吡非尼酮的新用途
2023-05-14 06:04:16 4
吡非尼酮的新用途
【專利摘要】本發明提供了吡非尼酮在製備抗血管新生的藥物中的用途。本發明還提供了一種治療溼性黃斑變性的藥物。吡非尼酮能夠有效抑制脈絡膜血管新生，滴眼和眼內注射均有良好活性，可用於眼科血管新生性疾病的治療，尤其是對溼性黃斑變性具有明顯治療作用，為臨床用藥提供了新選擇。
【專利說明】吡非尼酮的新用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及吡非尼酮的新用途以及一種吡非尼酮的新劑型。
【背景技術】
[0002]血管新生(angiogenesis)，是從已有血管發芽生成新血管的過程。這一過程與血管內皮細胞遷移和增殖相關。血管新生與多種人類重大疾病有關，如惡性腫瘤。目前發現，眼部血管新生性疾病，包括年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網膜病變、新生血管性青光眼等，這類疾病的共同特點都在於眼部新生血管的異常增生(金曉，等，抗VEGF藥物在眼科疾病中的應用及機制研究進展，中外醫療，2012年)。
[0003]其中，黃斑變性主要有乾性和溼性兩種，溼性黃斑變性(AMD)的特點是，脈絡膜的新生血管進入視網膜下以及繼而發生的出血、滲出及水腫等病理變化。溼性迅速喪失視力，較乾性更為嚴重。目前，在溼性黃斑變性的治療方面已有較好的進展。早期的雷射燒爍止血被血管內皮因子拮抗劑所代替，但因後者效果不佳，很快被光動力療法所取代。光動力療法雖然提高了療效，但仍不理想。近年又出現了新的血管內皮因子拮抗劑Lucentis (雷珠單抗)，是一種人源性VEGF亞型單克隆抗體片段的重組體，可減少新生血管生成。2006年，該藥物被美國FDA批准用於治療溼性黃斑變性，療效良好；同時，目前也發現該類抗VEGF藥物對糖尿病視網膜病變、新生血管性青光眼有治療作用。但由於Lucentis為抗體藥，價格極高，它還不能在全世界普及。因此，研究療效良好、價格低廉的藥物是今年國際製藥界激烈競爭的焦點。
[0004]吡非尼酮，是一種新型廣譜的抗炎抗纖維化藥物，化學名為5-甲基-1-苯基-2[1H]_吡啶酮，分子量為185.23，目前多作為口服小分子藥物治療特發性肺纖維化(IPF)0作為小分子口服藥物，2011年它已被歐洲藥監局批准上市，但在美國藥物仍然停留在三期臨床實驗。目前還未見將吡非尼酮用於抑制血管新生、治療溼性黃斑變性的報導。`
【發明內容】
[0005]本發明的目的在於提供一種吡非尼酮的新用途。本發明的另一目的在於提供一種吡非尼酮的新劑型。
[0006]本發明提供了吡非尼酮在製備抗血管新生的藥物中的用途。
[0007]進一步地，所述藥物是抗眼部血管新生的藥物。
[0008]更進一步地，所述藥物是治療或預防溼性黃斑變性、糖尿病視網膜病變或新生血管性青光眼的藥物。
[0009]更進一步地，所述藥物是脈絡膜新生血管抑制劑。
[0010]進一步優選地，所述藥物是治療或預防溼性黃斑變性的藥物。
[0011]其中，所述藥物為眼用製劑。
[0012]進一步地，所述眼用製劑為滴眼劑、眼膏劑或眼用注射液。
[0013]更進一步地，所述眼用注射液為玻璃體內注射液。[0014]進一步優選地，所述玻璃體內注射液中，吡非尼酮的濃度為0.2mM-2mM，更優選2mM0
[0015]本發明還提供了一種治療溼性黃斑變性的藥物，它是以有效量的吡非尼酮為活性成分，加上藥學上常用的輔料製備而成的眼用注射液。
[0016]進一步地，所述眼用注射液為玻璃體內注射液。
[0017]本發明實驗表明，吡非尼酮能夠有效抑制脈絡膜血管新生，滴眼和眼內注射均有良好活性，可用於眼科血管新生性疾病的治療，尤其是對溼性黃斑變性具有明顯治療作用，為臨床用藥提供了新選擇。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0018]圖1吡非尼酮玻璃體內注射對CNV的影響；
[0019]圖2吡非尼酮滴眼對CNV的影響，其中，A為PBS對照組，B為吡非尼酮點眼組，綠色部分為脈絡膜新生血管。
【具體實施方式】
[0020]本發明【具體實施方式】中，使用的吡非尼酮，是通過購買市售產品得到，經檢測，確認為純度≥97%(HPLC)的吡非尼酮。
[0021]實施例1吡非尼酮對脈絡膜新生血管的影響
[0022]採用雷射誘導的脈絡膜新生血管(Choroidal Neovascularization, CNV)動物模型進行實驗。此模型目前也是應用最廣的一種被用來研究藥物對CNV形成影響的動物模型，即溼性黃斑變性的疾病模型[江偉，等.年齡相關性黃斑變性(AMD)實驗模型的研究進展.國際眼科雜誌，2007 (3): 585-589]。
[0023]1、吡非尼酮玻璃體內注射對雷射誘導CNV的作用
[0024]經預試驗，擬定玻璃體內吡非尼酮終濃度為2mM (0.37mg/ml),因此，用磷酸鹽緩衝液(PBS) pH=7.0-7.2製備吡非尼酮溶液，並觀察此濃度的吡非尼酮是否可以抑制實驗性CNV的形成。
[0025]採用532雷射在C57/bl6小鼠(每個視網膜4個雷射點)或BN大鼠(每隻視網膜6個雷射點)行雷射視網膜光凝來誘導的CNV形成。雷射實施後立即進行注射:右眼注射吡非尼酮(小鼠I μ L*10mM，大鼠2μ L*50mM)，左眼注射相同體積的PBS作為對照。注射後5天將動物處死並獲取眼球。去除眼前節、玻璃體和視網膜後，製作脈絡膜鋪片並行Isolectin染色。採用Zeiss螢光顯微鏡系統進行拍照和CNV面積的測量。結果參見圖1。
[0026]結果顯示:小鼠吡非尼酮治療組的CNV面積明顯小於PBS對照組(P=0.003<0.01)。
[0027]小結:
[0028]本發明預試驗中，對給藥濃度進行了考察，主要考察了玻璃體內吡非尼酮終濃度
0.05-10mM這一範圍，發現有效濃度範圍為0.2mM-2mM，大於2mM後並不隨濃度增大而效用提高，因此，本發明擬定試驗用濃度為2mM。
[0029]2、吡非尼酮眼藥水對雷射誘導CNV形成的影響
[0030]採用532雷射在C57/bl6小鼠(每個視網膜4個雷射點)或BN大鼠(每隻視網膜6個雷射點)行雷射視網膜光凝來誘導的CNV形成。雷射實施後，立即給予5mg/ml吡非尼酮(溶於PBS)點右眼，4次/日。左眼同時點PBS作為對照。結果參見圖2。
[0031]結果顯示:吡非尼酮點眼組動物的CNV明顯小於PBS對照組(p=0.032<0.05)。
[0032]綜上所述，吡非尼酮能夠有效抑制脈絡膜血管新生，滴眼和眼內注射均有良好活性，可用於眼科血管新生 性疾病的治療，尤其是對溼性黃斑變性具有明顯治療作用，為臨床用藥提供了新選擇。
【權利要求】
1.吡非尼酮在製備抗血管新生的藥物中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於:所述藥物是抗眼部血管新生的藥物。
3.根據權利要求2所述的用途，其特徵在於:所述藥物是治療或預防溼性黃斑變性、糖尿病視網膜病變或新生血管性青光眼的藥物。
4.根據權利要求2所述的用途，其特徵在於:所述藥物是脈絡膜新生血管抑制劑。
5.根據權利要求4所述的用途，其特徵在於:所述藥物是治療或預防溼性黃斑變性的藥物。
6.根據權利要求1-5任意一項所述的用途，其特徵在於:所述藥物為眼用製劑。
7.根據權利要求6所述的用途，其特徵在於:所述眼用製劑為滴眼劑、眼膏劑或眼用注射液。
8.根據權利要求7所述的用途，其特徵在於:所述眼用注射液為玻璃體內注射液。
9.根據權利要求8所述的用途，其特徵在於:所述玻璃體內注射液中，吡非尼酮的濃度為 0.2mM_2mM。
10.一種治療溼性黃斑變性的藥物，其特徵在於:它是以有效量的吡非尼酮為活性成分，加上藥學上常用的輔 料製備而成的眼用注射液。
【文檔編號】A61P9/10GK103800325SQ201210450527
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月12日 優先權日:2012年11月12日
【發明者】張康 申請人:張康