萘夫西林酸的合成方法
2023-05-15 02:36:06 1
專利名稱：萘夫西林酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種半合成抗生素萘夫西林鈉，特別是涉及一種用於生產萘夫西林鈉的中間體萘夫西林酸的合成方法。
背景技術：
萘夫西林鈉又名乙氧萘青黴素，新青黴素III，化學名稱(2S，5R)-3，3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫雜-1-氮雜雙環[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物，分子式C21H21O5N2SNa · H2O,分子量454. 49，商品名Unipen,由美國Wyeth公司首先研發，耐酸耐青黴素酶，既可口服又可注射，療效確切，使用方便，適用於青黴素耐藥的葡萄球菌感染及其它青黴素敏感的細菌感染，如敗血症、心內膜炎、膿胸、肝膿腫、肺炎、骨髓炎寸。萘夫西林酸是生產萘夫西林鈉的重要中間體。到目前為止，有關萘夫西林酸的合成均是在有機溶劑中完成的，如文獻E.G. BRAINCJ. Chem. Soc. 1963: 491)報導以1_氯甲醯基-2-乙氧基萘的氯仿溶液與6-氨基青黴烷酸(6-APA)三乙胺鹽的氯仿溶液縮合反應； S. SIDNEY (J. Pharm. Sci. 1963，52(8) :763)和 CN 101781315A 報導以 1_ 氯甲醯基 _2_ 乙氧基萘的二氯甲烷溶液與6-APA三乙胺鹽的二氯甲烷溶液縮合反應；CN 101456869B報導有多種可選有機溶劑作為介質進行縮合反應。使用有機溶劑最大的缺點是環境汙染嚴重，對操作人員身體危害極大，生產成本高，另外，在有機溶劑中進行縮合反應，後期需經酸化、分相、鹼化、再分相才能得到純度較高的萘夫西林鈉水溶液，操作過程繁瑣複雜，勞動量大，且對目標產物的收率影響很大。
發明內容
本發明的目的是提供一種生產過程簡單，質量優的萘夫西林酸的合成方法，通過革除有機溶劑及有機鹼，以達到清潔生產和降低生產成本。本發明萘夫西林酸的合成方法包括以下步驟
1)將6-氨基青黴烷酸(6-APA)懸浮到純化水中，降溫至0-5°C，加入一種無機鹼使其溶解，待溶液澄清後得到溶液a ；
2)攪拌下，15-20min內把1_氯甲醯基-2-乙氧基萘固體緩慢勻速地加入到溶液a中， 同時以步驟1)的無機鹼保持反應液的pH值在6. 8-7. 2之間；
3)加料結束後，在一適宜的溫度範圍內保溫反應15-30min得到縮合液b；
4)將上步縮合液b脫色，加入萃取劑，降溫到適宜的溫度，酸化至pH= 1. 5-2. 0，以析出結晶；
5)分離出結晶，以純化水洗滌至洗液的pH= 4. 0，於45-55°C減壓真空乾燥到水分3% 以下，得到萘夫西林酸結晶。上述製備方法中
步驟1)中純化水用量是6-APA重量的2-5倍，用於溶解6-APA的無機鹼是碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種，其加入量為使其溶解後的濃度為3-10wt% ；
步驟2)中6-APA與1-氯甲醯基-2-乙氧基萘的摩爾比是1 1.0-1.1; 步驟3)中，所述的適宜溫度範圍是15-20°C ；
步驟4)中，所述的萃取劑為醋酸丁酯、醋酸乙酯、正丁醇、正己烷或石油醚中的任一種， 其用量為6-APA重量的1-2倍；
步驟4)中所述的酸化劑為鹽酸、硫酸或磷酸中的任一種，其濃度為2 6%，酸化最佳溫度段為0-10°C。與現有技術相比，本發明萘夫西林酸的合成方法主要進行了以下改進
1、用純化水代替有機溶劑，用價廉易得的無機鹼代替三乙胺作捕酸劑，割除了有機溶媒和有機鹼的使用，既降低了成本，又最大限度地降低了對人的危害和對環境的汙染，綠色環保更適合工業化生產。2、避免了反覆分相，操作簡單降低了操作人員的勞動量和工作時間，縮短了工時， 降低了三項費用。
具體實施例方式實施例1
向加有90L純化水的反應罐中加入45kg 6-APA,降溫至0°C，細流加入3. 7%氫氧化鈉溶液225L，待6-APA溶解澄清後，用IOmin加入1_氯甲醯基-2-乙氧基萘固體45kg，在加 1-氯甲醯基-2-乙氧基萘固體期間，用3. 7%氫氧化鈉溶液控制反應液的pH值在7. 0，加完後在20°C保溫反應15min。加入活性炭2kg，攪拌20min，過濾活性炭，濾液加入醋酸丁酯 78kg，降溫到0-10°C，用3%稀硫酸酸化到pH = 1. 5-2. 0，析出結晶，繼續攪拌lh，甩濾，用純化水洗滌結晶至洗液PH = 4. 0，將洗滌後的濾餅甩幹，裝盤，放入45-55°C的真空乾燥箱中， 乾燥至水分2. 4%，得萘夫西林酸77. 8kg。測含量96. 0% (HPLC)，熔點140°C，與文獻報導值 138-141°C相符；元素分析結果為 C 60. 79% ；H 5. 29% ；N 6. 74% ；0 19. 30% ；S 7. 71% ；與萘夫西林酸的理論計算值:C 60. 80% ；H 5. 31% ；N 6. 76% ；0 19. 30% ；S 7. 72%基本相符；以上表徵結果證明得到的產物為萘夫西林酸。實施例2
向加有180L純化水的反應罐中加入45kg6-APA，降溫至5°C，細流加入8%碳酸氫鈉溶液220L，待6-APA溶解澄清後，13min分批加入1_氯甲醯基_2_乙氧基萘固體47. 3kg，在加 1-氯甲醯基-2-乙氧基萘固體期間，用8%碳酸氫鈉溶液控制反應液pH值在7. 2，加完後在 18°C保溫反應20min。加入活性炭2kg，攪拌20min，過濾活性炭，濾液加入正己烷68kg，降溫到0-10°C，用5%的稀鹽酸酸化到pHl. 5-2. 0，析出結晶，繼續攪拌lh，甩濾，用純化水洗滌結晶至洗液PH4. 0，將洗滌後的濾餅甩幹，裝盤，放入45-55 °C的真空乾燥箱中，乾燥至水分 2.0%，得萘夫西林酸78. 6kg。測含量96. 3% (HPLC)，熔點141 °C，與文獻報導值138-141 °C 相符；元素分析結果為C 60. 8% ；H 5. 30% ；N 6. 76% ；0 19. 28% ；S 7. 70% ；與萘夫西林酸的理論計算值C 60. 80% ；H 5. 31% ；N 6. 76% ；0 19. 30% ；S 7. 72%基本相符；以上表徵結果證明得到的產物為萘夫西林酸。實施例3
向加有220L純化水的反應罐中加入45kg6-APA，降溫至3°C，細流加入5%碳酸鈉溶液220L，待6-APA溶解澄清後，15min分批加入1_氯甲醯基_2_乙氧基萘固體49. 5kg，在加 1-氯甲醯基-2-乙氧基萘固體期間，用5%碳酸鈉溶液控制反應液pH值在6. 8，加完後在 15°C保溫反應30min。加入活性炭2kg，攪拌20min，過濾活性炭，濾液加入醋酸乙酯 73kg，降溫到0-10°C，用2%的稀磷酸酸化到pHl. 5-2. 0，析出結晶，繼續攪拌lh，甩濾，用純化水洗滌結晶至洗液PH4. 0，將洗滌後的濾餅甩幹，裝盤，放入45-55°C的真空乾燥箱中，乾燥至水分 1.8%，得萘夫西林酸78. 3kg。測含量95. 8% (HPLC)，熔點141°C，與文獻報導值138-141°C 相符；元素分析結果為C 60. 75% ；H 5. 31% ；N 6. 75% ；O 19. 27% ；S 7. 72% ；與萘夫西林酸的理論計算值:C 60. 80% ；H 5. 31% ；N 6. 76% ；O 19. 30% ；S 7. 72%基本相符；以上表徵結果證明得到的產物為萘夫西林酸。
權利要求
1.萘夫西林酸的合成方法，包括以下步驟1)將6-氨基青黴烷酸懸浮到純化水中，降溫至0_5°C，加入一種無機鹼使其溶解，待溶液澄清後得到溶液a ；2)攪拌下，15-20min內把1_氯甲醯基-2-乙氧基萘固體緩慢勻速地加入到溶液a中， 同時以步驟1)的無機鹼保持反應液的pH值在6. 8-7. 2之間；3)加料結束後，在一適宜的溫度範圍內保溫反應15-30min得到縮合液b；4)將上步縮合液b脫色，加入萃取劑，降溫到適宜的溫度，酸化至pH= 1. 5-2. 0，以析出結晶；5)分離出結晶，以純化水洗滌至洗液的pH= 4. 0，於45-55°C減壓真空乾燥到水分3% 以下，得到萘夫西林酸結晶。
2.根據權利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特徵是所述純化水的用量是6-氨基青黴烷酸重量的2-5倍。
3.根據權利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特徵是用於溶解6-氨基青黴烷酸的無機鹼是碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種，其加入量為使其溶解後的濃度為 3-10wt%。
4.根據權利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特徵是6-氨基青黴烷酸與1-氯甲醯基-2-乙氧基萘的摩爾比是1 1.0-1.1。
5.根據權利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特徵是所述步驟3)中適宜的溫度範圍是15-200C ο
6.根據權利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特徵是所述的萃取劑為醋酸丁酯、醋酸乙酯、正丁醇、正己烷或石油醚中的任一種，其用量為6-氨基青黴烷酸重量的1-2 倍。
7.根據權利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特徵是所述的酸化使用鹽酸、硫酸或磷酸中的任一種為酸化劑。
8.根據權利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特徵是所述的酸化溫度為 0-10°C。
全文摘要
萘夫西林酸的合成方法，是將6-氨基青黴烷酸懸浮在純化水中，以無機鹼溶解後，加入1-氯甲醯基-2-乙氧基萘固體，保持pH值為6.8-7.2反應得到縮合液，經脫色、萃取、酸化析出結晶，乾燥得到萘夫西林酸。與現有技術相比，本發明用純化水代替有機溶劑，用無機鹼代替三乙胺作捕酸劑，割除了有機溶媒和有機鹼的使用，降低了成本，最大限度地降低了對人的危害和對環境的汙染，更適合工業化生產。
文檔編號C07D499/74GK102250121SQ20111013876
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月26日 優先權日2011年5月26日
發明者任青花, 劉彥偉, 劉秀蘭, 李忠華, 陸晨陽 申請人:華北製藥集團山西博康藥業有限公司