識別睡眠模式與清醒模式的方法及用途的製作方法

2023-05-14 13:49:16 2

專利名稱：識別睡眠模式與清醒模式的方法及用途的製作方法
技術領域：
本發明針對一種分析方法，該方法用於對採集自動物(包括人類)的數據進行提取和評估，以確定睡眠類型，可根據該睡眠類型進一步識別生物標記及診斷應用。
背景技術：
動物(包括人類)需要睡眠，以正常工作。我們整個人生多達三分之一的時間均用於睡眠。缺少睡眠將會對生理機能以及記憶及運動技能造成不利影響。甚至各種疾病均可能與睡眠障礙有關，諸如抑鬱、老年痴呆症以及腎臟疾病。睡眠障礙的診斷一般產生於對原始數據分析，該原始數據為在患者被限於睡眠檢驗室內且其頭部和身體上覆有電極時， 針對大腦活動、肌肉活動以及其他因素所採集的原始數據。通常，結果因對該數據進行分析的人的不同而差異較大。腦電圖(EEG)為一用於測量大腦所產生的電活動的工具。通過置於頭表上的電極來採集大腦的機能活動。該EEG可提供有關患者大腦機能的重要信息。頭皮EEG被認為可對細胞間隙內的突觸後電流的集合進行測量，所述突觸後電流產生於已為神經傳遞介質所限制的流入或流出樹突的離子流。EEG主要於神經病學內用作癲癇的診斷工具，然而該技術可用於其他病理學的研究，包括睡眠障礙。睡眠記錄一般需要多種數據信道，包括EEG。在1937年，提出了人類睡眠分類學。該5分期(stage)分類學未包括於1953年發現的快速眼動(REM)睡眠。5年之後，Dement與Kleitman提供了對包含REM睡眠分期及4個非REM(NREM)分期的睡眠的描述。在1968年，由Rechtschaffen與Kales所領導的委員會提出了 「用於人類主體的睡眠階段的標準術語、技術和劃分系統手冊(A Manual of Standardized terminology,Techniques and Scoring Systemfor Sleep Stages of Human Subject) 」(R-K)，其延續了之前由Dement與Kleitman建立的睡眠分期的描述。R-K將人類睡眠分為兩個慢波睡眠(SWQ分期(分期III和IV )、兩個中級睡眠分期(分期I和II )、 以及REM睡眠。在該分類中，SWS EEG具有中度至大量高振幅、慢波活動；REM表現出結合了插曲式REM(快速眼動)及低振幅肌電圖(EMG)的相對低的電壓、混合頻率EEG ;IS具有相對低的電壓、混合頻率EEG，且分期II進一步表現出12-14HZ主軸擺動及短暫的高振幅K-複合波；清醒EEG包含α活動和/或低電壓、混合頻率活動。在進行睡眠研究過程中，已很大地影響了睡眠及清醒分期的表徵。近年來，對R-K所提供的規則進行了修改，移除了分期 III/IV區別，剩下了 3個NREM分期。雖然希望睡眠記錄器適應新的系統，但睡眠分期的精確數目依舊是非常有爭議的話題。REM睡眠一般由一段時間的快速眼動來表徵。REM還被描述為是靜態及動態的，因為在REM睡眠的靜態部分，存在很少的眼動或沒有眼動。REM的動態部分包括許多眼動。 REM睡眠還被稱之為「異型的」，因為雖然身體及大腦處於睡眠狀態，但原EEG顯示出類似於人的大腦處於清醒狀態的模式。考慮到不同人及每個人的睡眠結構的可變性以及人類記錄的主觀性，難以基於 R-K的「固定」解釋，將一晚上的睡眠客觀地分割成不同分期，亦不存在已通過使用人類或動物大腦活動這一單個信道，成功對多個數據集進行自動睡眠分期分類的技術(諸如，監督與非監督分類器)。(Himanen, S.和 Hasan, J.，Sleep Med. Rev. 4，149(2000) ；Kelly, J.， 等，Clin. Electro enceph. 16,16(1985) ；H. Danker-Hopfe，等，J Sleep Res. 13,63(2004)； Chediak, Α.，等，J. Clin Sleep Med. 2,427(2006) ；Roberts, S.禾口 Tarrassenko，L.， IEE Proceedings-F 139,420(1992) ；Gervasoni, D.,等，J. Neurosci. 24，11137 U004); Anderer, P., 等，Neuropsychobiology 51,115 (2005) ；Flexer, Α., 等，Artif Intell Med. 33，199(2005)) ο電壓場離頭顱越遠，EEG越難以檢測電活動。因為人類EEG記錄需經頭顱低通濾波，難以觀測到顱內動物研究中所檢測的較高頻率，諸如上下SWS狀態期間的高低頻率交錯、或REM期間的γ擺動，但已可通過使用磁性測量來對他們進行檢測。人類頭皮EEG記錄具有很差的空間解析度。從而，如動物研究所得到的那樣，難以分別知曉人類SWS及REM是否在空間上「同步」和「異步」。(Destexhe, A.，等，Neurosci. 19,4595(1999) ；Gottesmann, C, Neurosci. Biobeh α v. Rev. 20,367 (1996) ；Llina ' s, R. , U. Ribary, Proc. N α tl. Ac α d. ScL USA 90,2078(1993) ；Destexhe, Α.,禾口 Sejnowski，TJ. 「 Thalamocortical Assemblies, " Destexhe, A.,禾口 Τ· J. Sejnowski, Eds. (Oxford Univ.Press, Oxford, 2001)347-391 頁·)睡眠模式的研究一貫都是重要的研究課題。為給人類使用作準備，將齧齒動物廣泛用於科學及動物研究中已是人所共知。進行該研究以確定藥物的安全及效力、病理狀況、 遺傳檢測、化妝品安全、疫苗以及外科手術。對動物(從齧齒動物、鳥類到非人類的靈長類動物)的EEG的系統性研究已受到了手術要求的阻礙。植入電極可促使動物出現緊張、失血以及疲勞。另外，插入電極的難度需要進行過高度訓練的相關人員。因此，對可在缺少侵入式技術的情況下，從單個信道的EEG檢測大腦內的細微但在統計上相當顯著的變化的自動睡眠分析方法存在實際需求。對於人類而言，另一需求是為生物標記和診斷應用利用新的睡眠模式。

發明內容
整體而言，本發明描述了一種用於基於睡眠單信道分析方法以及非侵入式記錄的結合，對從動物頭皮收集的衰減節律進行提取及分析的新型分析方法。本發明的一方面為一種用於通過使用比傳統方法更少的數據，對睡眠階段(諸如，REM(快速眼動)和深度睡眠)進行區分的方法。單信道EEG足以對睡眠階段與清醒階段進行解耦，且這些階段是可很清楚地分離的。本發明進一步將C3-A1 EEG推導一般化至可選推導，甚至包括單信道E0G。本發明的另一方面為一種用於通過僅使用置於頭皮或頭頂上的一個或兩個電極， 使用一算法來檢測睡眠期間所產生的之前未識別的頻率波的方法。
本發明的另一方面為存在一些離散的睡眠分期，並駁倒了 REM睡眠為「類似清醒的」或「異型的」這一信念。雖然已知REM呈現θ波，但通過人眼、或之前的根據單信道人類EEG的分析，清楚的REM/W分離以及其它分期之間的分離並非是顯而易見的。REM睡眠的雙峰時間分裂模式亦受到了衝擊。可用於對在嚴重症狀症候之前便與失眠相關的疾病進行診斷的方法亦處於本發明的範圍內。本發明進一步包括一種用於基於睡眠及清醒模式，對藥物對睡眠及清醒的影響以及系統內的藥物檢測進行研究的方法。精確地識別並定義睡眠及清醒模式的特徵以產生睡眠及清醒狀態的生物標記的能力亦處於本發明的範圍內。最後，這些方法給出了一在臨床及比較研究中替代人工記錄睡眠分期的快速、經濟以及嚴格數量化的可選方案，且可發現許多新的應用。實施方式解釋了利用這些信息來自動確定睡眠狀態。亦描述了對睡眠質量、病理狀況、以及醫療效果進行自動評估的其它應用。通過說明書及附圖以及權利要求書，根據本公開的應用是顯而易見的。


出於清楚理解及易於實現本發明的目的，將結合以下附圖來對本發明進行描述， 其中相同的參考字符標示相同或相似的元件，該附圖被整合且構成說明書的一部分，其中圖1為用於確定實驗對象的睡眠狀態信息的示例性系統的流程圖；圖2為用於確定實驗對象的睡眠狀態的示例性系統的框圖；圖3為用於確定實驗對象的睡眠狀態的另一示例性系統的框圖；圖4為用於通過利用來自動數據(automated data)或人工數據來確定實驗對象的睡眠狀態的示例性系統的框圖；圖5為用於根據睡眠狀態來確定實驗對象的病理狀況的示例性系統的框圖；圖6為通過利用使用3秒頻譜窗口及1秒滑動窗口的多窗口分析而將一信道老鼠 EEG轉換成頻譜圖的結果。光的漸變指示了每一頻率處的頻譜功率，亮處表示高功率，而暗處表示低功率。點對應於1秒。圖7為優選頻率分析的結果。每一點獨立對應相對於基線具有最高偏移的頻率。圖8為對圖Ib的優選頻率分析圖進行著色，以獨立於EEG，反映被盲目計分的行為分期。點對應於1秒。圖9為在時間上與頻譜移位的稀疏性相對應的時間分裂的結果，該頻譜移位表明了優選頻率圖對標準化功率中的峰值波動的靈敏度。圖10為在給定時間處與頻譜內的頻譜移位的稀疏性相對應的頻譜分裂的結果， 該頻譜移位表明了優選頻率圖對標準化功率中的峰值波動的靈敏度。圖11為對單信道使用獨立分量分析的結果，該結果作為葉片(SPEARS)的一部分， 表明了三個聚類的出現深麻醉(藍色)、清醒(黃色及紅色)以及抽搐(品紅色)。圖12為顯示了針對深麻醉的30秒的原EEG數據的結果。
圖13為顯示了針對伴有抽搐的較淺麻醉的30秒的原EEG數據的結果。圖14為顯示了針對移動的30秒的原EEG數據的結果。圖15為顯示了針對運動偽跡及平靜的清醒的30秒的原EEG數據的結果。圖16為REM睡眠的雙峰時間分裂。該時間分裂針對兩個不同實驗對象的兩個不同睡眠記錄(a-b，c-d)，在30秒解析度處被計算。標記根據人工計分(a，c)或自動計分(b， d)而繪。紅色的REM睡眠拆分為具有高時間分裂或低時間分裂的兩個不同組。這在無論是人工執行計分還是自動算法執行計分的兩個記錄中均是很顯然的。圖17詳細示出了原頻譜以及標準化頻譜。原頻譜圖數據以30秒頻譜解析度處被計算(a)，或於超過1秒增量以3秒頻譜解析度被計算(b)。之後，在時間及頻率上對每一頻譜圖進行數次標準化，產生一 30秒解析度下的標準化頻譜圖以及另一超過1秒增量的 3秒頻譜解析度下的標準化頻譜圖(d)。雖然在原數據(a_b)中僅運動偽跡具有高頻(> 20Hz)含量，但標準化頻譜圖具有更多的高頻活動(c-d)。圖18繪示了對經過了多次標準化的頻譜圖的優選頻率分析。優選頻率空間於圖 17所示的標準化頻譜圖上被計算，並通過使用人工計分(a)及自動計分(b)而被標記。SffS 的特點是低頻( 50Hz)。W顯示出了 β、低γ以及高γ活動(> 80Hz)。對於不同實驗對象而言，c-d分別與a-b相同。圖19詳細示出了在高時間解析度下對經過了多次標準化的頻譜圖的優選頻率分析。圖19a_b分別等同於圖17b_d。圖18a及b的分析被分別應用至a及b，分別產生c及 d。圖18中所觀測到的趨勢在此時間解析度下得到了加強。高頻信息對於SWS而言也是可見的。圖20繪示了算法流程圖。該算法可通過使用材料及方法內所描述的變量，連續識別SWS、IS、REM以及W。之後及時地對該數據進行平滑。通過計算REM分布的P值，再次對 REM/W分離進行測量。如果後者超過固定值，則REM被剔除，並由W所替代。如果REM被接受，其可拆分為W、REM以及W。作為預防，可將發生於夜晚最開始處的類REM事件標記為W。 性能的增加非常小，因為REM及W傾向於形成不同聚類。這是一可使用的算法圖20中的濾波器如下sws_f ilter = mean (2NS ( < 3Hz))；w_filter = mean(2NS(9-12Hz))；nrem_filter = mean(2NS(60-100Hz))+mean(2NS(3-4Hz)) -[mean(2NS(12-14Hz) )+mean(2NS(25_60Hz))+mean(2NS(15_25Hz))]；AA = mean(2NS(12_14Hz))；BB = mean(2NS(15-25Hz))；CC = mean (WS (彡 3Hz))；DD = mean(2NS(9-12HZ)；WS與2NS分別對應於原頻譜圖與雙標準化頻譜圖。時間分裂對應於貫穿時間及頻率而被標準化的頻譜的時間梯度絕對值的均值的ζ值計分，且除非特別指明，於I-IOOHz的範圍上被計算。圖21繪示了自動計分與人工計分之間的一些差異。總體符合率為76. 97%，但被人類計分為IS的半數時期(a、C、青色)被算法認定為REM(b、d、紅色)。這些時期於 PFS (a-b)以及時間分裂空間(c-d)，尤其是發生於大約2. 5小時的睡眠之後的第二組時期， 具有明顯更接近於REM的特徵，而非更接近於IS的特徵。由人類計分者以及另一人類計分者對這些時期進行複查，確實可找到REM的軌跡。人工計分未變。圖22繪示了優選頻率空間以及時間分裂。該顯示與圖21所繪示的內容具有相似的排列。圖18的自動計分與分工計分之間的總體符合率為83.8%。圖23表示經過重複標準化的標準化空間內的頻譜，頻譜圖在時間及頻率內多次被標準化。對REM睡眠進行人工計分。利用K均值聚類算法對穩定分量及不穩定分量進行隔離。在多條記錄(a-b VA, c-d,MPI)上經過時間及頻率上的多次標準化的空間內示出了穩定分量(紅色)及不穩定分量(綠色)的平均頻譜值。注意，相對於穩定部分，REM睡眠的不穩定部分的低頻率處具有升高的相對功率。VA數據於60Hz處的衰退非常可能是因為 60Hz的階式濾波器的使用而造成的。圖M繪示了通過實驗對象所聚集的數據。每一列對應於不同的實驗對象。繪製時間分裂相對於時間的視圖。顏色對應於睡眠狀態與清醒狀態(紅色=REM,白色=SffS, 青色=中級，黃色=清醒)。對行進行如下描述第一行表示從原數據移除偽跡及REM標誌； 第二行對應於對整個文件的分析；第三行對應於對僅REM的眼動偽跡的分析；以及第四行對應於對僅REM的標誌及偽跡(排除了眼睛)的分析。圖25表示針對圖M的數據的視圖，但僅畫出了 REM數據。儘管已移除了偽跡，但依舊可從第1行看出雙峰時間分裂。圖沈表示圖25的REM數據，僅顯示了數據點。圖27繪示了圖25的最開始的兩行。圖觀為表格S5。該表繪示了對REM睡眠的時間分裂部分的統計。兩個數組的每一記錄中，均表示出了 REM百分比、插入部分的數量、他們的平均持續時間以及分離時間。圖四為表格S6。該表示出了 REM睡眠的分裂部分與未分裂部分並不對應於靜態REM或動態REM。在僅VA數據中，REM被劃分為沒有眼動的時期(靜態REM)以及具有 0-25%、25-50%、50-75%、75-100%眼動的時期(動態REM)。對於每一實驗對象，報告了以上所列子狀態之一出現於REM不穩定部分的時間百分比。靜態REM及動態REM均發生於 REM的不穩定部分。圖30為表格S7。該表示出了 REM具有唯一的時間分裂模式，該模式可將其與分期 I及W相區分。在30秒的解析度下執行如表S2及S3中所示的A KS分析。在人工計分的限定下，對26條記錄中的23條記錄中的REM與分期I (左側列)以及沈條記錄中的M 條記錄中的REM與W(右側列)去除了零假設。圖31為表格S9，為REM分量的符合母表。對於每一實驗對象，給出了兩個母表。 左側與右側上的母表應該分別被按列與按行讀取。左側母表的每一框對應於時間百分比， 以上被列為自動算法所定義的REM的分裂分量(REM上部)或穩定分量(REM下部)的分期的時期已被標記為人類計分者所定義的左側分期。M對應於被標記為運動的時期。右側母表中的每一框對應於時間百分比，左側時期(該時期通過對人工定義的REM進行自動分離而被定義)被列為算法所定義的以上時期。無論REM數據是被人類計分者所識別或是被算法所識別，一般通過對該REM數據使用K均值算法來完成REM上部/REM下部的區分。還分別針對VA實驗對象、MPI實驗對象以及兩個數據組分別計算平均符合百分比。這些母表排除了三種情況，其中對優選頻率分布圖的檢查示出了算法(MPI 7b及Ila)或人類計分者 (MPI 8a)的部分的可疑性執行。多數被人工標記的REM分量均落入了同樣的被自動標記的 REM分量(右側母表)。當REM的不穩定部分並未被計分為REM時，人非常容易將算法所定義的REM的不穩定部分與分期II相混淆(左側母表)。圖32為表格S10。該表繪示了 REM離群值。在4個VA實驗對象上，一秒鐘的人工計分分期II (該分期被算法計分為REM)顯現出了多數紡錘波或K複合波確實出現在了不穩定部分。在4個實驗對象中的3個實驗對象，這對於不具有紡錘波或K複合波的基線分期也是如此(左列，例外實驗對象為實驗對象10)。圖33為表格S12，最近鄰分析。對缺少偽跡的時期進行識別，以建立與偽跡的接近是否應該為REM的分裂部分負責。％ XY意指Y(上或下)的相鄰者由X(0=相鄰者並非偽跡，1 = 一相鄰者為偽跡，2 =兩個相鄰者均為偽跡)構成的百分比。如上表所示，每一行對應於不同的計分者。已在之前的圖例中對在實驗對象9、18以及20的結果中所觀測到的異同進行了解釋。實驗對象9和19於自動識別的REM的分類部分分別具有18/34及45/85 個分期，這些分期沒有任何相鄰偽跡，導致這兩種情況中具有相同的百分比。圖34表示對4對雙胞胎進行研究的結果。1-4中每一列於4對雙胞胎(第1對是異卵的，第2-4對是同卵的)。僅示出了 REM(時間上的時間分裂)。雙胞胎展現出相類似的時間分裂模式。
具體實施例方式應該理解的是，本發明的附圖及描述已被簡化為對清楚理解本發明所需的相關元件進行解釋。同時，出於清楚的目的，省略了可能已為公知的其他元件。下面將參考附圖， 提供詳細描述。在本申請中，術語「實驗對象」指動物及人類。術語「穩定REM」外表上指REM雙峰分布的圖案的底部。術語「非穩定REM」外表上指REM雙峰分布的圖案的頂部。PCT/US2006/018120具體公開了在此所述的方法，該公開內容作為參考而被全部
合併於此。本發明提供了一種用於獲取並對動物及人類的EEG數據進行分類的系統及方法。 所獲取的EEG信號為低功率頻率信號，並服從Ι/f分布，藉此信號的功率與頻率反向關聯， 例如與頻率成反比。通常以被稱之為時期(印och)的時序增量來對EEG信號進行檢查。例如，當將EEG 信號用於分析睡眠時，可將睡眠分割為一個或多個時期，以用於分析。通過使用掃描窗口， 可將所述時期分割為不同區段，其中所述掃描窗口定義了時序增量的不同區段。所述掃描窗口可經由滑動窗口進行移動，其中該滑動窗口的區段與時序序列重疊。例如，時期可選擇性地跨越整個時序。根據本發明，可對實驗對象的不同形式的睡眠狀態進行監視。睡眠狀態被描述為任何可區分的代表行為特性、物理特性、或信號特性的睡眠或清醒。本申請所述的睡眠狀態包括慢波睡眠或SWS、快速眼動睡眠或REM、中級睡眠狀態(已被稱之為中間狀態或IS狀態)、以及清醒狀態。清醒狀態實際上可為睡眠狀態的一部分，且清醒狀態的特點可在於對注意力的警戒或警覺程度。所述中級睡眠還可被分為第一中級睡眠以及第二中級睡眠。還可在獲得EEG期間獲取偽跡(artifact)。偽跡為錯誤表示EEG的數據。例如，記錄於EEG 上的用戶體內的運動可能為偽跡。示例性偽跡包括肌肉顫搐等。現參考圖1，該圖為用於示例性系統確定實驗對象的睡眠狀態信息的流程圖。EEG 數據102接收自實驗對象。示例性源數據在在此所述的任一實施方式中，可對各種源數據進行分析，包括腦電圖(EEG)數據、心電圖數據(EKG)、眼動電圖數據(EOG)、腦皮層電圖(ECoG)數據、顱內數據、肌電圖數據(EMG)、局部場電位(LFP)數據、腦磁圖數據(MEG)、脈衝系列數據、波形數據(包括聲波及壓力波)、以及任何展現數據頻譜上的各種頻率在動態功率範圍內的哪些位置存在差異 (例如，Ι/f分布)的數據。源數據可包括存儲於源數據內的低功率頻率處的編碼數據。在本發明的一實施方式中，一旦從實驗對象接收到數據102，便將該數據102發送至軟體程序104，以進行分析。示例性系統，該系統用於根據具有至少一低功率頻率範圍的源數據，確定低功率頻率信息。獲取具有至少一低功率頻率範圍的源數據102，並將其輸入至軟體104，以確定低
功率頻率信息。用於調節源數據的示例性方法接收具有至少一低功率頻率範圍102的源數據。例如，可接收實驗對象的腦電圖源數據。可經由單個信道或多個信道，接收源數據。在本發明的優選實施方式中，單信道EEG足以解耦睡眠狀態與清醒狀態。對源數據進行調節，以相比於第二較高功率頻率範圍，在源數據的頻譜的至少一低功率頻率範圍內增大動態功率範圍。可使用在此描述的大量調節技術，包括標準化以及頻率加權。在實施方式中，對腦電圖源數據進行標準化，以相對於較高功率、較低頻率範圍數據，增大低功率、較高頻率範圍數據，或者更為一般地，對不同信號部分的功率進行標準化。在對源數據進行調節之後，可完成各種其他處理。例如，可給出調節後的源數據的視覺顯示。進一步地，可從調節後的源數據提取低功率頻率信息。例如，可從調節後的腦電圖源數據提取低功率頻率信息。還可從調節後的源數據提取較高功率頻率信息。在本實施例或任意其他實施例中所描述的方法可為由計算機執行的方法，可經由一個或多個計算機可讀媒介內的計算機可執行指令來執行該方法。可由整合入信號處理系統或任何其他信號數據分析儀系統內的軟體來執行所顯示的任意動作。再次參見圖1，獲取實驗對象的腦電圖數據102，並將其輸入至軟體104，以確定實驗對象106的睡眠狀態信息。該軟體可採用各種技術(諸如在此所述的這些技術)的任何組合，以確定實驗對象的睡眠狀態信息。現參見圖2，示出了用於確定實驗對象的睡眠狀態的示例性系統200的框圖，其中可對數據進行標準化，以計算頻譜圖202。另一實施方式使用多個標準化，甚至對進一步動態範圍增大進行標準化。可通過在時間上對頻率或在頻率上對時間進行標準化來執行標準化。用於對源數據進行調節以考慮時間上的頻譜上的功率差異的示例性方法。例如，可接收具有至少一低功率頻率範圍的腦電圖數據。可從源數據中移除該數據內的偽跡。例如，可從源數據內人工移除偽跡數據，或經由濾波(例如，DC濾波)或數據平滑技術，從源數據中自動濾除偽跡數據。還可利用分量分析204來對源數據進行預處理。 將源數據分割為一個或多個時期，每一時期為來自序列的部分數據。例如，可經由多種分離技術，將源數據分割為多個時間段。可使用掃描窗口及滑動窗口來將源數據分離為時序增量。可針對時間上的一個或多個時期的功率差異，對一個或多個時期進行標準化。例如，可在時間上對一個或多個頻率處的每一時期的功率進行標準化，以確定用於提取信息的合適頻率窗口。此標準化可顯現出一個或多個頻率(例如，Δ以及Gamma等)處的低功率以及統計上顯著的功率頻移。可顯現出並利用任何功率範圍來進行分析。可計算已建立的合適頻率窗口之後的一個或多個時期中的每一時期的信息。此信息可包括低頻率功率(例如， Δ功率)、高頻率功率(例如，Gamma功率)、標準偏差、最大振幅(例如，峰值絕對值的最大值)以及分類。可對針對一個或多個時期中每一時期所計算的信息(創建諸如Gamma功率 /Δ功率、Δ時間導數、Gamma功率/Δ功率的時間導數等的信息)進行進一步計算。可針對之前且連續的一個或多個時期計算時間偏差。在計算該信息之後，可在一個或多個時期之上對該信息進行標準化。可實施各種數據標準化202技術，包括Z值計分以及其他類似技術。可將在考慮時間上的頻譜上的功率差異的情況下對源數據的調節結果顯示為一個或多個時期的數據。例如，可將頻率加權時期顯示為調節後的源數據。用於確定實驗對象的睡眠狀態信息的示例性系統獲取實驗對象的腦電圖數據，並將其輸入至分割器，以將該數據分割為一個或多個時期。實際上，時期具有相似(例如，相同)的長度。可經由可配置參數來對時期長度進行調節。轉而，可將一個或多個時期輸入至標準化器202，以對時間上的一個或多個時期內的頻率數據進行標準化，從而對一個或多個時期的腦電圖數據進行頻率加權。之後，將一個或多個頻率加權後的時期輸入分類器，以將所述數據分為睡眠狀態，從而生成實驗對象的睡眠狀態信息208。以下將詳細描述用於確定實驗對象的睡眠狀態信息的方法。用於確定實驗對象的睡眠狀態的另一示例性方法接收實驗對象的腦電圖(EEG)數據。例如，可接收腦電圖數據，相比於頻譜內的第二頻率範圍，該腦電圖數據在該頻譜的至少一低功率第一頻率範圍展現出了較低的動態功率範圍。將實驗對象的腦電圖數據分割為一個或多個時期。例如，可經由各種分離技術，將 EEG數據分割為一個或多個時期。可使用掃描窗口及滑動窗口來將EEG數據分離為一個或多個時期。還可在分割之前或之後，經由直流電過濾來對原數據進行過濾。還可利用分量分析(例如，主分量或獨立分量分析)來對原數據進行預處理204。在整晚的EEG數據中， 相對於整個晚上的EEG數據中的較低頻率(例如，Δ以及θ等)，較高頻率(例如，Gamma) 展現出較低功率。在時間上對一個或多個時期的頻率功率進行加權。例如，可在時間上對每一時期於一個或多個頻率處的功率進行標準化202，以確定用於提取信息的合適頻率窗口。此標準化可顯現出一個或多個頻率(例如，例如，Δ以及Y等)處的低功率及統計上顯著的功率偏移。此外，可通過時間上具有最高相對功率的頻率來表示每一時期，以確定用於提取信息的合適頻率窗口。可選擇地，可在標準化202之後，利用分量分析(例如，主分量分析(PCA)或獨立分量分析(ICA) )204來進一步確定用於提取信息的合適頻率窗口。可顯現出並利用任何頻率範圍，以進行分析。可在已建立合適頻率窗口之後(例如，在對頻率進行加權之後)，計算一個或多個時期中的每一時期的信息。此信息可包括低頻率功率(例如，Δ功率)、高頻率功率(例如， Y功率)、標準偏差、最大振幅(例如，峰值絕對值的最大值)以及分類。可對針對一個或多個時期中每一時期所計算的信息(創建諸如Y功率/Δ功率、Δ時間導數、γ功率/Δ 功率的時間導數等的信息)進行進一步計算。可針對之前且連續的一個或多個時期計算時間偏差。在計算該信息之後，可在一個或多個時期之上對該信息進行標準化。可實施各種數據標準化技術，包括Z值計分以及其他類似技術。現在可更清楚地顯示出更高頻率數據。可基於一個或多個頻率加權時期，對實驗對象的睡眠狀態進行分類208。例如，可通過任意類型的聚類技術(包括K均值聚類)來對一個或多個頻率加權時期進行聚類206。 可對從時期所計算的信息(諸如Δ功率、Υ功率、標準偏差、最大振幅(Υ/Δ)、Δ時間導數、Υ/Δ的時間導數、以及分類)進行聚類。可使用分量分析(例如，PCA或ICA)來確定聚類中的參數空間(例如，所使用的信息類型)。在聚類206之後，可將睡眠狀態名稱指派給時期。之後，可將指派了睡眠狀態的時期表示為實驗對象於該時期所代表的時間周期的睡眠狀態表示。分類還可整合入人工確定的睡眠狀態(例如，人工確定的「清醒」與「睡眠」睡眠狀態)。此外，可於分類中利用偽跡信息(例如，運動信息或較差信號數據等等)。示例性睡眠狀態分類技術可根據時期所代表的睡眠狀態來對時期進行分類。可基於高頻信息、低頻信息或高低頻信息，根據標準化變量(例如，針對時期所計算的信息)來對時期進行分類。例如， 相比於SWA，REM睡眠狀態於較高頻率處可具有相對較高的功率，並於較低頻率處，具有相對較低的功率。類似地，相比於REM，SWS睡眠狀態時期於較高頻率處可具有相對較低的功率，並於較低頻率處，具有相對較高的功率。此外，可將最初被分為NREM及NSWS睡眠的時期(例如，在較高及較低頻率處均具有相對低的功率)分為中級睡眠，且可將被分為REM及 SWS睡眠的時期(例如，在較高及較低頻率處具有相對高的功率)分為離群部分。進一步地，可將最初被分為NREM及NSWS睡眠的時期分為中級分期I，並可將最初被分為REM及 SffS睡眠的時期分為中級分期II睡眠。另外，可在分類過程中對睡眠狀態進行拆分，以尋找紡錘波、K-複合波以及其他部分。可根據分類細化程度的增加，將最初被分為一睡眠狀態的任意一組時期拆分為多個子分類睡眠狀態。例如，可將被分為SWS的一組時期重新分為兩個不同類型的SWS。還可將偽跡數據(例如，運動數據以及較差信號數據等)用於睡眠狀態分類。例如，可使用偽跡來分析最初被指派了睡眠狀態名稱的時期是否應因相鄰偽跡數據而被重新指派新的睡眠狀態名稱。例如，可對已指派了 REM睡眠狀態名稱的時期(該時期具有在前活動偽跡或清醒時期)重新指派一清醒睡眠狀態名稱。進一步地，例如，可對具有連續SWS 時期的偽跡時期重新指派一 SWS睡眠狀態名稱，因為該時期代表大的SWS睡眠時期而非大的活動偽跡，該大的活動偽跡在清醒期間更為常見。以此方式，例如，可在數據平滑技術中利用偽跡數據。示例性平滑技術可於指派睡眠狀態期間，使用任何種類的數據平滑技術。例如，可使用數字 (例如，0和1)來代表所定名的睡眠狀態。之後，可對相鄰時期的睡眠狀態名稱數字進行平均，以確定時期之一是否被準確指派了睡眠狀態名稱。例如，SffS-NSffS-SffS(以及 REM-NREM-REM)的突跳(abrupt jump)在睡眠數據中是極其少見的。因此，如果已被指派睡眠狀態名稱的一組時期表現出睡眠狀態突跳，則可應用平滑技術來改善指派的準確性。現參見圖3，該圖示出了用於確定實驗對象的睡眠狀態的示例性系統300的框圖。 可人工或自動從實驗對象接收數據302。可對數據執行優選頻率分析、時間分裂或頻譜分裂 304，以確定至少一睡眠參數。可進一步對該信息進行分類306，以確定睡眠狀態。上述實施方式已示出了標準化(例如，使用Z值計分)如何允許對來自腦電波信號的更多信息進行分析。該分析(之前已被執行)在頻率上對功率信息進行標準化。該標準化優選使用Z值計分，但亦可其他類型的數據標準化。所使用的標準化優選是無單位的， 例如Z值計分。如本領域所公知的，可使用Z值計分來在不改變分布包絡形狀的情況下，對分布進行標準化。ζ值計分基本上被改變為標準偏差單元。每一Z值計分標準化單元可相對於信號的平均值，反映信號的功率大小。可通過從每一計分減去平均值，將計分轉換為平均偏差形式。所有的ζ值計分標準化單元均具有統一的標準偏差。雖然以上描述了使用Z值計分進行標準化，但應該理解的是，還可執行其他標準化，包括T計分及其他標準化。還可採用多種標準化。可通過在時間上對頻率進行標準化、 或在頻率上對時間進行標準化來執行標準化。上述實施方式描述了對特定範圍內的每一頻率處的功率進行標準化。該範圍可為 0-100hZ、0-12 iZ、或0-500hz。該頻率範圍僅受採樣率的限制。利用30KHz的示例性採樣率，可實現高達15KHz的分析。根據本實施方式，可執行附加標準化，該標準化可針對每一頻率，在時間上對功率進行標準化。這導致可使用已在頻率及時間上進行標準化的信息來創建標準化頻譜圖。該實施方式可從腦電波數據獲取附加信息，且該實施方式描述了從所分析的數據自動檢測不同睡眠階段。可檢測的睡眠階段可包括但不限於短波失眠(SWS)、快速眼動睡眠(REM)、中級睡眠(IIS)以及清醒。根據一重要特性，可將單信道的腦電波活動(從人體頭顱上的單個位置獲取)用於所述分析。如上所述，所獲取的數據可為人體或其他實驗對象的單信道 EEG信息。可例如使用256Hz採樣率來收集所述所獲取的EEG數據，或可以更高的速率來對所述所獲取的EEG數據進行採樣。可將所述數據分為多個時期(例如30秒時期)，且根據頻率進行表徵。可執行第一頻率標準化。可通過在每一頻率槽上使用ζ值計分技術來對功率信息進行標準化。在本實施方式中，所述頻率槽可為1-lOOHz，且每赫茲30個槽。在時間上進行標準化。這可創建標準化頻譜圖或NS，其中信號的每一頻帶均具有基本相同的權重。在本實施方式中，可通過「最佳頻率」來表示每一 30秒的時期，所述「最佳頻率」為所述時期內具有最大ζ值計分的頻率。這創建了被稱之為最佳頻率空間的特定頻率空間。可完成如何對如何形成這些模式的分析以及對該模式的特性的分析。從而，可根據判別函數來定義不同的睡眠狀態，其中所述判別函數尋找某些區域內的某些活動以及其他區域內的非活動(non-activity)。所述函數可根據區域中的哪些頻率具有活動以及哪些頻率具有非活動來評估睡眠狀態。然而，更為一般地，可對補償後數據執行任意形式的動態頻譜計分。在多個頻率範圍中的每一頻率範圍中，所述判別函數可能需要特定值，或可能僅需要呈現或不呈現一定量的活動。所述判別函數可僅對頻率響應包絡進行匹配。所述判別函數還可考慮頻譜分裂以及時「司分裂(temporal fragmentation)。第二標準化，該第二標準化在頻率上執行。該第二標準化產生雙標準化頻譜圖。這產生了新的頻率空間，其中頻帶變得甚至更加明顯。可使用雙標準化頻譜圖值來形成過濾器，該過濾器可對所述空間內的值進行最大化地分離。聚類技術，該聚類技術在雙標準化頻率上執行。例如，所述聚類技術可為如之前的實施方式所述的K均值算法。每一聚類可代表睡眠狀態。所述聚類實際上為多維聚類，可對該多維聚類圖形化，以尋找其他信息。維度數量取決於聚類變量的數量。這解釋了雙標準化頻譜圖如何還允許更多的測量特性。在頻率上對標準化功率中的平均展寬(spread)進行的測量，該測量解釋了頻譜分裂也是可能的。分裂值可選擇性地基於不同狀態的時間分裂，還可用作判別函數的一部分。依賴於所有頻率處增益的均勻增大(這會導致NREM睡眠中的運動偽跡，且W會導致單標準化頻譜中出現異常升高的分裂值)，可在雙標準化頻譜上對這兩個函數進行評估。這些分裂值可用作判別函數的一部分。重要的是，如上所述，該判別函數一般與任何之前的分析技術(包括人工技術)截然不同。所述計算的特點可在於分割、或可使用重疊窗口或滑動窗口，以增強時間配準。這使得許多之前絕不可能的技術成為了可能。通過實時表徵，這使得可通過動態頻譜計分來區分睡眠狀態與清醒狀態，以及通過單獨使用腦電波特徵來區分睡眠狀態與清醒狀態。上述用於數據分析的示例性方法可與用於人類的標準非侵入式EEG方法相結合。 這使得可以非侵入式方式提取同動物體內的衰減節律、根據單信道EEG自動分析大腦活動、以及對動物的睡眠參數進行充分分類。實施例實施例1利用異氟烷來麻醉老鼠。輕輕地剃掉頭皮。施加導電膠體(electrogel)，並利用膠棉固定標準6mm鍍金電極。通過使用PCT申請W02006/1222201中描述的軟體及技術，使用如上所述的高級計算技術來對結果數據進行分析。通過電極收集來自老鼠大腦的電壓信號，並將其發送至計算機，以進行分析。將該信號大致分為3個第二信號時期。計算每一時期的頻率譜，以產生整個記錄頻譜。之後在頻率上對最終頻譜進行標準化，這允許對之前未識別的頻率進行檢測。在每一時間時期，僅對相對應基線具有最高偏移的頻率進行繪製。最終的圖示出了該相對於基線的空間內的不同特徵。再次參見圖2，可使用這些信號來創建用於多標準化 (在時間及頻率上的標準化)頻譜圖202的變量，以創建參數空間，從而對分期進行分離。 還可對多標準化頻譜圖使用分量分析204，以創建聚類206。用於區分數據組的示例性計算方法
存在大量用於計算信號處理以將數據分入不同類的聚類及分類法。如在此所述的，所使用的聚類方法為K均值聚類，但用於區分數據組的任何計算信號處理方法均可被使用。類似地，如在此所述的，使用了諸如分量分析(例如，主分量及獨立分量分析)的分類方法。以下提供了計算方法的概述。聚類(或聚類分析)為無監督學習(unsupervised learning)，其中類假定未知， 且目標是從數據找到這些類。例如，通過使用基因表達譜的新腫瘤類識別為無監督學習形式的。分類(或分類預測)為監督學習(supervised learning)方法，其中對類進行預定義，且目標為理解根據標記對象組進行分類的基準，以及建立用於未來的未標記觀測的預測器。例如，將惡性腫瘤分入已知類為一種監督學習形式。聚類涉及多個不同的步驟去掉對象之間的合適距離。選擇應用一聚類算法。聚類過程一般分為兩種類型層次方法以及分割方法。層次方法可為分裂式的 (上-下)或合併式的(底-上)。層次聚類方法產生樹或樹枝狀圖。層次方法從最小(其中所有對象均位於一聚類中)至最大集合(其中每一次觀測均處於其自身的聚類中)提供聚類層次。分割方法一般需要對聚類的數量的說明。之後，確定用於將對象分割至聚類的機制。這些方法將所述數據分成K個預指定數量的互斥且窮盡的組。所述方法反覆將觀測重新分配至聚類，直至一些標準被滿足(例如，最小化聚類內平方和)。分割方法的實施例包括k均值聚類、圍繞中心點分割(PAM)、自組織映射(SOM)以及基於模型聚類。實際中所使用的大多數方法為合併式層次方法，這主要是由於高效準確算法的實用性。然而，兩種聚類方法均具有他們的優缺點。層次的優點在於快速計算(至少對於合成式聚類而言)，且缺點在於他們是剛性的且無法針對方法中早期所作的錯誤決定進行更正。分割的優點在於此方法可提供(大致)滿足最佳標準的聚類，且缺點在於其需要一初始K，且該方法可能需要消耗很長的計算時間。總而言之，出於以下各種原因，聚類為比分類更困難的問題，所述原因包括標記後的觀測不存在學習定勢，且組的數量通常是未知且含蓄的。因此，必須首先選擇聚類方法中的相關特性以及距離測量。分類可使用涉及統計、機器學習以及心理測驗的技術。分類器的實施例包括邏輯回歸、 判別分析(線性的以及二次的)、主分量分析(PCA)、最近鄰分類器(K最近鄰)、分類和回歸樹(CART)、對微陣列、神經網絡以及多項式對數線性模型進行預測分析、支持向量機、集合分類器(裝填、提升、森林)以及進化算法。邏輯回歸為線性回歸的一變形，其在因變量 (應變量)為二分變量(即，其僅具有兩個值，通常代表一些終點事件存在或不存在，通常被編碼為0或1)且自變量(輸入變量)為連續、絕對或連續及絕對時被使用。例如，在醫學研究中，患者生存或死亡，或臨床對象對於某一病毒抗體而言為陽性或陰性。不同於普通的回歸，邏輯回歸併不直接將因變量模擬成因變量的線性組合，其也不假定因變量呈正常分布。相反，邏輯回歸將事件發生的概率的函數模擬為解釋變量的線性組合。對於邏輯回歸而言，概率與解釋變量以此方式相關而形成的函數為邏輯函數，當按解釋變量的線性組合的值繪圖時，該邏輯函數具有C形或S形。在分類中通過以下方式來使用邏輯回歸將所述邏輯函數與數據相擬合，基於各種解釋變量的擬合概率，對該各種解釋變量進行分類。之後，基於後續數據的協變量模式以及估計概率，對後續數據進行分類。判別分析概括地說，判別分析將樣本表示為空間內的點，之後對該點進行分類。線性判別分析(LDA)尋找一最佳平面，該最佳平面對屬於兩個類的點進行了最好地分離。相反，二次判別分析(QDA)尋找一最佳曲面(二次曲面)。兩種方法均致力於使得一些形式的分類錯誤最小化。Fisher 線性判別分析(FLDA 或 LDA)LDA利用大的組間與組內平方和之比，尋找數據的線性組合(判別變量)，並根據判別變量，通過均值向量逼近X的類來對觀測X的類進行預測。LDA的優點在於其簡單直觀，其中測試情況的預測類為具有最接近均值的類，且實際中易於實施，具有很好的性能。最近鄰分類器最近鄰方法基於對觀測之間的距離的測量，諸如歐幾裡德距離或一減去兩個數組之間的相關係數。K最近鄰分類器通過以下方式對觀測χ進行分類而工作-在學習定勢中尋找最接近χ的k個觀測；-通過多數決的方式對χ類進行預測，即選擇這k個鄰近類中最普通的類。k= 1 的簡單分類器基本上是非常成功的。大量具有很小或沒有相關性的無關或噪聲變量可能會大幅降低最近鄰分類器的性能。現參見圖4，示出了通過利用自動數據或人工數據來確定實驗對象的睡眠狀態的示例性系統400。可使用自動數據402以及人工計分數據404來計算頻譜圖406。可應用上述方法來對數據進行分析408，並在之後確定實驗對象的睡眠狀態信息。實施例2示出了應如何應用示例性方法、通過使用自動或人工數據並根據單信道 EEG來確定睡眠模式。實施例2從在沈個健康人體實驗對象中得到的沈個不同的多導睡眠記錄，獲取沈個夜晚的睡眠(每晚8小時)的單信道EEG(C3-A2推導)。EEG數據及人工計分由每一機構的機構審查委員會所批准的實驗過程來提供。以256Hz收集EEG數據，並利用60Hz的階式濾波器(UCSD)對該EEG數據進行 0. 3-lOOHz的帶通濾波，或以250Hz收集EEG數據，並對該EEG數據進行0. 53-70Hz的帶通濾波(MPI)。在IOK處對這些記錄進行放大，並根據R-K在30秒的時期內對這些記錄進行人工計分。對於每一記錄，可通過使用標準多窗口技術，在30秒的時期上的2個正交錐面上，計算整夜的頻譜圖。之後，通過針對時間上的每一頻率槽(l-100Hz，30槽每Hz)進行ζ 值計分，對功率信息進行標準化。該標準化頻譜圖(賂)均等地權衡了每一頻帶。通過具有最大ζ值計分的頻率來代表每個30秒分段。在該優選頻率空間(PFS)中，睡眠與清醒狀態被大體上分為不同模式(圖21和22)。W—般由α頻帶(7-12ΗΖ)來表徵，且有時由β頻帶(15-25ΗΖ)來表徵。IS在主軸頻率(12-15ΗΖ)中展現出突出的活動。令人驚訝的是，REM由θ緊湊頻帶(4-8Ηζ)所限定，且有時由β頻率(12-15ΗΖ)所限定，而SWS由Δ 活動所支配。當在相重疊的3秒窗口及1秒滑動窗口上計算時，除了出現於REM內的β活動，可於PFS內見到類似的趨勢。在所述解析度下，相比於30秒解析度，REM更似「類清醒 (awake-like) 」。然而，在所述解析度下，所有的睡眠狀態，無論其是被人工識別還是被自動識別，在優選頻率空間內均具有不同的特徵。在每一時間點，在頻率上對標準化頻譜圖進行ζ值計分可創建雙標準化頻譜圖。 在此空間內，PFS中所出現的頻帶依舊具有正值，而暗區域則傾向於具有負值。通過加上於 PFS內顯示為頻帶的頻率的雙標準化頻譜圖值以及減去那些未於PFS內顯示為頻帶的頻率的雙標準化頻譜圖值，可構建濾波器，該濾波器可對狀態進行最大化的分割。一者使W最大化(『W濾波器』)，另一者將NREM從W及REM分離(『NREM濾波器』)，第三者區分IS與 SffS ( 『SWS濾波器』)。這三個濾波器的輸出跨越一空間，其中三個寬的睡眠分期以及W趨向於分離。有趣的是，分期I並不於任一空間內聚類，且SWS僅形成一聚類(而非兩個，一個針對分期III，一個針對IV )。後者與R-K的最新修訂相一致，該R-K的最新修訂放棄了分期 III/IV的區分。以30秒為增量，完成對分期I及III的人工計分。在此解析度下，在大多數記錄中，被人工標記為分期III的時期並不會從被人工標記為分期II或分期IV的時期內消除， 且在PFS內的多數記錄中，被人工標記為分期I的時期無法與被人工標記為分期II、REM或 W的時期相區分。因此，可以想像，分期I及III自身並非靜態睡眠狀態，而是過渡的。然而， REM非常易於與清醒相區分。因此，人類睡眠不應再被理解為「類清醒」或「似是而非的」。將K均值聚類算法(圖20)應用至上述空間內的標準化數據，以對睡眠狀態進行分類。即使以不同方式對VA與MPI數據進行過濾，睡眠聚類與清醒聚類的大致位置在組之間依舊是相近的。此外，雖然在MPI數據組對所述算法進行了優化，但其在VA數據上執行可達到80. 6%，這對於使用單信道數據而言是空前的且類似於使用多個信道的其他算法的性能。(Flexer，A.，等，Artiflntell Med. 33，199 (2005))。VA 組亦具有低於 MPI 組的標準平均誤差，即使前者具有6個實驗對象，而後者具有20個實驗對象(分別為1. 73%與 1.78%)。在4個分期上，與對全部數據的人類計分的平均符合率為77. 58%。通過對自動及人工得出的睡眠結構圖(該睡眠結構圖繪製了給定實驗對象於給定夜晚的睡眠分期)進行重疊，可顯示出驚人的一致。在沈個記錄中的2個記錄中，可顯示出算法對數據進行錯誤的標記，且在這些情況下，雖然與剩餘的數據相比，這些數據顯示了不同，但在優選頻率分布圖上對人工積分的顯示確實示出了睡眠及清醒分期的不同特徵。對於VA數據，在將算法的性能與由同一人或更有經驗的記分員所記錄的數據進行了比較時，與算法的平均符合率會增大，且處於82. 4-83. 3%的範圍。可在30秒解析度(圖7a，c圖S8)及1秒解析度(圖7b，d圖9)這兩個解析度，將時間及頻率上的進一步標準化應用至整晚的頻譜圖。在此，睡眠及清醒分期在整個I-IOOHz 頻譜上鋪上展現出寬頻帶模式的REM、W以及IS (圖8、圖9c-d)。在此空間，可對時間上的標準化功率分裂(時間分裂)進行測量(圖16、21_22)。 該分析顯現出了 REM睡眠的雙峰分布。該模式於頻率範圍被變窄至4-40HZ時依舊存在(數據未示出)。REM更為碎裂的部分以每晚37. 42士2. 70個時期的比率，佔據REM的(平均值士平均標準誤差)26. 18士 1. 7%，持續平均36. 18士 1.27秒並被平均129. 08士 11. 04秒的穩定REM所分離(圖觀)。REM的這些分量並不對應於靜態REM及動態REM(圖29)，且展現出不同的頻譜特徵(圖23)。REM的這一非穩定部分與穩定部分相比(圖31-3 更像是被分期II所擾亂。在這些情況下，REM內的一些紡錘波及K-複合波促使這些時期被分為分期 II (圖21)，儘管他們可能已在更精細的時間解析度下被分作REM。根據R-K規則，在REM 中，紡錘波與K-複合波不可能被小於3分鐘所分離。雖然無法在REM中找到K-複合波及紡錘波，但根據在此給出的分析，這些信息並不會導致REM內的雙峰時間分裂模式，因為人工計分的REM(該REM內可能缺少紡錘波及K-複合波)依舊展現出這一模式(圖16a-b、 21-22、31右列)。此外，REM在沒有主軸頻率功率的情況下，依舊在頻譜上展現出雙峰分布。 時間分裂對標準化功率的突變非常敏感。此變化還可能由偽跡所引起，且在低功率EEG的背景下，他們所產生的變化會被增強。因此，一些類型的偽跡如果不導致所有的REM雙峰時間分裂，也會導致大部分的REM雙峰時間分裂。當從分析中丟棄與已知的含有某些運動偽跡的時期相鄰近的時期以及一些具有大於25Hz的優選頻率的時期時，可減小不穩定REM的百分比，即使雙峰模式依舊可見。當隔離越多偽跡時，雙峰模式將越不明顯。然而，當在6種情況中的4種情況中(當REM被另一計分者視覺識別時，為6種情況中的5種情況)將這些偽跡包含於分裂分析中時，他們會引起REM非分裂部分的更高百分比(對於自動計分而言，為6種情況中的6種情況)，且所有人工計分情況中僅兩種情況(實驗對象9中的REM 非分裂部分為71. 91%，且取決於不同的計分者，實驗對象20中為50. 73%及52. 24% )以及所有自動計分情況中僅一種情況(實驗對象9中的REM非分裂部分為75. 9%，)，他們佔據REM任一部分的百分比小於50%。對自身不包括偽跡的時期進行最近鄰分析(圖33)。 根據人工計分(對於一計分者為5/6的實驗對象，對於另一計分者為6/6的實驗對象)，幾乎在所有情況下，相比於REM的非分裂部分，REM的分裂部分均具有更多的含有偽跡的相鄰部分。當在多數實驗對象內自動檢測REM時，分裂時期與非分裂時期這兩者中的大多數時期均缺少相鄰偽跡。必須對這些數據進行進一步分析，以識別可能導致所觀測到的模式及可能的新睡眠狀態的EEG特性。雖然如此，時間分裂依舊提供了另一變量，該變量可很容易地將W與W及分期I這兩者相區分(圖30)。示例性睡眠統計在在此所述的任一技術中，可根據調節後的源數據，生成各種統計。例如，可根據已被分類為睡眠狀態的調節後的源數據，生成睡眠統計。示例性睡眠統計可包括包含以下內容的信息睡眠分期密度、睡眠分期插入部分的數量、睡眠分期平均持續時間、周期時間、 睡眠分期之間的間隔時間、睡眠分期分離統計、睡眠的起始、快速眼動睡眠潛伏期、趨勢回歸係數以及趨勢統計顯著性測量等。示例性睡眠數據展示在此處的任一實施例中，可展示基於睡眠狀態數據的電子報告或紙式報告。此報告可包括針對實驗對象的用戶化睡眠狀態信息、睡眠狀態統計、病理狀況以及對睡眠的醫療和/或化學效果等。還可展示對篩選試驗以及行為變化等推薦。雖然於一些實施例中示出了特定睡眠數據及低頻信息結果，但亦可使用其他睡眠數據展示及數據可視化。示例性計算機實施方法在此所述的任一計算機實施方法均可由自動化系統(例如，計算機系統)中的軟體來執行。可支持全自動操作(例如，不需要人工幹預)或半自動操作(例如，由人工幹預進行協助的計算機處理)。在一些情況下可能需要用戶幹預，諸如調節參數或對結果進行考
^^ ο此軟體可存儲於一個或多個計算機可讀介質上，該軟體包括用於執行所述動作的計算機可執行指令。此介質可為實體介質(例如，物理介質)。以上描述了如何使用信息來確定睡眠狀態。這些技術還可用於其他應用(包括表徵睡眠狀態)以及其他技術。應用可包括基於他們的睡眠狀態以及基於之前基於那些睡眠狀態而改變大腦功能時所確定的變量，確定患者是否已服用了某些類型的藥物。現參見圖5，該圖為示出了用於根據睡眠狀態確定實驗對象的病理狀況的示例性系統500的框圖。獲取動物的腦電圖數據，並將其輸入至睡眠狀態分析器，以確定實驗對象的病理狀況。可基於睡眠狀態506，檢測動物的病理狀況。例如，可取得動物的睡眠狀態502，並對其進行分析504，以確定睡眠狀態表示正常睡眠還是非正常睡眠。非正常睡眠可指示病理狀況508。例如，可從具有病理狀況的動物取得睡眠狀態，並對公共屬性進行分析，以生成示例性區別「病理狀況」睡眠狀態曲線圖和/或代表具有病理狀況的睡眠狀態統計。可將此曲線圖或統計與所確定的動物睡眠狀態進行比較，以檢測該實驗對象是否具有病理狀況或病理狀況的一些早期指標。可檢測和/或分析各種病理狀況。例如，與睡眠相關的病理狀況可包括癲癇、老年痴呆症、抑鬱症、腦創傷、失眠症、下肢不寧綜合症以及睡眠呼吸中止症。例如，在多導睡眠圖上，患有老年痴呆症的實驗對象可顯示出與他們的痴呆程度比例的減少的快速眼動睡眠。猝睡症與突然過渡至REM相關聯。現已報導，發作性睡眠病的動物的EEG內存在不穩定模式。如果這也適用於REM及人類，則發作性睡眠病患者可能也會在他們的REM分裂模式中具有顯著的不同。許多其他疾病也與睡眠障礙有關。例如，抑鬱症便與短的REM潛伏期及增長的REM 睡眠相關聯。帕金森病也與REM行為障礙相關聯。老年痴呆症患者已具有不穩定的睡眠模式。這些狀況及他們的治療(ΜΑ0Ι，用於針對抑鬱障礙REM;抗膽鹼酶劑，用於針對老年痴呆症，也影響REM)可與穩定及不穩定REM的新表達方式相關聯，這可用於對病理及治療進行評估。所述優選頻率及重複的優選頻率還可助於提取病理及治療的生物標記。可影響睡眠的示例性醫藥及化學藥品在在此所述的任一技術中，可通過對所獲取的動物的源數據進行分析，確定醫藥及化學藥物對動物的睡眠狀態的影響。例如，可通過酒精、尼古丁以及古柯鹼的使用，改變睡眠狀態。可影響睡眠的示例性醫藥包括類固醇、茶鹼、減充血劑、苯二氮平類藥物、抗抑鬱藥、單胺氧化酶抑制劑(例如，苯乙胼及嗎氯貝胺)、選擇性血清素再吸收抑制劑(例如，氟西汀(銷售名為ftOzac ))及舍曲林(銷售名為hloft )、甲狀腺素、口服避孕藥丸、 抗高血壓藥、抗組胺藥、神經松馳劑、安非他命、巴比妥類藥以及麻醉藥等。可使用睡眠模式作為上述病理狀況及醫療效果的診斷方法。以下實施例示出了可如何使用睡眠模式作為對個體進行識別的生物標記。實施例3
通過使用上述睡眠分期技術來對四對雙胞胎的睡眠數據進行分析。1-4中每一列對應於4對雙胞胎(第1對是異卵的，第2-4對是同卵的)。僅示出了 REM(時間上的時間分裂)。雙胞胎展現出相類似的時間分裂模式(圖34)。在此描述了一般結構及技術以及更為具體的實施方式，該實施方式可用於影響實現更為一般的目標的不同方式。貫穿本申請，參考了各種公開文本、專利和/或專利申請，以對本發明有關的技術的狀態進行更為全面的描述。這些公開文本、專利和/或專利申請的公開內容均作為參考而被整體合併於此，且對於同一句子或之前的句子內所具體引用的主題而言，便如每一獨立的公開文本、專利和/或專利申請均被專門且單獨地表示為作為參考而被合併一樣。雖然以上僅具體公開了一些實施方式，但其他實施方式也是可能的，且發明人希望這些實施方式均被包含於本說明書內。說明書描述了實現更為一般的目標的具體實施例，然而該更為一般的目標亦可以其他方式實現。本公開希望是示例性的，且權利要求書意欲覆蓋本領域技術人員可預見的任何修改或可選實施方式。例如，其他應用也是可能的，且判別函數及特徵的其他形式也是可能的。雖然上述根據「優選頻率」對頻率進行了非常寬泛的界定，但應該理解的是，對所述信息進行更為嚴格的界定亦是可能的。而且，雖然上述僅涉及了根據EEG數據確定睡眠狀態，且僅涉及了一些不同類型的睡眠狀態確定方式，但應該理解的是，其他應用也是可能發生的。已於示例性實施方式內對本發明的原理進行了解釋及描述，對於本領域技術人員而言很顯然的是，所描述的實施例均為解釋性實施方式，且可在不被背離這些原理的情況下，在布局及細節上對這些實施例進行修改。任何實施例的技術均可被整合入任何其他實施例中的一個或多個實施例中。而且，發明人希望僅使用了詞語「用於……的裝置」的那些權利要求可根據35 USC 112第6段來解釋。此外，任何權利要求均不受說明書的限定，除非這些限定已明確包含於權利要求之內。
權利要求
1.一種對動物的大腦分期進行評估的方法，該方法包括 將至少單電極貼附至動物；獲取指示腦電波活動的數據； 分析所述指示腦電波活動的數據；以及根據所述分析，確定至少一指示睡眠狀態的參數。
2.根據權利要求1所述的方法，其中獲取數據通過將至少所述單電極插入所述動物的頭顱、大腦或該頭顱與該大腦之間而以侵入的方式接收。
3.根據權利要求1所述的方法，其中獲取數據通過施加至少所述單電極而以非侵入的方式接收。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述獲取數據通過貼附至少單幹電極而以非侵入的方式接收。
5.根據權利要求3所述的方法，其中所述獲取數據通過貼附至少單溼電極而以非侵入的方式接收。
6.根據權利要求2所述的方法，其中所述獲取數據接收自至少單信道的EEG。
7.根據權利要求3所述的方法，其中所述獲取數據接收自至少單信道的EEG。
8.根據權利要求1所述的方法，其中獲取數據以無線方式接收。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述分析指示大腦活動的數據為自動數據。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述分析指示大腦活動的數據為人工數據。
11.一種對動物的大腦分期進行評估的方法，該方法包括以下步驟 對頻譜圖進行至少一次頻率上時間標準化；對所述頻譜圖進行至少一次時間上頻率標準化；以及根據所述分析，確定至少一指示睡眠狀態的參數。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述分析指示大腦活動的數據的步驟包括以下步驟計算所述頻譜圖； 對所述頻譜圖進行標準化； 執行獨立分量分析或主分量分析；以及對聚類進行識別。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述分析指示大腦活動的數據的步驟包括步驟 執行時間分裂分析。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述分析指示大腦活動的數據的步驟包括步驟 執行優選頻率分析。
15.根據權利要求1所述的方法，其中所述分析指示大腦活動的數據的步驟包括步驟 執行頻譜分裂分析。
16.根據權利要求11所述的方法，該方法進一步包括以下附加步驟 對優選頻率空間、分裂空間或聚類空間進行統計分析，以定義睡眠參數。
17.根據權利要求12所述的方法，該方法進一步包括以下附加步驟 對優選頻率空間、分裂空間或聚類空間進行統計分析，以定義睡眠參數。
18.根據權利要求13所述的方法，該方法進一步包括以下附加步驟對優選頻率空間、分裂空間或聚類空間進行統計分析，以定義睡眠參數。
19.根據權利要求14所述的方法，該方法進一步包括以下附加步驟 對優選頻率空間、分裂空間或聚類空間進行統計分析，以定義睡眠參數。
20.根據權利要求15所述的方法，該方法進一步包括以下附加步驟 對優選頻率空間、分裂空間或聚類空間進行統計分析，以定義睡眠參數。
21.根據權利要求1所述的方法，該方法進一步包括確定所述動物是睡眠狀態還是清醒狀態。
22.—種對動物的腦電波進行獲取並分類的非侵入式系統，該系統包括 接收裝置，所述接收裝置用於獲取指示腦電波活動的數據；計算裝置，所述計算裝置用於對所述指示腦電波活動的數據進行分析；以及處理器，所述處理器用於根據所述分析，確定至少一指示睡眠狀態或清醒狀態的參數。
23.根據權利要求18所述的方法，其中接收裝置為貼附至所述動物的非侵入式電極。
24.根據權利要求22所述的方法，其中所述指示睡眠狀態或清醒狀態的參數包括指示可能的藥物消耗、反應或劑量的信息。
25.一種用於確定對象於一時間段的睡眠狀態的方法，該方法包括 接收指示動物於一時間段的大腦活動的數據；對所述指示大腦活動的數據進行分析；以及基於睡眠狀態，對所述數據進行分類。
26.一種測量藥物消耗對動物的影響的自動系統及方法，包括以下步驟 獲取未治療動物的睡眠參數；繪製未治療動物的所述睡眠參數的分布圖；獲取治療動物的睡眠參數；繪製治療動物的所述睡眠參數的分布圖；以及將未治療動物的所述參數與治療動物的所述參數進行比較。
27.一種確定動物的病理狀況的自動系統及方法，包括以下步驟 獲取健康動物的睡眠參數；繪製健康動物的所述睡眠參數的分布圖； 獲取異常動物的睡眠參數； 繪製異常動物的所述睡眠參數的分布圖；以及將健康動物的所述參數與異常動物的所述參數進行比較。
全文摘要
傳統的睡眠模式分析需要多種數據信道。該分析對於用戶化分析而言是非常有用的，所述用戶化分析包括評估睡眠質量、檢測病理狀況、確定施藥對睡眠狀態的影響以及識別生物標記、藥物劑量或反應。
文檔編號A61B5/04GK102438515SQ200980154353
公開日2012年5月2日 申請日期2009年11月16日 優先權日2008年11月14日
發明者菲利普·羅 申請人:索爾克生物學研究所