCT/GB91/00908及歐洲專利申請第313397A涉及了5-雜環吲哚衍生物。據稱，這些化合物顯示出可用於治療和預防偏頭痛，集聚性頭痛(clusterheadache)和與血管疾病相關的頭痛的特性。據稱，這些化合物也具有類5-HT;受體興奮作用。
歐洲專利申請公開第457701號涉及了某些芳氧基胺衍生物，它們對5-HTXD5-羥色胺受體具有很強的親和力。據稱，這些化合物可用於治療與5-HT受體機能失常有關的疾病，特別是偏頭痛。
本發明涉及式Ⅰ化合物，及其藥學上可接受的鹽。式Ⅰ化合物結構如下
式中n是0，1或2;m是0或1;Y和W各為胺基酸殘基(包括天然存在的胺基酸，例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、天冬氨酸、穀氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸);R1是氫，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6炔基，芳基，C1-C3烷基芳基或C1-C3烷基雜芳基，以及-(CH2)pR3，R2是CF3，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基芳基，以及-OR5;R3是氰基，三氟甲基或-OR4;R4是氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基芳基或芳基;R5是C1-C6烷基，C1-C3烷基芳基或芳基;R6是氫，-OR7或-NHCOR7;R7是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基;P是1，2或3;所述芳基基團和烷基芳基基團中的芳基部分各自選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以有1-3個取代基，它們選自C1-C4烷基，滷素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲醯胺，硝基和C1-C4烷氧基。這些化合物可用於治療偏頭痛及其它疾病。
本發明化合物包括式Ⅰ所有的旋光異構體(例如，在任何手性位置的R和S立體異構體)及其外消旋、非對映或差向異構的混合物。當R6為氫時，式Ⅰ中用星號表示的手性碳的絕對構型為R型的差向異構體是優選的。當R6是-OR7或-NHCOR7並且n為0或1時，優選式Ⅰ中用星號表示的手性碳的絕對構型為S型的差向異構體。R6是-OR7或-NHCOR7並且n為2的差向異構體優選，其式Ⅰ中用量號表示的手性碳的絕對構型為R型。R6是-OR7或-NHCOR7且n為0的順式差向異構體(該氮雜環丁烷環的絕對構型為(2S，3S)]特別優選。R6是-OR7或-NHCO7且n為1的順式差向異構體[該吡咯烷環的絕對構型為(2S，4R)]特別優選。R6是-OR7或-NHCOR7且n為2的順式差向異構體[該哌啶環的絕對構型為(2R，5R)]特別優選。
除非另有說明，本文所涉及的烷基，鏈烯基和炔基，以及其它基團(如烷氧基)中的烷基部分均可以是直鏈或支鏈的，也可以是環狀的(例如環丙基，環丁基，環戊基或環己基)或者是帶有環狀部分的直鏈或支鏈。
本發明優選的化合物是這樣的式Ⅰ化合物其中n是1;m是0;胺基酸是天然存在的胺基酸;R1是氫，C1-C4烷基或-CH2CH2OCH3;R2是C1-C4烷基，-PH(PH＝苯基)，-CF3或-OR5。在上述優選化合物中，更優選的化合物有R6是氫的差向異構體，其式Ⅰ中用星號表示的手性碳的絕對構型為R型;在上述優選化合物中R6是-OR7或-NHCOR7的差向異構體，其式Ⅰ中用星號表示的手性碳的絕對構型為S型。在上述優選化合物中R6是-OR7或-NHCOR7的順式差向異構體[該吡咯烷環的絕對構型為(2S，4R)]特別優選。
下列化合物是特別優選的5-(N-苄氧基羰基甘氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-(R)-基甲基)-1H-吲哚;5-(N-苯氧基羰基)-(S)-組氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-(R)-基甲基)-1H-吲哚;5-(N-苄氧基羰基-(S)-苯丙氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚;和5-(N-苄氧基羰基-(S)-丙氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-(R)-基甲基)-1H-吲哚。
本發明也涉及式Ⅱ化合物
式中n是0，1或2;R1是氫，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6炔基，芳基，C1-C3烷基芳基或C1-C3烷基雜芳基和-(CH2)pR3;R3是氰基，三氟甲基或-OR4;R4是氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基芳基或芳基;R6是氫，-OR7或-NHCOR7;R7是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基;P是1，2或3;手性碳用星號表示;以及上述芳基基團和烷基芳基基團中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基所以為1-3個選自下述基團的基團所取代C1-C4烷基，滷素(例如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲醯胺，硝基和C1-C4烷氧基。下列式Ⅱ化合物是優選的R6為氫的差向異構體，其式Ⅱ中用星號表示的手性碳的絕對構型為R型;R6為-OR7或-NHCOR7且n為0或1的差向異構體，其式Ⅱ中用量號表示的手性碳的絕對構型為S型;R6為-OR7或-NHCOR7且n為2的差向異構體，其式Ⅱ中用量號表示的手性碳的絕對構型為R型。下列式Ⅱ化合物是特別優選的R6是-OR7或-NHCOR7且n是0的順式差向異構體[該氮雜環烷環的絕對構型為(2S，3S)];R6是-OR7或-NHCOR7且n是1的順式差向異構體[該吡咯烷環絕對構型為(2S，4R)];R6是-OR7或-NHCOR7且n是2的順式差向異構體[該哌啶的絕對構型為(2R，5R)]。這些化合物可用作製備式Ⅰ化合物的中間體。
本發明也涉及治療選自下述症狀的藥用組合物高血壓、抑鬱症、焦慮症、由飲食所致疾病(eatingdisurders)、肥胖症、藥物濫用、集聚性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發性偏頭痛以及與血管性疾病有關的頭痛。該藥用組合物包括治療上述症狀的有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
本發明也涉及治療選自下述症狀的方法高血壓、抑鬱症、焦慮症，由飲食所致疾病、肥胖症、藥物濫用、集聚性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發性偏頭痛以及與血管性疾病有關的頭痛。該方法包括給需要上述治療的哺乳動物(例如人類)投以治療該症狀有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明涉及治療由血清作用的神經遞質缺乏所致疾病(例如抑鬱症、焦慮症、由飲食所致疾病、肥胖症、藥物濫用、集聚性頭痛、偏頭痛和慢性陣發性偏頭痛和與血管性疾病有關的頭痛)的藥用組合物。該藥用組合物包括投給需要治療的哺乳動物(例如人類)用以治療上述症狀的有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明涉及對由血清作用的神經遞質缺乏所致疾病(例如抑鬱症、焦慮症、由飲食所致疾病、肥胖症、藥物濫用，集聚性頭痛、偏頭痛和慢性陣發性偏頭痛和與血管性疾病有關的頭痛)的治療方法。該方法包括投給需要治療的哺乳動物(例如人類)用以治療上述症狀的有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明化合物可按以下反應設計製備
式Ⅰ化合物可通過式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的偶聯反應製得。式Ⅱ中的n、R1和R6和式Ⅲ中的m、R2、Y和W的定義同前，Y和W在各自殘基的右側有個C端，其左側為N端，W的C端以羧酸形式存在。該反應在羧酸活化劑存在下在惰性溶劑中進行。適宜的羧酸活化劑包括草醯氯、亞硫醯氯、碳醯二咪唑、二環己基碳化二亞胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺，優選的羧酸活化劑是碳醯二咪唑。適宜的溶劑包括乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環、氯仿、二氯甲烷或N，N-二甲基甲醯胺，優選的溶劑是二氯甲烷。該反應於約0℃-65℃進行，優選的溫度是約25℃(室溫)。
式Ⅲ化合物可以買到，或可按已知現有的方法製備，例如按M.Bodanszky，PeptideSynthesis，JohnWileyandSons，NewYork(1976)所述方法製備。
式Ⅱ化合物可按以下反應設計製備
式ⅡC化合物由式ⅡB化合物與烷基化試劑和鹼在惰性溶劑中的烷基化製得，式ⅡC和ⅡB中的n、R6和R1的定義同前，但R1不是氫。適宜的烷基化試劑包括烷基滷化物(氯化物、溴化物或碘化物)，甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯，alkyl triflates，α，β-不飽和酮，α，β-不飽和酯、α，β-不飽和醛、α，β-不飽和醯胺和α，β-不飽和腈，烷基囟化物(碘化物)是優選的。適宜的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、四氫呋喃、乙醚、二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺、乙醇、丙醇、甲醇，優選的溶劑是乙腈。該反應在大約0℃-150℃間進行，優選的溫度約為0℃-25℃。
式ⅡA化合物由催化劑還原式Ⅳ化合物製得，式ⅡA和Ⅳ中的n和R6的定義同前。該反應在氫氣氣氛下，最好在大約1-3個大氣壓的壓力下進行，或者使用諸如甲醯銨或甲酸這樣的氫源，反應在惰性溶劑中進行。適宜的催化劑包括鈀/碳、氫氧化鈀/碳、阮內鎳和一氧化鈀，優選的催化劑是氫氧化鈀/碳。適宜的溶劑包括C1-C6醇、N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯和乙腈，優選的溶劑是乙醇。該反應在大約0℃-100℃間進行，大約在50℃為最好。
式ⅡB化合物由催化劑還原式Ⅴ化合物製得，式ⅡB和Ⅴ中的的n和R6的定義同前。該反應在氫氣氣氛下，最好在大約1-3個大氣壓的壓力下進行，或者使用諸如甲醯銨或甲酸這樣的氫源，反應在惰性溶劑中進行。適宜的催化劑包括鈀/碳、氫氧化鈀/碳、阮內鎳和一氧化鈀，優選的催化劑是氫氧化鈀/碳。適宜的溶劑包括C1-C6醇、N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯和乙腈，優選的溶劑是乙醇。該反應在大約0℃-100℃間進行，大約在50℃為最好。
式Ⅳ化合物用現有技術已知的方法由式Ⅵ化合物的氫化物還原製得。例如按下述方法製備W.A.Reimers，「吲哚醛和酮」TheChemistryofHeterocyclicCompounds，25卷，第Ⅲ部分，Weissberger，A.andTaylor，E.C.(eds)，JohnWileyandSons，NewYork，403-405頁(1979)。
式Ⅴ化合物用現有技術已知的方法由式Ⅵ化合物的氫化物還原製得。例如按下述方法製備W.A.Reimers，「吲哚醛和酮」TheChemistryofHeterocyclicCompounds，25卷，第Ⅲ部分，Weissberger，A.andTaylor，E.C.(eds)，JohnWileyandSons，NewYork，403-405頁(1979)。
式Ⅵ化合物用現有技術已知的方法製得。例如按下述方法製備W.A.Reimers，「吲哚醛和酮」TheChemistryofHeterocyclicCompounds，25卷，第Ⅲ部分，Weissberger，A.andTaylor，E.C.(eds)，JohnWileyandSons，NewYork，388-389頁(1979)。
式Ⅶ化合物用現有已知的方法製備，例如按Aoyama，T.andShioiri，T.，Chem.Pharm.Bull，3249頁(1981)所述方法製備。其它的滷素所以用來代替式Ⅶ中的氯化物，用現有技術已知的方法製備。然而，氯化物是優選的。
式Ⅷ化合物用現有技術已知的方法製備，例如象實施例8中所述。
式Ⅶ化合物中的-CO2CH2Ph基團和式Ⅷ化合物中的PhCH2-基團為各自化合物中氮原子的保護基，並且它們均是優選的。其它的保護基包括-COCF3，-COCH2CCl3，-CO2C(CH3)3和-CH2OCH2Ph。具這些其它保護基的式Ⅶ和Ⅷ化合物可用現有技術已知的方法製備。除去這些其它保護基生成式ⅡA、ⅡB和Ⅳ化合物，這也可用現有技術已知的方法來完成。例如按T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，New York(1981)，218-287頁中所述。
鹼性的式Ⅰ化合物能與各種無機酸和有機酸形成廣泛的各種不同的鹽。儘管這樣的鹽必須是藥學上可接受的以用於哺乳動物，但實際上常需要，先將式Ⅰ化合物以藥學上不能接受的鹽形式從反應混合物中分離出，然後再將該鹽經鹼性試劑處理簡易地轉化回來成游離鹼化合物，隨後再將該游離鹼轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。本發明鹼性化合物的酸加成鹽可通過在水性溶媒或適宜的有機溶劑如甲醇或乙醇中用實際上等量的經挑選的無機酸或有機酸處理該鹼性化合物而容易地製得。仔細地蒸出溶劑，可得到所需的固體鹽。
用於製備本發明鹼性化合物藥學上可接受的酸加成鹽的酸是那些能形成無毒酸加成鹽的酸。該無毒酸加成鹽即為含藥學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫磺酸鹽、硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和帕馬酸鹽(pamoate)[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羧基-3-萘甲酸鹽)]。
式Ⅰ化合物也可以有酸性，即其分子中W含羥酸酯基，這些化合物能與藥學上可接受的陽離子生成鹼鹽，這種鹽的例子包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，尤其是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都按常規方法製備。能用作試劑來製備本發明藥學上可接受的鹼鹽的鹼在化學上是那些能與所述式Ⅰ酸性化合物生成無毒性鹼鹽的一類鹼。這些無毒性鹼鹽包括那些自諸如藥學上可接受的陽離子，象鈉、鉀、鈣、鎂等衍生物而來的鹽。這些鹽可以用下述方法容易地製得用含所需的藥學上可接受的陽離子水溶液處理該相應的酸性化合物，然後將所得溶液蒸發至幹，最好是在減壓條件下。或者它們也可用以下方法製備將該酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需的鹼金屬醇鹽混合在一起，然後按前述同樣方法將所得溶液蒸發至幹。在這兩種方法中，最好都使用化學計算量的試劑以保證反應完全，使所需最終產物的產率最高。
式Ⅰ化合物及共藥學上可接受的鹽(下文中也把它們稱做本發明活性化合物)可用於精神療法且它們是有效的5-羥色胺(5-HT1)激動劑，可用於治療抑鬱症、焦慮症、由飲食所致疾病、肥胖症、藥物濫用，集聚性頭痛、偏頭痛、慢性陣發性偏頭痛以及與血管性疾病有關的頭痛、疼痛和由血清作用的神經遞質缺乏所致的其它疾病。該化合物也可以作為中樞性抗高血壓和血管舒張藥。本發明活性化合物作為治偏頭痛藥可通過測驗它們模擬sumatriptan對狗離體隱靜脈帶的收縮程度來評估[P.P.A.Humphreyetal.，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988)]。該效應可為甲硫噻平(methiothepin)所阻滯，甲硫噻平為已知的5-羥色胺拮抗劑。Sumatripton已知可用於治療偏頭痛並能選擇性地增強麻醉狗的頸動脈血管阻力，有人認為這是其效能的基礎[W.Fenwicketal.，Br.J.Pharmarol.，96，83(1989)]。
5-羥色胺(5-HT)激動劑活性在體外可用下述方法來評估對5-HT受體的受體結合測定，用大鼠皮質為受體來源，[3H]-8-OH-DPAT為放射性配體[D.Hoyer et al.Eur.J.Pharm.，118卷，13頁(1985)]和對5-HTID受體的受體結合測定，用牛尾為受體來源，[3H]5-羥色胺為放射性配體[R.E.Heuring and S.J.Peroutka，J.Neuroseience，7卷，894頁(1987)]。5-HT1激動劑活性由在上述任一結合測定中試劑具有250nM或以下的親和力(IC50)來定義。
本發明組合物可用一種或一種以上藥學上可接受的載體按常規方法配製。因此，本發明活性化合物氫配製成口服、口腔、舌下、鼻內、腸道外(例如靜脈內、肌內或皮下)或直腸用法的製劑或適於吸入或吹入給藥的劑型。
就口服給藥而言，該藥用組合物可採取例如片劑或膠囊劑的形式，按常規方法用藥學上可接受的載體製備。這樣的載體有例如粘合劑(例如預膠凝玉米澱粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);填充劑(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣);潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石粉或矽石);崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或羥基乙酸澱粉鈉);或潤溼劑(例如十二烷基硫酸鈉)。片劑所以用現有已知的方法包衣。用於口服的液體製劑可以採取例如溶液、糖漿或混懸劑的形式，或可以是組分為幹品，使用前用水或其它合適的溶媒再生。這樣液體製劑可以按常規方法用藥學上可接受的添加劑製備。所述添加劑為例如助懸劑(例如山梨醇糖漿，甲基纖維素或氫化食用脂肪);乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠);非水溶媒(例如杏仁油，油酯或乙醇);以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
就口腔和舌下給藥而言，該組合物可以是按常規方法製備的片劑或錠劑。
本發明活性化合物可以配製成通過注射(包括用常規的導管插入技術或輸注)的腸道外給藥方式的製劑。注射劑可以是單劑包裝，例如用安瓿;或多劑包裝，內加防腐劑。該組合所採取諸如在油或水溶媒中的混懸劑，溶液或乳劑形式;並且可含有調配劑，例如助懸劑。穩定劑和(或)分散劑。另外，該活性成分所以是粉劑形式，使用前用適宜的溶媒如無菌無熱原水將其再生。
本發明活性化合物也可以製成適於直腸給藥的組合物劑型，例如控制或保留灌腸劑，其含常規的栓劑基質如可可脂或其它的甘油酯。
就鼻內給藥或吸入給藥而言，本發明活性化合物可方便地以溶液或混懸液的形式從唧筒噴霧器中釋放出來，這由病人壓出或唧出來，或使用適宜的推進劑以氣霧劑形式從增壓的容器或噴霧器中釋放出來。所述推進劑有例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。對於增壓氣霧劑，可用一個閥來釋放規定的量，以測定劑量。該增壓容器或噴霧器內所裝入該活性化合物的溶液或混懸液。用作吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如用凝膠製得)內可裝入本發明化合物和適宜的粉劑基質例如乳糖或澱粉的粉狀混合物。
用本發明活性化合物經口、腸道外或口腔給藥治療前述病症(例如偏頭痛)時的推薦劑量為對於一般的成年人，單位劑量0.1-200mg該活性成分;該單位劑量所以投例如每天1-4次。
用氣霧劑治療前述病症(例如偏頭痛)時，對於一般成年人，最好使每個給定劑量即每噴一次的氣溶膠含20-1000μg本發明化合物。氣霧劑全天的劑量在100μg-10mg範圍內，一天可以分幾次給藥，例如每天2、3、4或8次，每次給例如1、2或3個劑量。
下列實施例描述本發明化合物的製備。所用市場購進的試劑未進一步純化。層析指用32-63μm矽膠和氮氣加壓條件下的柱層析(閃柱層析)。室溫指20-25℃。
實施例1胺基酸衍生物與5-氨基吲哚衍生物偶聯的通用方法。
將碳醯二咪唑(180mg，1，4mmol，1.1eq)攪拌下加到N-保護的胺基酸(1.1mmol，1.4eq)在無水二氯甲烷(5ml)中的混合物中，於室溫通氮氣攪拌該反應混合物直至反應液澄清(15分鐘-24小時，取決於使用物)，這時將適當的5-氨基吲哚衍生物(0.80mmol)直接加到反應液中，通氮氣室溫攪拌2小時，然後將反應液直接用矽膠(約20g)層析，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺[8∶1∶1]洗脫，得到偶聯的胺基酸/5-氨基吲哚衍生物。
用該方法製備下列化合物。
A.5-(N-苄氧基羰基甘氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚用N-苄氧基羰基甘氨酸和5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚。層析按上述方法，得標題化合物，為純的粉紅色泡沫體(74%)Rf＝0.3[展開劑二氯甲烷/甲醇/三乙胺(8∶1∶1)];
1H NMR(CDCl3)δ9.25(br s，NH)，9.08(br s，NH)，7.69(s，1H)，7.28(br s，5H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝9.3Hz，1H)，6.88(br s，1H)，6.32(br t，NH)，5.09(s，2H)，3.99(br d，J＝4.8Hz，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.56-2.36(m，2H)，2.36(s，3H)，2.16(dd，J＝8.7 and 17.3Hz，1H)，1.76-1.44(m，4H);LRMS(m/z，相對豐度 )420(2)，418(22)，310(4)，228(4)，171(13)，108(25)，84(100);HRMS理論值 C24H28N4O3420.216，實測值420.208.
B.5-(N-苄氧基羰基-S-組氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚用N-苄氧基羰基-S-組氨酸和5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚。層析按上述方法，得標題化合物(46%)，為淡黃色泡沫體Rf＝0.4[展開劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(8∶2∶0.1)];
13C NMR(CD3OD)δ172.3，158.3，138.1，136.2，135.7，130.7，129.5，129.0，128.8，128.6，124.8，117.3，113.4，112.3，68.4，67.7，58.3，57.3，40.9，32.2，31.2，30.2，22.4;FAB LRMS(m/z，相對豐度 501([MH+]，100)，417(4)，367(6)，309(4)，273(6).元素分析理論值 C28H32N6O3·0.25 H2O;C，66.58;H，6.49;N，16.63.實測值66.47;H，6.56;N，16.48.
C.5-(N-苄氧基羰基-S-丙氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚用N-苄氧基羰基-S-丙氨酸和5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚。層析按上述方法，得標題化合物(33%)，為白色泡沫體Rf＝0.1[展開劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(9∶1∶0.1)];
13C NMR(CDCl3)δ177.9，155.9，138.6，136.8，131.4，128.4，127.9，127.6，124.0，113.3，112.3，109.1，103.5，68.6，66.4，56.1，51.3，39.7，30.4，26.4，21.4，19.4， 元素分析理論值 C25H30N4O3·0.5乙酸乙酯[C4H8O2]·0.5二氯甲烷 [CH2Cl2]C，63.42;H，6.77;N，10.75.實測值C，63.45;H，6.72;N，10.79.
D.5-(N-苄氧基羰基-S-苯丙氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚用N-苄氧基羰基-S-苯丙氨酸和5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚。層析按上述方法，得標題化合物(90%)，為白色泡沫體Rf＝0.7[展開劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(9∶1∶0.1)];
13C NMR(CDCl3)δ169.4，156.2，136.6，136.1，134.0，129.4，129.0，128.7，128.5，128.2，128.0，127.6，127.0，123.4，116.5，113.6，111.4，111.3，67.1，66.6，57.4，57.1，40.7，39.1，31.4，29.6，21.8;FAB LRMS(m/z，相對豐度 )511([MH+]，77)，281(11)，147(100);HRMS理論值 [C31H34N4O3·H]+511.2712，實測值511.2687.元素分析理論值 C31H34N4O3·0.75 H2OC，71.04;H，6.83;N，10.69.實測值C，71.20;H，6.88;N，10.72.
實施例2
5-氨基-(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚烷基化生成5-氨基-(R)-3-(N-烷基吡咯烷基-2-基甲基)-1H-吲哚的通用方法。
在通氮氣室溫攪拌下，向5-氨基-(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(1.00mmol)和三乙胺(0.126g，1.25mmol，1.25eq)的無水二氯甲烷或無水乙腈、無水乙醇或異丙醇(10ml)溶液中滴加烷基化試劑(1.25mmol)，然後將所得反應液通氮氣室溫攪拌1-20小時，這由作用物而定。所得反應混合物直接進行矽膠(約25g)柱層析，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(9∶1∶0.1)洗脫，得4-氨基-(R)-3-(N-烷基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
實施例3(R)-5-氨基-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚將(R)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚(7.90g，14.91mmol)和溼氫氧化鈀(Ⅱ)/碳(Pearlman′s催化劑，3.16g)於無水乙醇(100ml)的混合物於室溫通氫氣(3atm)振搖12小時。所得混合物用硅藻土過濾，濾液減壓蒸發並乾燥，得標題化合物，為白色泡沫體(3.20g，100%)。
1H NMR(CD3OD)δ7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.92(d，J＝2.0 Hz，1H)，6.69(dd，J＝1.9 and 8.5 Hz，1H)，3.81-3.69(m，1H)，3.30-2.95(m，4H)，2.09-1.55(m，4H);13C NMR(CD3OD)δ140.1，133.4，129.1，125.0，114.6，113.1，109.8，105.1，62.1，46.0，31.1，29.1，24.3;LRMS(m/z，相對豐度 )215(M+，2)，198(1)，146(100)，128(7)，117(9)，70(60).
實施例4
(R)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚將硼酸鋰(0.24g，11.0mmol，4.0eq)固體，攪拌下加到(R)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚(1.50g，2.75mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中，所得反應混合物加熱回流4小時，然後加入碳酸氫鈉飽和溶液(10ml)，該混合物於室溫攪拌30分鐘，然後用乙酸乙酯(3×25ml)提取該含水混合物，合併有機提取液，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，殘留物徑矽膠(約50g)柱層析，乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫，得標題化合物(1.02g，70%，為白色泡沫體FAB LRMS(m/z，相對半度)530(MH+，87，529(M+，100)，439(10)，409(10)，325(32)，235(20)。
實施例5(R)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚攪拌下向(R)-N-苄氧羰基脯氨酸(3.59g，14.41mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.1ml)於二氯甲烷(45ml)的混合物中加草醯氯(1，87ml，21.62mmol，1.5eq)。所得泡騰混合物通氮氣室溫攪拌1.5小時，然後將反應液減壓蒸發，剩餘物[(R)-N-苄氧羰基脯氨醯氯]溶於無水乙醚(50ml)，將該溶液攪拌下滴加到已於室溫通氮氣攪拌30分鐘的5-二苄基氨基吲哚(9.00g，28.81mmol，2.0eq)和溴化乙基鎂(3.0M乙醚液，10.08ml，30.25mmol，2.1eq)的無水乙醚(75ml)溶液中，所得反應混合物於室溫通氮氣攪拌30分鐘，然後加入乙酸乙酯(100ml)和碳酸氫鈉飽和溶液(75ml)。除去有機層，水層用乙酸乙酯(100ml)提取。合併有機提取液，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，得綠色油狀物。在無水乙醚(50ml)中研磨該油狀物得標題化合物，為白色固體(3.20g，21%)
m.p.，176.0-177.0℃;LRMS(m/z，相對豐度 543(100，M+)，453(10)，407(7)，339(40)，307(10)，247(10)，154(38);[α]25＝+112°(四氫呋喃 (THF)，c＝1.0);元素分析理論值 C35H33N3O3C，77.32;H，6.12;N，7.73.實測值 C，77.35;H，6.30;N，7.66.
實施例6(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚將(R)-5-二苄基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(1.08g，2.64mmol)和氫氧化鈀(Ⅱ)/碳(0.6g)與無水乙醇(25ml)的混合物於40℃通氫氣(3atm)振搖4小時。所得混合物用硅藻土過濾，濾液減壓蒸發，得標題化合物(0.60g，2.62mmol，99%)，為白色泡沫體1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(br s，NH)，7.14(d，J＝2.2 Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.85(d，J＝1.6 Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.0 and 8.6Hz，1H)，3.63-2.83(m，7H)，2.78(s，3H)，2.05-1.67(m，4H);[α]25＝+9°(MeOH，c＝1.0);HRMS理論值 C14H19N3229.1575;實測值229.1593實施例7(R)-5-二苄基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚將(R)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚(6.90g，12.69mmol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液於0℃攪拌下滴加到氫化鋁鋰(0.96g，25.2mmol，2.0eq)與無水四氫呋喃(125ml)的混合液中，所得反應混合物於室溫通氮氣攪拌30分鐘，然後加入硼氫化鋰(0.55g，25.2mmol，2.0eq)，反應混合物通氮氣加熱回流(66℃)6小時。將反應混合物冷卻，依次加入水(1.5ml)，氫氧化鈉溶液(20%，1.5ml，及更多的水(4.5ml)。反應混合物於室溫通氮氣攪拌1小時，用硅藻土過濾，濾液減壓蒸發，得綠色油狀物(8.8g)。將該油溶於無水乙醇(90ml)中，加入碳酸銫(8.0g)和碳酸鈉(8.0g)。所得混合物加熱回流12小時。該反應混合物減壓蒸發，剩餘物在碳酸氫鈉飽和溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)間分配。除去有機層，水層用乙酸乙酯(100ml)提取。合併有機提取液，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸發，得棕色油狀物。該油經矽膠(約200mg)柱層析，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(9∶1∶0.1)洗脫，得標題化合物(4.63g，89%)，為淡綠色泡沫體1H NMR(CDCl3)δ7.82(br s，NH)，7.35-7.19(m，10H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝2.1 Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.3 and 8.7 Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2 Hz，1H)，4.65(s，4H)，3.25-3.02(m，2H)，2.52(dd，J＝9.5 and 13.9 Hz，1H)，2.39-2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，1.85-1.40(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ143.2，139.7，130.5，128.5，128.2，127.3，126.8，122.9，112.5，112.2，111.8，103.4，67.0，57.4，56.4，40.6，31.4，29.7，21.9;HRMS理論值 C28H31N3409.2520，實測值 409.2475.
實施例84-二苄基氨基-1H-吲哚將苄基溴(8.2ml，68.9mmol，3.0eq)攪拌下滴加到5-氨基吲哚(3.00g，22.7mmol)和三乙胺(10.5ml，74.9mmol，3.3eq)與乙腈(30ml)的混合物中，所得反應混合物通氮氣加熱回流3小時，過濾，濾液減壓蒸發，殘留物經矽膠(約200g)柱層析，用乙酸乙酯/己烷[梯度，從1∶9到1∶1]梯度洗脫，得標題化合物，為灰白色的固體(6.19g，87%)m.p.，124.0-126.0℃;13C NMR(acetone-d6)δ144.3，140.8，131.8，129.9，129.2，128.3，127.5，125.7，113.5，112.4，106.4，101.9，57.0;TLC[15% 乙酸乙酯的己烷溶液 ]Rf＝0.3.
權利要求
1.式Ⅰ化合物的製備方法，它包括在羧酸活化劑存在下式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應；必要時，將式Ⅰ化合物轉化成其藥學上可接受的鹽，式Ⅰ化合物結構如下
式中n是0，1或2；m是0或1；Y和W各為胺基酸殘基；R1是氫，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6炔基，芳基，C1-C3烷基芳基或C1-C3烷基雜芳基，以及-(CH2)pR3，R2是CF3，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基芳基，以及-OR5；R3是氰基，三氟甲基或-OR4；R4是氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基芳基或芳基；R5是C1-C6烷基，C1-C3烷基芳基或芳基；R6是氫，-OR7或-NHCOR7；R7是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基；p是1，2或3；所述芳基基團和烷基芳基基團中的芳基部分各自選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以有1-3個取代基，它們選自C1-C4烷基，滷素，羥基，氰基，甲醯胺，硝基和C1-C4烷氧基；式Ⅱ和式Ⅲ結構如下
式中R1、R2、R6、Y、W、m和n的定義同上。
2.權利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物為
3.權利要求2的方法，其中該化合物為順式差向異構體。
4.權利要求1的方法，其中胺基酸為天然存在的胺基酸。
5.權利要求4的方法，其中式Ⅰ化合物是
6.權利要求5的方法，其中該化合物為順式差向異構體。
7.權利要求4的方法，其中天然存在的胺基酸是丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、天冬氨酸、穀氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸。
8.權利要求7的方法，其中式Ⅰ化合物為
9.權利要求8的方法，其中該化合物是順式差向異構體。
10.權利要求1的方法，其中n是1;m是0;胺基酸是天然存在的胺基酸;R1是氫，C1-C6烷基或CH2CH2OCH3;R2是C1-C4烷基，-Ph，-CF3或-OR5。
11.權利要求10的方法，其中式Ⅰ化合物為
12.權利要求11的方法，其中該化合物為順式差向異構體。
13.權利要求10的方法，其中天然存在的胺基酸是丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、天冬氨酸、穀氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸。
14.權利要求13的方法，其中式Ⅰ化合物為
15.權利要求14的方法，其中該化合物為順式差向異構體。
16.權利要求1的方法，所述化合物選自5-(N-苄氧基羰基甘氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-(R)-基甲基)-1H-吲哚;5-(N-苯氧基羰基-(S)-組氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-(R)-基甲基)-1H-吲哚;5-(N-苄氧基羰基-(S)-苯丙氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚;和5-(N-苄氧基羰基-(S)-丙氨醯)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-(R)-基甲基)-1H-吲哚。
17.式Ⅱ化合物
式中n是0，1或2;R1是氫，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6炔基，芳基，C1-C3烷基芳基或C1-C3烷基雜芳基和-(CH2)pR3;R3是氰基，三氟甲基或-OR4;R4是氫，C1-C6烷基，C1-C3烷基芳基或芳基;R6是氫，-OR7或-NHCOR7;R7是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基;P是1，2或3;且所述芳基基團和烷基芳基基團中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基所以為1-3個選自下述基團的基團所取代C1-C4烷基，滷素，羥基，氰基，甲醯胺，硝基和C1-C4烷氧基。
18.權利要求17的化合物，其中式Ⅱ化合物為
19.權利要求18的化合物，其中該化合物為順式差向異構體。
全文摘要
式I化合物及其藥學上可接受的鹽，式中R
文檔編號A61P25/24GK1080288SQ93104439
公開日1994年1月5日 申請日期1993年4月9日 優先權日1992年4月10日
發明者J·E·梅卡 申請人:美國輝瑞有限公司