含有殺真菌劑和磷脂的組合物的製作方法

2023-05-14 12:54:11 2

專利名稱：含有殺真菌劑和磷脂的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及組合物，例如體用或發用清洗產品，尤其是香波，其中含有一種或多種抑制真菌麥角固醇生物合成的殺真菌劑作為第一活性組分、一種合成的兩性磷脂作為第二活性組分並充當表面活性劑、以及已知的體用或發用清洗產品載體組分。發明背景已知的藥物香波例如有酮康唑香波，這種酮康唑香波是以2％的製劑上市，並且在局部施用後對頭皮屑和脂溢性皮炎顯示出有益的效果。由Rosenberg等人在US-4,569,935中公開的酮康唑對牛皮癬和脂溢性皮炎的局部治療十分有效。US-5,456,851中公開的酮康唑香波具有較佳的美容特性，例如發泡性和調理性，並且對降解作用具有可接受的穩定性，使其能夠被配製為含有2％以下的活性組分。具有皮脂調節作用的Elubiol香波已由WO-93/18743公開。一些去頭皮屑製劑含有煤焦油、硫化硒或1-氧-2-巰基吡啶鹽(例如1-氧-2-巰基吡啶鋅或鈉)作為活性成分。WO-96/29045一般性公開了用於治療脂溢性皮炎所致頭皮屑的上述細胞毒性素成分和殺真菌劑的混合物；具體公開了將一種含有1.8％煤焦油的未確定組合物與一種含有2％酮康唑的未確定溶液聯合應用。WO-96/29983公開了一些柔和的含水洗滌劑組合物，該組合物含有約4至約12％(重量)的陰離子表面活性劑、相對於每1重量份所述陰離子表面活性劑至少約0.75重量份的兩性表面活性劑以及11種所列出的治療劑中的一種或多種。
US-4,209,449(EP-0,013,713)公開了具有突出的發泡性、粘附性、潤溼性、清洗性、洗滌力、抗靜電性和乳化特性的合成兩性磷脂。該專利敘述了可以從美國新澤西Paterson的Mona工業公司得到許多市售的合成兩性磷脂，產品名為磷脂PTC(椰油醯氨基丙基磷脂醯基PG-二甲基氯化銨)、磷脂EFA(亞油醯氨基丙基磷脂醯基PG-二甲基氯化銨)、磷脂PTS(硬脂醯氨基丙基磷脂醯基PG-二甲基氯化銨)。
含有去頭皮屑劑的先有技術香波製品是如此配製的在功效和可耐受性之間達到最佳的平衡；藥物香波中活性成分的濃度應使儘可能多的使用者得到有效的治療而對儘可能少的使用者產生不利的效果。然而仍有一定數量的病人不能從使用現有技術的香波製品中受益，或是因為他們不能對此治療產生反應，或是甚至由於他們不能耐受以特定的藥物香波進行的治療。
對特定的藥物香波不起反應的人數會很高(酮康唑高達30％；硫化硒高達40％)。因此，急需能令更大部分使用者有效地去除頭皮屑的新香波；即一種與先有技術香波製品相比，對其不起反應的人數更少的新香波。
另一方面，患頭皮屑或脂溢性皮炎的病人，以及藥物香波的批准機構，對這一類香波所要滿足的標準提出了日益嚴格的要求。在這些標準中，最重要的是不能由於治療導致病情進一步惡化，副作用的發生率最低，進一步降低刺激性、瘙癢和脫皮(粘連性和鬆弛性脫皮)等症狀；改進的美容可接受性，尤其是良好的清洗特性，沒有氣味或惡臭，不汙染衣物，還有全面調理性(乾濕梳理性能)。頭皮屑和脂溢性皮炎經常會伴隨產生大量或過量油脂或皮脂，對其具有益效果的組合物明顯會令頭皮屑治療更進一步。
至此，為滿足以上迫切需要，多數的工作都側重於改進香波基質。然而，仍需要增加藥物香波的可耐受性/可接受性，即，希望新香波能更好地被應用此產品的更大比例的病人所耐受。
發明詳述本發明涉及組合物，如體用或發用清洗產品，特別是香波，其中含有一種或多種可抑制真菌麥角固醇生物合成的殺真菌劑作為第一活性組分、一種合成的兩性磷脂作為第二活性組分，以及已知的體用和發用清洗產品組分作為載體，或者基本由或由以上成分組成。在以下描述中，本發明將以香波為例加以說明，但很明顯，本領域技術人員可將本發明的混合物用於其它體用或發用清洗組合物。
兩種不同作用的去頭皮屑劑的混合物具有兩點顯著優於僅含有其中任意一種活性組分的先有技術香波製品的長處。其一，對本發明香波產生反應的頭皮屑或脂溢性皮炎患者的比例增加。其二，某些混合物具有協同作用，因而可以降低其中一種或兩種不同類型的活性成分的濃度，因此能增加產品的可耐受性。現在依次討論每類組分。
此後討論的許多組分都以製劑形式(如水溶液)而非以純化合物形式市售。組分在製備本發明製劑時的用量通常以％(w/w)的形式表示，並且是指所用的市售產品的量，而非純品的量。
抑制真菌麥角固醇生物合成的抗真菌劑優選是一種唑類化合物、一種烯丙胺類化合物，或其混合物。優選的唑類化合物選自酮康唑、益康唑、elubiol、咪康唑、依他康唑、氟康唑、及其混合物。優選的烯丙胺類化合物選自特比萘芬、萘替芬及其混合物。唑類化合物最優選酮康唑、益康唑、elubiol，因為它們對皮膚尤其是頭皮的正常菌叢的損害最小。尤其優選酮康唑和elubiol，因為當它們與一種磷脂(參見以下所述)聯合使用時，可對皮膚真菌產生相互的協同效應。在本發明的組合物中，抗真菌劑的有效量在約0.1％至約2％(w/w)範圍內，優選約0.5％至約1％(w/w)。如將進一步解釋的，在此範圍的下限，可能必須採取特殊的預防措施以保證在儲存過程中不會因抗真菌化合物的降解作用而使香波失效。高於所指出的濃度並不能進一步改善對病情的治療作用，並且從總體看，弊大於利。
第二活性組分是一種具有下式的合成兩性磷脂或其混合物
其中，R代表一個直鏈的飽和、單不飽和或多不飽和C7-19烴基；X代表1、2或3，並且X+Y＝3。因此基團R-(C＝O)-代表直鏈的飽和、單不飽和或多不飽和C8-20羧酸的醯基殘基；這些酸例如辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、10-十一碳烯酸、十二烷酸(月桂酸)、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六烷酸(棕櫚酸)、十六碳烯酸、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、9-十八碳烯酸(油酸)、9，12-十八碳二烯酸(亞油酸)、9，12，15-十八碳三烯酸(亞麻酸)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸)和5，8，11，14-二十碳四烯酸(花生四烯酸)。磷脂的用量範圍為約0.04％至10％(w/w)，並優選約0.25％至2％(w/w)。本領域的技術人員將容易地認識到特定磷脂形式的性質會對以％(w/w)計的用量產生影響。優選的磷脂是這樣一些種類，其中R-(C＝O)-代表硬脂酸、油酸或椰子脂肪酸(它是月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸的混合物)的醯基殘基。US-4,209,449公開了磷脂及其製備。可以從所述專利的受讓人美國新澤西Paterson的Mona工業公司處得到市售的一些磷脂，如磷脂PTC(椰油醯氨基丙基磷脂醯基PG-二甲基氯化銨)、磷脂EFA(亞油醯氨基丙基磷脂醯基PG-二甲基氯化銨)、磷脂SV(棕櫚醯氨基丙基磷脂醯基PG-二甲基氯化銨)、磷脂PTS(硬脂醯氨基丙基磷脂醯基PG-二甲基氯化銨)。
磷脂PTC是最優選的第二活性組分，它是一種固體含量為47％的淡黃色透明液體形式的含水製劑，當在50/50 2-丙醇/水中稀釋到10％時pH約為7。
第一和第二活性組分的用量優選使它們在抑制皮膚真菌、尤其與頭皮屑和脂溢性皮炎有關的真菌的生長方面產生相互的協同效應，所述真菌即為秕糠狀鱗斑黴(卵瓶形酵母)及其它真菌，如與皮膚真菌病、雜色糠疹及類似疾病有關的表皮癬菌屬、小孢子菌屬、毛癬菌屬真菌。根據所述活性組分的性質和所針對的菌種決定第一和第二活性組分用量的比例。具體說，預計第一和第二活性組分(抗真菌劑2-巰基吡啶氧化物)的重量比可以在約5∶1至約1∶150，尤其在約2∶1至約1∶25。例如，如已提及的，當酮康唑和elubiol與磷脂聯合使用時，尤其在使用類似的用量如重量比約為2∶1至1∶25時，尤其在重量範圍為約1∶20時，可對真菌尤其是秕糠狀鱗斑黴產生相互的協同效應。
可以用已知的香波基質方便地配製本發明的香波。已知的香波組分含有一或多種表面活性劑、發泡劑、增稠劑、防腐劑、抗氧劑，和足以使香波具有約為4-10的pH值的酸或鹼或緩衝劑。一種組分可以有兩種或更多種作用，如表面活性劑和發泡劑，或抗氧劑和緩衝劑。
適用於本發明香波的表面活性劑可以選自C14-16烯基磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、三乙醇胺月桂基硫酸鹽、月桂基醚硫酸鈉、椰油醯氨基丙基氧化胺、月桂基氧化胺、月桂醯胺二乙醇醯胺、椰油醯氨基丙基甜菜鹼、月桂基二甲基甜菜鹼、椰油二甲基丙磺基甜菜鹼、椰油基肌氨酸鈉、油醯氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、椰油醯氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、月桂基醚磺基琥珀酸二鈉、椰油兩性羧基甘氨酸鹽(cocoamphocarboxy-glycinate)、油醯氨基單乙醇醯胺磺基琥珀酸二鈉、甘氨酸胺、丙酸胺、磺基甜菜鹼胺，及其混合物。優選適用於本發明的香波的是兩種或更多種不同的表面活性劑的混合物，尤其是月桂基醚硫酸鈉和椰油基肌氨酸鈉；或月桂基醚硫酸鈉和月桂基醚磺基琥珀酸二鈉；或月桂基硫酸鈉、月桂基醚硫酸鈉、三乙醇胺月桂基硫酸鹽和椰油醯氨基丙基甜菜鹼。在本發明的香波中，表面活性劑的總量可以從約36％至55％(w/w)。優選兩性表面活性劑的重量少於表面活性劑總量的15％。
在以上及以後的說明中，術語「MEA」代表一種具有下式的單乙醇醯胺RCO-NH-CH2CH2-OH，術語「DEA」代表具有下式的二乙醇醯胺RCO-N(CH2CH2-OH)2，術語「TEA」代表三乙醇胺，術語「MIPA」代表一種具有下式的單異丙醇醯胺RCO-NH-CH2-CHOH-CH3；其中每個RCO基團是脂肪酸殘基，如一個C13-19烷基羰基或C13-19烯基羰基。
適用於本發明香波的發泡劑(促泡劑和穩定劑)可以選自包括椰油醯胺基單乙醇醯胺、椰油醯胺基二乙醇醯胺、油醯胺基單乙醇醯胺、油醯胺基二乙醇醯胺及其混合物的一組脂肪酸單-和二-鏈烷醇醯胺。發泡劑的用量可以是約1-10％(w/w)，優約選2-6％(w/w)，尤其優選約4-5％(w/w)。這些組分一般還對製劑有增稠效果。
適用於本香波的防腐劑是皮膚可接受的防腐劑，如EDTA四鈉或EDTA二鈉、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、羥苯甲酸丁酯、羥苯甲酸乙酯、咪唑烷基脲、苯氧基乙醇、Quaternium15、檸檬酸，優選其混合物。EDTA四鈉和EDTA二鈉及檸檬酸也可以起螯合劑的作用。
如US-5,456,851公開的，當酮康唑或任何其它抗菌劑的濃度在以上所述範圍的下限時，加入仔細控制量的選自以下物質的抗氧化劑丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、維生素C、和N-乙醯基-半胱氨酸，會在50℃長達13周的加速老化期間，有效地防止香波中的酮康唑或其它唑類化合物的降解以使之穩定，此老化試驗被認為可預示在環境溫度下儲存2年內的性能。認為有效的穩定化作用是在儲存過程中損失的活性組分少於約10％。已發現BHT或BHA的比例在約0.01％至1％(w/w)的範圍內最有效。大於此量的比例不能在13周的加速老化期中同樣有效地穩定酮康唑，但如果延長加速老化期使之長於13周，更大用量的BHT或BHA將會更有效，因為BHT或BHA自身也易發生降解。然而，政府管理機構及製藥和化妝品行業充分認可了在50℃長達13周的穩定性試驗足以用於預測室溫下長達2年的正常儲存期間的產品穩定性。同樣重要的是，出於對安全因素的考慮(將皮膚過敏的可能性降至最低)，希望使用儘可能少量的BHT或BHA。
由於香波使用者希望香波稍粘稠，經常在製劑中加入一種或多種增稠劑使香波在室溫下具有4000至9000mPa.s的粘度。適宜的增稠劑是一種丙烯酸聚合物或多元羧酸，如CarbopolTM1342或CarbopolTM1382，在製備過程的最後加入氫氧化鈉或氯化鈉而使其變稠。其它適宜的增稠劑是以上所述的發泡劑，優選椰油醯胺單乙醇醯胺。
香波還可以含有一種或多種選自以下物質的珠光劑二硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯及其混合物，濃度為0.0％至2％；一或多種植物提取物，如蘆薈、山菊油、樺木、墨角藻、龍膽草、人參、金縷梅屬植物、山楂、kina、檸檬、旱金蓮、迷迭香、茶樹等植物的提取物，濃度為0.0％至5％；維生素類，如維生素E(生育酚)及其衍生物，如生育酚乙酸酯、泛醯醇等，濃度為0.0％至3％；合成或天然的抗炎劑，如沒藥醇，濃度為0％至5％；濃度為0％至2％的芳香劑；及一種或多種著色劑。
香波還可以含有0.0％至10％的調理劑，如季化羥乙基纖維素-7、季化羥乙基纖維素-10或一種類似的陽離子季銨化聚合物，如季銨化矽酮聚合物。其它矽酮化合物如聚烷基矽氧烷、聚烷基芳香基矽氧烷、聚醚矽氧烷共聚物及其混合物也是適合的。此處有用的聚烷基矽氧烷包括例如聚二甲基矽氧烷(PDMS)。可以使用的聚烷基芳香基矽氧烷包括聚甲基苯基矽氧烷。可以使用的聚醚矽氧烷共聚物包括聚氧丙烷改性的聚二甲基矽氧烷。也可以使用環氧乙烷或環氧乙烷和氧化丙烯的混合物。優選水不溶性者。此處最希望使用以上所述的矽氧烷聚合物的樹膠。這些矽氧烷聚合物樹膠與液體或流體相比是剛性的，它們具有約為200,000至1,000,000的高分子量，在25℃粘度約為100,000mPa.s至150,000,000mPa.s。優選聚二甲基矽氧烷樹膠。這些樹膠在25℃下的粘度約為100,000mPa.s至150,000,000mPa.s。選擇用於此處的樹膠具有一定粘度，從而當與PDMS流體混合時，樹膠和流體混合物的粘度落於此範圍中。這些PDMS流體用量為所述樹膠-流體混合物總重量的約50％至60％。本發明最優選一種含有約40％至60％PDMS流體和約60％至40％PDMS樹膠的混合物。優選的PDMS流體是25℃粘度約為350mPa.s的聚二甲基矽氧醚流體。
通常用皮膚可接受的酸、鹼和緩衝劑調整本發明香波的pH。pH範圍為約4至10，但優選約6.5至8，尤其優選約6.9至7.4。
當在大約中性pH(pH6至8)時，某些第一活性組分具有有限的溶解度。為保持這些活性成分均勻地分散於整個香波中，可以加入懸浮劑，如Avicel RC-591TM(羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素的混合物)。但是，某些香波基質組分本身具有可觀的懸浮性能，因此在本發明的香波中加入特定的懸浮劑完全是任選的。
採用常規量的香波組分，如(a)36％至55％表面活性劑，(b)2％至6％發泡劑，(c)0.1％至2％抗真菌劑，(d)0.05％至2％磷脂，(e)0.2％至1.3％增稠劑，(f)0.01％至1％BHT或BHA，(g)足以延緩最終組合物的降解以保證足夠的儲藏期限的防腐劑，(h)足以達到所需pH範圍的酸、鹼或緩衝劑，(i)適量的水加到100％(即，加入足量的水使總量達100％)。
實施例以下列出製備本發明香波的通用方法。可以從前面的描述和以下表中列出的示例配方得出各種組分的適宜用量。
在容器中加入Carbopol1342的1.64％儲液(製備方法為用Quadro分散器將粉狀聚合物均勻地分散，並將粉末通過真空裝置注入水流中)和去離子水，加熱到約70℃。加兩種表面活性劑(即月桂基醚硫酸鈉和椰油基肌氨酸鈉)，然後加入發泡劑椰油醯胺MEA和珠光劑(二硬脂酸乙二醇酯)，混合直至全部溶解。然後加入BHT，將混合物攪拌直至全部溶解。將溶液稍稍冷卻，隨後邊充分攪拌邊加入抗真菌劑組分。(在稍酸性的pH條件下加入抗真菌劑以促進溶解。)然後，將磷脂分散於混合物中並攪拌直至均勻分散。將混合物冷卻到約40℃，在此溫度下加入調理劑(季化羥乙基纖維素-7)、防腐劑Quaternium-15和EDTA四鈉、著色劑和芳香劑，並加入氯化鈉以使溶液增稠。用25％的氫氧化鈉水溶液將溶液的pH調到6.9-7.4，加入去離子水至最終體積。可以用本領域技術人員顯而易見的類似工藝製備相似的香波製劑。
用以上所述的一般方法，可以製備以下的本發明的香波製劑；此後的所有用量為重量份。
本發明的製劑適用於治療疾病如頭皮屑、脂溢性皮炎，控制牛皮癬，降低頭皮的油性或皮脂分泌物，及類似失調和不適。將這些製品按規則的時間間隔用於患處局部，具體說從至少每周一次到約每日一次。優選在治療開始時較頻繁地使用，如，每周4-7次，在治療後期已觀察到理想效果並欲預防復發的情況下可以降低用藥頻率(如每周1或2次)。
實施例1用於正常頭髮的香波製劑(含調理劑)組分(a)(b)月桂基醚硫酸鈉3030椰油基肌氨酸鈉1010椰油醯胺MEA 4 4酮康唑USP 0.5 1磷脂PTC 0.5 1二硬脂酸乙二醇酯 1.25 1.25季化羥乙基纖維素-71 1CarbopolTM1342 0.6 0.6EDTA四鈉 0.5 0.5香精油0.5 0.5氯化鈉0.3 0.3濃度為25％的氫氧化鈉 0.92 0.9丁基化羥基甲苯0.1 0.1quaternium-15 0.05 0.05著色劑0.001 0.001適量的去離子水加至100 100實施例2用於油性頭髮的香波製劑(含調理劑)組分 (a)(b)(c)月桂基醚硫酸鈉 33.33 33.33 33.33椰油基肌氨酸鈉 11 11 11椰油醯胺MEA 4 4 4酮康唑USP 0.50.75 1.2
磷脂PTC 0.5 0.250.8二硬脂酸乙二醇酯 1.251.251.25季化羥乙基纖維素-7 0.6 0.6 0.6CarbopolTM1342 0.750.750.75EDTA四鈉 0.5 0.5 0.5香精油 0.5 0.5 0.5氯化鈉 0.3 0.3 0.3濃度為25％的氫氧化鈉 1.181.243 1.18丁基化羥基甲苯 0.1 0.1 0.1quaternium-150.050.050.05著色劑 0.0053 0.0053 0.0053適量的去離子水加至 100 100 100實施例3用於乾性或受損頭髮的香波製劑(含調理劑)組分(a) (b) (c)月桂基醚硫酸鈉 30 30 30椰油基肌氨酸鈉 10 10 10椰油醯胺MEA 4 4 4酮康唑USP0.750.331磷脂PTC 0.250.671二硬脂酸乙二醇酯 1.251.251.25季化羥乙基纖維素-7 5 5 5CorbopolTM1342 0.5 0.5 0.5EDTA四鈉 0.5 0.5 0.5香精油 0.5 0.5 0.5氯化鈉 0.4 0.4 0.3濃度為25％的氫氧化鈉 0.7333 0.733 1.19丁基化羥基甲苯 0.1 0.1 0.1quaternium-150.050.050.05著色劑 0.0018 0.0018 0.0018適量的去離子水加至 100 100 100
在以上實施例1-3給出的所有製劑中，可以稍改變氫氧化鈉的比例，以達到優選的pH值6.9-7.4，可以改變鹽(NaCl)的比例以達到理想的粘度。根據改進的方法製備的不加著色劑的製劑，有近於純白色的珠光樣外觀。
實施例4磷脂PTC和酮康唑的混合物(含調理劑)組分百分含量純化水 44.30月桂基醚硫酸鈉 15.00月桂基硫酸鈉10.00三乙醇胺月桂基硫酸鹽12.00磷脂PTC 2.10酮康唑 1.00羥苯甲酸甲酯0.20羥苯甲酸丙酯0.05椰油醯胺MEA 5.00二硬脂酸乙二醇酯1.25季化羥乙基纖維素-7 3.00咪唑烷基脲 0.50椰油醯氨基丙基甜菜鹼5.00檸檬酸 0.35香料0.25100.00實施例5磷脂PTC和Elubiol的混合物(含調理劑)組分 百分含量純化水 44.30月桂基醚硫酸鈉 15.00月桂基硫酸鈉 10.00三乙醇胺月桂基硫酸鹽 12.00
磷脂PTC 2.10elubiol 1.00羥苯甲酸甲酯 0.20羥苯甲酸丙酯 0.05椰油醯胺MEA 5.00二硬脂酸乙二醇酯 1.25季化羥乙基纖維素-7 3.00咪唑烷基脲 0.50椰油醯氨基丙基甜菜鹼 5.00檸檬酸 0.35香料 0.25100.00在以上給出的實施例4和5的製劑中，可以稍改動檸檬酸的比例，以達到優選的pH值6.9-7.4。根據改進的方法製備的製劑具有白色的珠光樣外觀。
實施例6酮康唑(2.1％)與磷脂PTC 2％和1％(w/w)的香波(無調理劑)酮康唑 2.100g2.100g磷脂PTC 2.000g1.000g咪唑烷基脲 0.200g0.200g月桂基醚磺基琥珀酸二鈉 15.000g 15.000g椰油醯胺DEA 2.000g2.000g水解laurdimonium 1.000g1.000g聚乙二醇120 1.000g1.000g香精 0.200g0.200g鹽酸 0.400g0.400g紅色赤蘚紅(FDC No.40) 0.002g0.002g月桂基醚硫酸鈉 38.000g 38.000g氫氧化鈉 0.100g0.100g氯化鈉 0.500g0.500g適量的純化水加至 100g 100g
實施例7酮康唑和磷脂PTC之間對秕糠狀鱗斑黴的體外協同抑制作用包括9個秕糠狀鱗斑黴分離菌和雙倍稀釋的受試物的方格盤相互作用實驗表明，受試物的混合物有高度協同作用。
將酮康唑溶於DMSO得到含量為2000μg/ml的儲液。用乙醇將磷脂PTC稀釋得到含量為2000μg/ml的儲液。以相同的溶劑製備每份受試物的6個稀釋3.162倍進一步稀釋的一組稀釋液(稀釋倍數＝10的平方根，因此每個二次稀釋液是被稀釋了10倍)。然後將每組受試物的7個濃度都進一步在水中稀釋至最終實驗濃度的12倍。然後在平底塑料微量稀釋皿的孔中，用豎直排列的酮康唑稀釋物系列和水平排列的磷脂PTC稀釋物，製備各稀釋物的8×8方格盤矩陣。每孔含有每份受試物溶液10μl。在微量稀釋孔的一個附加的柱中，用移液管加入10μl僅含溶劑的對應水稀釋液，作為不含化合物的對照。
從詹森研究基金會的細菌學和真菌學部的真菌保藏收集處得到本研究所用的有9個秕糠狀鱗斑黴分離菌的菌種組。所有的分離菌都是從臨床物質中原始分離的，其中3個是在實驗前9個月內新分離的。將真菌保存在被Van Abbe，N.J.稱為「H.Dixon’s製劑」的改良培養基中進行的再次培養中(頭皮屑的研究，J.Soc.Cosmetic Chemists15，609-630，1964)。此培養基含有(每1000ml水)麥芽提取物(Difco)36g；真菌蛋白腖(Oxoid)6g；細菌牛膽汁(Bacto-oxgall)(Difco)20g；吐溫40(Merck)10ml；甘油(Difco)2.5ml；細菌瓊脂(Difco)20g。也可以不用瓊脂而作為一個液體培養基使用。將瓊脂培養基及液體培養基在100℃高壓滅菌5分鐘。
將Dixon液體培養基置於試管中，試管與水平位置成5°角，以20rpm持續旋轉，在30℃培養2天製備實驗用接種物。將液體培養基以分光光度法標定，使其530nm處的OD值均為1.0。以瓊脂平皿計數表示，這些懸浮液平均含有2×106細胞/ml。將真菌在Dixon液體培養基中稀釋500倍形成含有3-10×105CFU/ml的懸浮液。
將接種用培養基100μl加到已含有被稀釋的受試物的微量稀釋孔中。將平皿用膠紙封閉，並在30℃培養5天。然後除去膠紙，藉助微皿讀數儀測定以490mm光吸收表示的生長濁度。對於受試物的每種組合，平行測定9個微皿，每皿接種一種不同的秕糠狀鱗斑黴分離菌。第十盤只接種Dixon液體培養基，作為OD讀數的陰性對照。
藉助於計算機電子數據表模板，將每個含有受試物組合的微皿孔的OD490以陰性對照皿的光吸收進行校正，以接種秕糠狀鱗斑黴的8個無受試物的陽性對照孔的平均OD490的百分率表示。結果表示在一8×8矩陣中，生長抑制為25％對照或低於25％對照時自動加陰影表示。以這種方式，兩個受試物之間無相互作用將顯示為圖形右下方的一個暗矩形，協同作用將顯示為圖形右下方的一個倒「L」形，拮抗作用將顯示為一個向著圖形左上方的矩形延伸。從方格盤的結果，將單獨或與其它化合物組合的實驗化合物的最低濃度計為最小抑制濃度(MIC)，按下式計算每個化合物的相對抑制濃度(FIC)MIC(單獨化合物)/MIC(有第二化合物存在時的化合物)化合物沒有相互作用，兩個FIC的總和為1.0；化合物有協同作用，總和＜1.0；化合物有拮抗作用，總和＞1.0。
磷脂PTC得到了表明可能的協同作用的明顯陽性的結果。酮康唑與磷脂PTC組合物對9個秕糠狀鱗斑黴分離菌的體外相對抑制濃度(FIC)的總和為秕糠狀鱗斑黴分離菌編號 FICB393870.63B458360.63B458380.63B580470.13B582000.63B589680.63J95-0821 0.13J95-0822 1J95-1435 1協同作用的程度遠遠超過可能是偶然出現的單稀釋效應。因此進一步研究了磷脂PTC與酮康唑的混合物對9個分離菌被測組的活性，但在濃度系列中採用較小的稀釋倍數(2倍)。酮康唑和磷脂PTC組合物對9個秕糠狀鱗斑黴分離菌的體外相對抑制濃度(FIC)的總和為秕糠狀鱗斑黴分離菌編號 FICB39387 0.38B45836 0.38B45838 0.16B58047 0.38B58200 0.19B58968 0.38J95-08210.38J95-08220.75J95-14350.38此結果明確地證實兩種實驗化合物確實能在體外與酮康唑協同作用於秕糠狀鱗斑黴。
權利要求
1.一種體用或發用清洗組合物，其中含有(a-1)作為第一活性組分的一種或多種能抑制真菌麥角固醇生物合成的殺真菌劑，(a-2)作為第二活性組分的合成兩性磷脂，(b)作為載體的已知的體用或發用清洗產品組分。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中抑制真菌麥角固醇生物合成的抗真菌劑是一種選自以下物質的唑類化合物酮康唑、益康唑、elubiol、咪康唑、依他康唑、氟康唑或其混合物，或是一種選自以下物質的烯丙胺類化合物特比萘芬、萘替芬或其混合物。
3.根據權利要求2所述的組合物，其中的磷脂具有下式
其中R代表一個直鏈的飽和、單不飽和或多不飽和C7-19烴基；X代表1、2或3，並且X+Y＝3；或者是這些化合物的混合物。
4.根據權利要求1、2或3所述的組合物，其中第一和第二活性組分的用量能對秕糠狀鱗斑黴的生長產生相互的協同抑制效應。
5.根據上述任一權利要求所述的一種組合物，其中第一活性組分的用量為約0.1％至2％(w/w)，第二活性組分的用量為約0.04％至10％(w/w)，後者的量以磷脂的重量表示。
6.根據上述任一權利要求所述的組合物，該組合物被製成香波。
7.根據權利要求6所述的香波，其中已知的香波組分包括一種或多種表面活性劑、發泡劑、足量的能使最終組合物在室溫下具有4,000至9,000mPa.s粘度的增稠劑、防腐劑、抗氧化劑、足以使香波的pH在約4-10範圍內的酸或鹼或緩衝劑。
8.根據權利要求7所述的香波，該香波含有選自以下一組物質的一種或多種表面活性劑C14-16烯基磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基醚硫酸鈉、椰油醯氨基胺丙基氧化胺、月桂基氧化胺、月桂醯胺二乙醯胺、椰油醯氨基丙基甜菜鹼、月桂基二甲基甜菜鹼、椰油二甲基丙磺基甜菜鹼、椰油基肌氨酸鈉、油醯氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、椰油醯氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、月桂基醚磺基琥珀酸二鈉、椰油兩性羧基甘氨酸鹽(cocoamphocarboxy-glycinate)、油醯氨基單乙醇醯胺磺基琥珀酸二鈉、甘氨酸胺、丙酸胺、磺基甜菜鹼胺，及其混合物。
9.根據權利要求7所述的香波，其中的發泡劑選自由椰油醯胺基單乙醇醯胺、椰油醯胺基二乙醇醯胺、油醯胺基單乙醇醯胺、油醯胺基二乙醇醯胺及其混合物組成的一組脂肪酸單-或二-鏈烷醇醯胺。
10.根據權利要求7所述的香波，其中的抗氧化劑是丁基化羥基甲苯或丁基化羥基苯甲醚，用量為約0.01至1％(w/w)。
11.根據權利要求7所述的香波，該香波還含有調理劑。
12.根據權利要求7所述的香波，該香波還含有一種或多種選自二硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯及其混合物的珠光劑。
13.根據權利要求7所述的香波，該香波還含有一種或多種芳香劑以及一種或多種著色劑。
14.一種製備上述任一權利要求所述的香波製劑的方法，該方法包括以下步驟(a)將增稠劑和去離子水的溶液加熱，(b)將表面活性劑、發泡劑和任選的珠光劑與(a)的溶液混合，(c)將BHT與(b)的溶液混合，(d)將殺真菌劑與(c)的溶液混合，(e)將磷脂分散於(d)的混合物中，(f)使(e)的懸浮液稍冷卻，將其與防腐劑、用於增稠至所需粘度的氯化鈉和任選的調理劑、芳香劑和著色劑混合，(g)向(f)的溶液中加入酸、鹼或緩衝劑使pH達4-10，(h)向(g)的溶液中加入去離子水至100％。
全文摘要
本發明涉及組合物,例如體用或發用清洗產品,尤其是香波,其中含有作為第一活性組分的一種或多種能抑制真菌麥角固醇生物合成的殺真菌劑、作為第二活性組分並充當表面活性劑的合成兩性磷脂以及作為載體組分的已知的體用或發用清洗產品。
文檔編號A61K8/33GK1242696SQ98801521
公開日2000年1月26日 申請日期1998年4月7日 優先權日1997年4月14日
發明者R·C·A·恩布雷赫特, F·C·奧德斯, P·R·G·德東克爾 申請人:詹森藥業有限公司