氫可酮多晶型物的製作方法

2023-05-14 13:29:21

專利名稱：氫可酮多晶型物的製作方法
專利說明氫可酮多晶型物
背景技術：
氫可酮(4，5-α-環氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮酒石酸鹽(1∶1)水合物(2∶5)，二氫可待因酮)是可待因結構相關的半合成阿片樣物質，其在產生阿片劑樣效果上與嗎啡大致等效。它又稱為重酒石酸氫可酮。眾所周知，重酒石酸氫可酮是鎮咳劑以及用於輕度至中度疼痛控制的有效鎮痛劑。在其最常見的產品形式中，重酒石酸氫可酮與對乙醯氨基酚、阿斯匹林、布洛芬和抗組胺劑聯合使用。其市售商品形式為片劑、膠囊和液體劑型。重酒石酸氫可酮的可得商品為Vicodin、Lortab、Vicoprofen、Tussionex、Hycomine和許多其它產品。該藥物最常見為5、7.5和10mg的口服劑型。
發明概述 本發明涉及重酒石酸氫可酮的十種新晶型(form)。本文將這些晶型鑑定為晶型II～X以及無定形。下文將已知的重酒石酸氫可酮晶型稱為重酒石酸氫可酮晶型I。
發明詳述 十種晶型全部直接或間接衍生自重酒石酸氫可酮(重酒石酸氫可酮晶型I)，並用物理數據進行表徵，其中最值得注意的是用°2θ表示的X射線粉末衍射(XRPD)圖以及X射線衍射峰的相對強度進行表徵。
本發明的一方面是重酒石酸氫可酮的新晶型。本發明的另一方面是製備這些新晶型的方法。就其藥理學效果而言，這些重酒石酸氫可酮的新晶型可以代替重酒石酸氫可酮使用或與重酒石酸氫可酮聯合使用。可以純晶型形式生產並使用這些新晶型，或者可與其它新晶型和/或重酒石酸氫可酮晶型I聯合形式生產並使用這些晶型。本發明的又一方面是組合物，其包含治療有效量的一種或多種這些新晶型及其藥學上可接受的載體，所述新晶型任選與重酒石酸氫可酮晶型I聯合。再一方面是為有此需要的哺乳動物(優選人)提供治療(例如鎮痛)效果的方法，其包括對所述哺乳動物施用治療量的一種或多種本發明新晶型，所述新晶型任選與重酒石酸氫可酮聯合。本領域熟知重酒石酸氫可酮的治療用途及劑量範圍、給藥方式等。
「純」指本發明的每種晶型的純度為約90～100重量％，優選為95～100重量％，更優選為98～100重量％；例如不含其它重酒石酸氫可酮晶型、溶劑和/或其它不想要的非重酒石酸氫可酮雜質。本發明的優選晶型不含其它重酒石酸氫可酮晶型，優選為98～100％純。
本發明的一種實施方案是通過諸如實施例中所敘述的方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。本發明的另一種實施方案是如下面顯示的X射線粉末衍射圖所鑑定的重酒石酸氫可酮晶型。



圖1為以°2θ表示的重酒石酸氫可酮晶型I的X射線粉末衍射圖。
圖2為以°2θ表示的重酒石酸氫可酮晶型II的X射線粉末衍射圖。
圖3為以°2θ表示的重酒石酸氫可酮晶型III的X射線粉末衍射圖。
圖4為以°2θ表示的重酒石酸氫可酮晶型IV的X射線粉末衍射圖。
圖5為以°2θ表示的重酒石酸氫可酮晶型V的X射線粉末衍射圖。
圖6為以°2θ表示的重酒石酸氫可酮晶型VI的X射線粉末衍射圖。
圖7為以°2θ表示的重酒石酸氫可酮晶型VII的X射線粉末衍射圖。
圖8為以°2θ表示的重酒石酸氫可酮晶型VIII的X射線粉末衍射圖。
圖9為以°2θ表示的重酒石酸氫可酮晶型IX的X射線粉末衍射圖。
圖10為以°2θ表示的重酒石酸氫可酮晶型X的X射線粉末衍射圖。
圖11為以°2θ表示的無定形重酒石酸氫可酮的X射線粉末衍射圖。
表I和II概述了每種重酒石酸氫可酮晶型的X射線粉末衍射圖的主峰。顯示每個峰的相對強度(R.I.)(I/Io≥10)，其中R.I.是每個峰與最高峰的高度比值，最高峰記為100％。
使用如下儀器得到數據使用Cu Kα輻射的Shimadzu v 4.1X射線粉末衍射儀，其配備細焦X射線管，設定40kV和40mA。1°處設置發散狹縫和散射狹縫，0.15mm處設置接收狹縫。用NaI閃爍檢測器檢測衍射輻射。使用θ-2θ連續掃描，掃描速度為3°/分(步長0.4秒/0.02°)，掃描範圍為2.5～40°2θ。
表I&II 氫可酮的XRPD°2θ峰和相對強度 表I 表II 表III概述了每種重酒石酸氫可酮晶型的X-射線粉末衍射圖的峰，所述峰是獨特(unique)峰(在±0.20°2θ內不與其它晶型共有的峰)和/或四個其它強峰以構成針對每種晶型的獨特的一套峰。
表III 結晶重酒石酸氫可酮的獨特XRPD峰 *表示就每種晶型而言的強度最大的峰。
表IV概述了無定形重酒石酸氫可酮的X射線粉末衍射圖的峰，其由Shimadzuv4.1X射線粉末衍射儀產生。
表IV 無定形重酒石酸氫可酮的XRPD峰範圍 可用諸如表V中的那些性質等其它物理性質對本發明各晶型進行進一步定義。
表V 重酒石酸氫可酮多晶型物的獨特性質 *示差掃描量熱法 本領域技術人員知道如何確定「熱臺熔融」溫度。簡而言之，通過以下方法測定熱臺熔融將化合物樣品放置在玻璃顯微鏡載物臺上，緩慢升高載物臺的溫度直至觀察到化合物熔融。
本文所用的術語「重酒石酸氫可酮」在單獨使用且不帶修飾語時，指重酒石酸氫可酮的已知晶型或晶型I。
參照以下實施例對本發明做進一步說明，實施例旨在舉例說明而非進行限制。
實施例1 晶型II的製備 將755mg重酒石酸氫可酮溶於13mL 9∶1(v/v)水∶乙醇中。使2mL溶液過濾通過0.2-μm尼龍針筒式濾器，置於開蓋的通風櫥中，蒸發至幹，得到標題晶型。
實施例2 晶型III的製備 將1000mg重酒石酸氫可酮溶於17mL水中。使約2mL溶液過濾通過0.2μm尼龍針筒式濾器，在濾液中加入16mL丙酮。將溶液置於冰箱中，約4℃下放置4天，然後在冷凍器(-20℃)中放置1天。對所生成的固體進行真空過濾，得到標題晶型。
實施例3 晶型IV的製備 將1000mg重酒石酸氫可酮溶於17mL水中。使2mL溶液過濾通過0.2μm尼龍針筒式濾器，置於開蓋的通風櫥中，蒸發至幹，真空乾燥4天，得到標題晶型。
實施例4 晶型V的製備 將338mg重酒石酸氫可酮溶於7.5mL水中。使溶液過濾通過0.2μm尼龍針筒式濾器，在濾液中加入72.5mL丙酮。對溶液加蓋，並置於冷凍器(-20℃)中，放置5天。然後通過真空過濾收集標題晶型。
實施例5 晶型VI的製備 60℃下，將80mg重酒石酸氫可酮溶於20mL四氫呋喃中。升溫下對溶液進行過濾，並使之緩慢冷卻至室溫。冷卻數小時後，將樣品在冰箱(4℃)中放置3天，並在冷凍器(-20℃)中放置8天。真空過濾收集所生成的固體，經真空乾燥得到標題晶型。
實施例6 晶型VII的製備 將81mg重酒石酸氫可酮溶於13mL甲醇中，過濾通過0.2μm尼龍針筒式濾器。將溶液在冷凍器(-20℃)中放置9天，真空過濾去除所生成的固體。在濾液中加入7mL冷乙醚，加蓋並放回到冷凍器(-20℃)中保存39天，真空過濾所生成的固體得到標題晶型。
實施例7 晶型VIII的製備 將95mg重酒石酸氫可酮溶於20mL乙腈中。使5mL溶液過濾通過0.2μm尼龍針筒式濾器，置於通風櫥中，保持寬鬆加蓋，進行乾燥，得到標題晶型。
實施例8 晶型IX的製備 60℃下，將802mg重酒石酸氫可酮溶於200mL四氫呋喃中。在預熱的燒杯中傾入一半溶液，然後將該燒杯置於乾冰/丙酮浴中。之後對燒杯加蓋並在冷凍器(-20℃)中放置26天。真空過濾去除所生成的固體，在通風櫥中，對濾液進行開蓋乾燥，得到標題晶型。
實施例9 晶型X的製備 將104mg重酒石酸氫可酮溶於20mL乙腈中。使溶液過濾通過0.2μm尼龍針筒式濾器，蓋上含5個針孔的金屬箔蓋子，置於通風櫥中乾燥，得到標題晶型。
實施例10 無定形的製備 將43mg重酒石酸氫可酮溶於10mL四氫呋喃和2mL水中。使一半溶液過濾通過0.2μm尼龍針筒式濾器，在開蓋條件下對溶液進行蒸發(1天後完全蒸發)，得到標題晶型。
權利要求
1.一種重酒石酸氫可酮晶型，其選自晶型II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和無定形。
2.權利要求1所述的晶型II，其表徵為下列XRPD°2θ峰和相對強度(I/Io)
3.權利要求1所述的晶型III，其表徵為下列XRPD°2θ峰和相對強度
4.權利要求1所述的晶型IV，其表徵為下列XRPD°2θ峰和相對強度
5.權利要求1所述的晶型V，其表徵為下列XRPD°2θ峰和相對強度
。
6.權利要求1所述的晶型VI，其表徵為下列XRPD°2θ峰和相對強度
7.權利要求1所述的晶型VII，其表徵為下列XRPD°2θ峰和相對強度
8.權利要求1所述的晶型VIII，其表徵為下列XRPD°2θ峰和相對強度
9.權利要求1所述的晶型IX，其表徵為下列XRPD°2θ峰和相對強度
10.權利要求1所述的晶型X，其表徵為下列XRPD°2θ峰和相對強度
11.權利要求1所述的無定形，其表徵為7.28-30.76XRPD°2θ處的單寬峰。
12.權利要求1所述的晶型II，其表徵為下列XRPD°2θ峰10.39、17.13、18.32、20.86、21.37、23.01、30.24和33.55。
13.權利要求1所述的晶型III，其表徵為下列XRPD°2θ峰4.86、6.74、8.82、10.40、26.76和36.40。
14.權利要求1所述的晶型IV，其表徵為下列XRPD°2θ峰7.54、11.21、19.21、22.80和25.02。
15.權利要求1所述的晶型V，其表徵為下列XRPD°2θ峰6.57、12.16、14.54和20.76。
16.權利要求1所述的晶型VI，其表徵為下列XRPD°2θ峰12.54、12.92、18.01、26.15、28.91和32.74。
17.權利要求1所述的晶型VII，其表徵為下列XRPD°2θ峰13.08、21.64、21.98和28.70。
18.權利要求1所述的晶型VIII，其表徵為下列XRPD°2θ峰7.35、14.70、25.50和26.54。
19.權利要求1所述的晶型IX，其表徵為下列XRPD°2θ峰8.21、12.66、17.78、19.74和22.22.。
20.權利要求1所述的晶型X，其表徵為下列XRPD°2θ峰8.75、10.56、18.07和22.87。
21.權利要求1所述的晶型，其純度為90-100％(重量/重量)。
22.權利要求21所述的晶型，其純度為95-100％。
23.權利要求22所述的晶型，其純度為98-100％。
24.一種製備權利要求1所述的重酒石酸氫可酮晶型的方法，它包括將重酒石酸氫可酮溶解於9∶1(v/v)水乙醇混合物中，過濾溶液，開蓋蒸發混合物至幹，得到晶型II。
25.一種製備權利要求1所述的重酒石酸氫可酮晶型的方法，它包括將重酒石酸氫可酮溶解於水中，過濾溶液，加入丙酮，冷卻至4℃並保持4天，然後將溫度降低至-20℃並保持1天，對所生成的固體進行真空過濾，得到晶型III。
26.一種製備權利要求1所述的重酒石酸氫可酮晶型的方法，它包括將重酒石酸氫可酮溶解於水中，溶液經由尼龍針筒式濾器過濾，開蓋蒸發混合物至幹，經真空乾燥得到晶型IV。
27.一種製備權利要求1所述的重酒石酸氫可酮晶型的方法，它包括將重酒石酸氫可酮溶解於水中，溶液經由尼龍針筒式濾器過濾，在濾液中加入丙酮，然後將混合物置於-20℃冷凍器中並保持5天，經真空過濾回收固體，得到晶型V。
28.一種製備權利要求1所述的重酒石酸氫可酮晶型的方法，它包括在60℃下將重酒石酸氫可酮溶解於四氫呋喃中，升溫下對溶液進行過濾，冷卻至室溫，然後冷卻至4℃並保持3天，隨後冷卻至-20℃並保持8天，由真空過濾收集固體，經真空乾燥得到晶型VI。
29.一種製備權利要求1所述的重酒石酸氫可酮晶型的方法，它包括將重酒石酸氫可酮溶解於甲醇中，溶液經由尼龍針筒式濾器過濾，使混合物冷卻至-20℃並保持9天，過濾除去固體，然後在濾液中加入乙醚，將所得的混合物冷卻至-20℃並保持39天，過濾固體得到晶型VII。
30.一種製備權利要求1所述的重酒石酸氫可酮晶型的方法，它包括將重酒石酸氫可酮溶解於乙腈中，溶液經由尼龍針筒式濾器過濾，寬鬆加蓋下蒸發混合物至幹，得到晶型VIII。
31.一種製備權利要求1所述的重酒石酸氫可酮晶型的方法，它包括在60℃下將重酒石酸氫可酮溶解於四氫呋喃中，快速冷卻至乾冰-丙酮混合物的溫度，並使-20℃的溫度保持26天，然後過濾去除固體，開蓋蒸發至幹，得到晶型IX。
32.一種製備權利要求1所述的重酒石酸氫可酮晶型的方法，它包括將重酒石酸氫可酮溶解於乙腈中，溶液經由尼龍針筒式濾器過濾，將混合物置於含5個針孔的金屬箔蓋下，使之蒸發至幹，得到晶型X。
33.一種製備權利要求1所述的重酒石酸氫可酮晶型的方法，它包括將重酒石酸氫可酮溶解於5∶1四氫呋喃/水(v/v)混合物中，溶液經由尼龍針筒式濾器過濾，開蓋蒸發混合物至幹，得到無定形。
34.權利要求24所述方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。
35.權利要求25所述方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。
36.權利要求26所述方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。
37.權利要求27所述方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。
38.權利要求28所述方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。
39.權利要求29所述方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。
40.權利要求30所述方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。
41.權利要求31所述方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。
42.權利要求32所述方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。
43.權利要求33所述方法製備的重酒石酸氫可酮晶型。
44.一種組合物，其包含治療有效量的一種或多種權利要求1所述的晶型及其藥學上接受的載體，所述晶型任選與重酒石酸氫可酮聯合。
45.一種對有此需要的人提供鎮痛效果的方法，其包括對所述的人施用任選與治療有效量的一種或多種權利要求1所述的晶型，所述晶型任選與重酒石酸氫可酮聯合。
全文摘要
本發明公開了重酒石酸氫可酮晶型，其與重酒石酸氫可酮聯合用作鎮痛劑或代替重酒石酸氫可酮用作鎮痛劑。
文檔編號C07D489/00GK101171253SQ200680015342
公開日2008年4月30日 申請日期2006年3月8日 優先權日2005年3月11日
發明者E·J·哈根, A·帕克 申請人:諾拉姆科有限公司