喹諾酮羧酸衍生物的製備方法

2023-05-14 15:00:06

專利名稱：喹諾酮羧酸衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及抗菌活性和安全性高的喹諾酮化合物的簡便且高收 率的製造方法。
背景技術：
p奎諾酮化合物通常具有在喹諾酮母核的7位(或其相當位置)含有 仲氨基部分的環狀胺取代基的結構。上述喹諾酮化合物的構築通常 是使環狀胺化合物與7位被卣化的喹諾酮羧酸化合物反應來實施。並 且，通過將喹諾酮羧酸化合物的羧酸部位轉化為氫氟硼酸酯或硼酸 酯後，再使其與環狀胺化合物反應，可以實現提高收率或提高反應 部位特異性的目的(專利文獻l ~3、非專利文獻l ~4)。
進而，從工業的觀點來看，為了有效得到喹諾酮羧酸衍生物， 開發了添加烷基硼酸酯作為添加劑的方法(專利文獻4)和一鍋法(專利 文獻5)等。
專利文獻l:日本特開昭62-252772號公報
專利文獻2:日本特開昭63-316757號公報
專利文獻3:日本特開平3-95177號公報
專利文獻4:日本特開平5-294938號公報
專利文獻5:國際公開第2005/047260號小冊子
非專利文獻l: Majid M. Heravi等人,Journal of Chemical Research,
2005, 579.
非專利文獻2: Liu Ming-Liang等人，Chinese Journal of New Drugs, 2004, 13, 12, 1130.
非專利文南史3: Liu Ming-Liang等人,Chinese Journal of Pharmaceuticals.2004,35,3, 129.
非專利文獻4: Liu Ming-Liang等人，Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2004,35,7,385.

發明內容
發明所需解決的課題
例如，在專利文獻3的方法中，雖然游離態的胺化合物的反應能 以良好的收率(72 81 % )得到喹諾酮羧酸衍生物，但該環狀胺化合物 的游離態在化學穩定性和操作性上存在問題。為此，作為穩定性和 操作性均優異的環狀胺化合物，使用了該胺化合物的鹽型化合物來 實施反應，但收率低於使用游離態胺化合物的反應(49%),因此，使 用該胺化合物鹽作為工業的製備方法仍存在問題。
另一方面，在專利文獻4的方法中，也沒有使用穩定性和操作性 均優異的環狀胺的鹽化合物來得到喹諾酮羧酸衍生物的實例，另 外，為了將羧酸部位轉化為氫氟硼酸酯，經由使用昂貴的曱矽烷基 化劑的曱矽烷基酯的方法是必須的，工序繁瑣，為此，要求更筒便 的製備方法。
因此，本發明的目的在於確立一種有益於環保的新型製備方 法，該方法是能使用穩定性且操作性優異的環狀胺鹽化合物進行有 效的反應，並且還避免使用昂貴的曱矽烷基化劑，可以減少廢棄物 的排放量。
解決課題的手段
本發明人等對上述課題進行了深入的研究，結果發現，通過在 溶劑中、鹼存在下，使下述式(2)的化合物、環狀胺的鹽和硼衍生物 反應，可以實現不必經由形成曱^5圭烷基酯的反應、並且在一鍋內有 效地合成目標喹諾酮羧酸衍生物的方法，可以提供工業上有利的喹 諾酮系合成抗菌劑的製備方法。即，本發明涉及
下述式(l)表示的化合物、其鹽或它們的水合物的製造方法，其
特徵在於在溶劑中、鹼存在下，使式(3)表示的化合物的鹽以及硼 衍生物與式(2)表示的化合物反應，由所得的硼螯合化合物切斷硼螯 合物，
式中，W表示可以具有取代基的碳原子數為l ~6的烷基、可以 具有取代基的碳原子數為3 ~ 6的環烷基、可以具有取代基的苯基或 可以具有取代基的雜芳基，f表示可以具有取代基的氨基、氫原 子、羥基、硫醇基、卣代曱基、碳原子數為1 6的烷基、碳原子數 為2 6的鏈烯基、碳原子數為2 6的炔基或碳原子數為1 ~6的烷氧 基，X表示卣原子，X'表示氫原子或卣原子，A表示氮原子或下式表 示的部分結構，
式中，乂2表示氫原子、羥基、氰基、滷原子、碳原子數為1~6 的烷基、碳原子數為l 6的烷氧基、卣代曱基或卣代曱氧基，該X2 和上述R'含有一部分母核，可以一體化，並且，該環可以具有碳原 子數為1 ~ 6的烷基作為取代基；
Y
式中，RS和R"分別獨立地表示碳原子數為3 6的環烷基、氬原 子、卣原子、苯基、碳原子數為1 6的烷基、碳原子數為1 6的烷氧基、碳原子數為2~6的鏈烯基或碳原子數為2~6的炔基，其中，
在環烷基的情況下，可以具有氨基作為取代基，另外，烷基、烷氧 基、鏈烯基和炔基可以為直鏈狀或分支狀中的任一種形狀，並且， 在烷基的情況下，可以具有選自由羥基、氨基、卣原子、碳原子數
為1 6的烷硫基、碳原子數為l 6的烷氧基、碳原子數為3 6的環 烷基、碳原子數為l 6的烷基氨基、碳原子數為3 6的環烷基氨 基、碳原子數為l-6的烷氧基或者可以被卣原子取代的苯基、呋喃 基和p塞唑基構成的組中的l個或2個以上基團作為取代基，並且，上 述113和114可以一體化，
(a) 含有上述基團所鍵合的氮原子，可以形成3元環 6元環的環 狀結構，形成螺環結構，螺環可以含有氮原子、氧原子或硫原子作 為環的構成原子，如上所述形成的環中可以取代有卣原子、碳原子 數為1 6的烷基或氨基，並且，該烷基可以具有選擇由卣原子、碳 原子數為1 6的烷基、烷氧基構成的組中的基團作為取代基，或 者，
(b) 可以形成通過雙鍵鍵合的端亞曱基，並且該端亞曱基可以具 有選擇由羥基、氨基、卣原子、碳原子數為l 6的烷硫基和碳原子 數為1 ~ 6的烷氧基構成的組的取代基中的l或2個基團，
W表示-CHRS-、 -O-、 -NR6-，其中，RS表示氫原子、卣原子、碳 原子數為1 6的烷基、碳原子數為3~6的環烷基、碳原子數為2~6 的鏈烯基、碳原子數為2-6的炔基或碳原子數為l 6的烷氧基，其 中，在環烷基的情況下，可以具有氨基作為取代基，並且，在烷基 的情況下，可以具有選擇由羥基、氨基、卣原子、碳原子數為1~6 的烷硫基和碳原子數為1 ~ 6的烷氧基構成的組的取代基中的l或2個 以上基團作為取代基，或者該RS和上述113或R"含有它們所鍵合的氮原 子，形成碳原子數為3 6的環烷烴或5 7元的飽和雜環，如上所述 形成的環烷烴或飽和雜環可以具有碳原子數為1 ~ 6的烷基或者氨基 作為取代基，R"表示氫原子、碳原子數為1 ~ 6的烷基或碳原子數為3 ~ 6的環 烷基。Y表示氫原子、飽和異項環上的任意氮原子上鍵合的氨基、碳 原子數為1 6的烷基、碳原子數為l 6的烷基氨基、碳原子數為3-6的環烷基、能通過化學方法容易地轉化為氨基或者碳原子數為l ~6 的烷基氨基的基團，n表示0 2;formula see original document page 9
式中，R1、 R2、 R3、 R4、 A、 W、 X1、 Y和n與前面定義相同。
發明效果
根據本發明，將為了得到喹諾酮衍生物而提高了優異的反應性 的p奎諾酮羧酸衍生物轉化為硼氟氫酸酯或者硼酸酯，且作為縮合反 應的一種原料利用，所以可以在鹼的存在下、簡便且不必分離地、 在反應混合物內實施與穩定且操作性優異的環狀胺的鹽化合物的縮 合反應，因此能進行沒有分離損耗的反應。另外，關於縮合反應， 能夠採用 一鍋法來進行，所以作業人員暴露於中間體中的危險性也 降低，同時達到了收率的大幅度提高。由此，從工業觀點來看，能 以高收率且簡便地製造目標的式(l)化合物。
具體實施例方式
本發明的方法中使用的喹諾酮羧酸化合物是下式(2)表示的化合 物(以下稱為化合物C2》formula see original document page 10
式中，R'表示可以具有取代基的碳原子數為l ~6的烷基、可以 具有取代基的碳原子數為3 ~ 6的環烷基、可以具有取代基的苯基或 可以具有取代基的雜芳基，W表示可以具有取代基的氨基、氫原 子、硫醇基、卣代曱基、碳原子數為l-6的烷基、碳原子數為2~6 的鏈烯基、碳原子數為2 6的炔基或碳原子數為1 6的烷氧基，X表 示卣原子，Xi表示氫原子或囟原子，A表示氮原子或下式表示的部分 結構
式中，乂2表示氫原子、羥基、氰基、滷原子、碳原子數為1 6 的烷基、碳原子數為l 6的烷氧基、卣代曱基或面代曱氧基，但該 XZ與上述R^可以含有母核的一部分而一體化，並且，該環可以具有 碳原子數為1 ~ 6的烷基作為取代基。
W是可以具有取代基的碳原子數為l ~6的烷基時，作為該取代 基，可以舉出例如卣原子、碳原子數為l 6的烷基或碳原子數為1 ~ 6的烷氧基。上述基團中，優選卣原子。
W是碳原子數為l -6的烷基時，烷基可以為直鏈狀或分枝狀烷 基的任意一種，具體而言，可以舉出曱基、乙基、異丙基、仲丁基 和叔丁基等，上述基團中，優選乙基或叔丁基。'
Ri是碳原子數為1 ~ 6的卣素取代烷基時，烷基部分可以是直鏈 狀或分枝狀的任意一種，具體而言，可以舉出曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基等，上述基團中，優選乙 基和叔丁基。作為取代烷基的卣原子，優選氟原子和氯原子，更優選氟原子。作為上述滷代烷基，可以舉出氟曱基、三氟甲基、1-氟乙
基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1，l-二曱基-2-氟乙基、l畫曱基-l-(氟 曱基)-2-氟乙基、1,1-(二氟曱基)-2-氟乙基等，上述基團中，優選2-氟 乙基和l,l-二曱基-2-氟乙基。
R'是可以具有取代基的碳原子數為3 ~ 6的環烷基時，環烷基可 以舉出環丙基、環丁基、環戊基等，上述基團中，優選環丙基。作 為此處取代的基團，優選卣原子、曱基和苯基，更優選囟原子。作 為卣原子，優選氟原子和氯原子，特別優選氟原子。取代的取代基 數可以為1或2，優選為l。即，優選單氟環丙基，更優選1，2-順式-2-氟環丙基，特別優選(lR,2S)-2-氟環丙基。
R"是可以具有取代基的苯基時，作為該取代基，例如可以舉出 卣原子、碳原子數為l 6的烷基或碳原子數為l-6的烷氧基。上述 基團中，優選面原子。
W是卣素取代苯基時，卣原子優選為氟原子或氯原子，更優選 為氟原子。卣原子的取代數優選為1或2。卣素取代苯基還可以具有 取代基，作為該取代基，優選氨基、羥基或曱基。作為上述可以具 有取代基的囟素取代苯基，可以舉出2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-氟苯 基或5-氨基-2,4-二氟苯基等，上述基團中，優選2,4-二氟苯基或5-氨 基-2,4-二氟苯基。
W是可以具有取代基的雜芳基時，作為雜芳基，只要是含有l或 2個以上選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5元環或6元環的芳 香族雜環基即可。上述雜芳基中優選為含有1或2個氮原子的5元環或 6元環的含氮芳香族雜環基。具體而言，可以舉出吡咬基、嘧咬基、 噠嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基等，上述基團中，優選吡咬基。
R!是可以具有取代基的雜芳基時，作為該取代基，可以舉出例 如滷原子、碳原子數為l 6的烷基或碳原子數為1 6的烷氧基。上 述基團中，優選卣原子。作為卣原子，優選氟原子或氯原子，更優 選為氟原子。滷原子的取代數優選l ~2。此外，可以舉出氨基或羥基作為優選例，更優選曱基。
卣素取代雜芳基還可以具有取代基，作為上述可以具有取代基
的滷素取代雜芳基，優選6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基。
作為上述R1，優選環丙基、1,2-順式-2-氟環丙基，更優選為 (1R,2S)-2-氟環丙基。
W表示氫原子、氨基、羥基、硫醇基、卣代曱基、碳原子數為 1-6的烷基、碳原子數為2 6的鏈烯基、碳原子數為2 6的炔基或 碳原子數為1 6的烷氧基。
其中，當f為氨基時，氨基可以具有選自由曱醯基、碳原子數 為1 ~ 6的烷基和碳原子數為2 ~ 5的醯基構成的組的基團中的l或2個 基團作為取代基。
當W是碳原子數為1 -6的烷基時，烷基可以為直鏈狀或分枝狀 的任意一種，優選為曱基、乙基、丙基、異丙基，特別優選曱基。
當ie為卣代曱基時，作為卣原子，優選氟原子，其數量可以為
1 ~3。
當R"為氨基、羥基或硫醇基時，上述基團可以被通常使用的保 護基保護。
作為上述保護基的實例，例如可以舉出叔丁氧基羰基、2,2,2-三 氯乙氧基羰基等(取代)烷氧基羰基；千基氧基羰基、對曱氧基千基氧 基羰基、對硝基千基氧基羰基等(取代)芳烷基氧基羰基；乙醯基、曱 氧基乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、新戊醯基(Pivaloyl)、曱醯 基、苯曱醯基等(取代)醯基；叔丁基、千基、對硝基節基、對曱氧基 千基、三苯基甲基等(取代)烷基或(取代)芳烷基；曱氧基曱基、叔丁 氧基曱基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基曱基等(取代)醚類；三曱 基曱矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基等(烷 基和/或芳烷基)取代曱矽烷基類。具有被上述取代基保護的取代基的 化合物特別優選用作製造查諾酮羧S吏衍生物的中間體。
作為碳原子數為l 6的烷氧基，可以舉出曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，優選曱氧基。
作為碳原子數為2 ~ 6的鏈烯基或碳原子數為2 ~ 6的炔基，優選 碳原子數為2的基團。
上述基團中，作為R2,優選氫原子、氨基、羥基、曱基和曱氧 基，特別優選氫原子、氨基。 '
X表示卣原子，X'表示氫原子或卣原子。上述卣原子為氟原子、 氯原子、溴原子和碘原子。X'優選氫原子或氟原子。
A表示氮原子或下式(II)表示的部分結構，
乂2表示氫原子、羥基、氰基、囟原子、碳原子數為1 6的烷 基、碳原子數為1 6的烷氧基、卣代曱基或囟代曱氧基。
當A是式(II)表示的部分結構、且X"是碳原子數為1 ~6的烷基 時，烷基可以是直鏈狀或分枝狀的任意一種，優選為曱基、乙基、 丙基或異丙基，上述基團中，優選曱基和乙基，更優選曱基。並 且，作為碳原子數為l 6的烷氧基，主要是由上述烷基導出的烷氧 基即可。上述基團中，優選碳原子數為l 3的烷基或碳原子數為1 ~ 3的烷氧基，特別優選甲基或曱氧基。
卣原子優選為氟原子或氯原子，更優選為氟原子。卣代甲基的 滷原子優選為氟原子或氯原子，更優選為氟原子。作為囟代甲基， 可以舉出氟曱基、二氟甲基和三氟甲基。囟代曱氧基也同樣，卣原 子優選為氟原子或氯原子，更優選為氟原子，可以舉出氟曱氧基、 二氟曱氧基和三氟曱氧基。
當A為式(II)表示的部分結構時，X"和R1可以與部分喹諾酮骨架 (X^斤鍵合的碳原子、R'所鍵合的氮原子、將該兩者鍵合的核間的碳 原子的3個原子結構)一起形成環狀結構。其中，形成的環優選5-7元 環的大小，環可以飽和也可以不飽和。該環狀結構可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為環的構成原子，並且可以進一步被乂2中說
明的碳原子數為l -6的烷基取代。作為環狀結構，優選含有氧原
子，並優選被曱基取代。作為上述的部分結構，優選式-0-CH2-CH(-CH3)-的結構(右端的碳原子鍵合在氮原子上)。
當A是式(II)表示的部分結構、且取代基X"不形成環狀結構時， X"尤選曱基、乙基、曱氧基、二氟甲氧基、氰基、氟原子和氯原 子，特別優選曱基、甲氧基和二氟甲氧基。
當A是式(II)表示的部分結構、且取代基乂2形成環狀結構時，環 狀結構優選為形成2，3-二氫-3-曱基-7-氧代-7H-吡啶並[l，2,3-de][l，4]苯 並嗯口秦-6-羧酸骨架的情況。其中，特別優選3-(S)-曱基吡啶並苯並嗯 嗪骨架。
根據本發明的方法，由化合物(3)使具有仲胺部分的環狀氨基取 代基導入到喹諾酮化合物的7位或其相當位，作為上述取代基的實 例，除可以舉出例如(7S)-7-氨基-7-甲基螺[2.4]庚-5-基、3-曱基氨基 哌啶-l-基、4-曱基哌嗪-l-基等之外，還可以舉出下面的取代基。formula see original document page 15其中，優選下述取代基。formula see original document page 16
因此，可以提供上述取代基的環狀胺化合物的化合物(3)優選用 於本發明的方法中。
作為化合物(3)的鹽，只要是藥學上允許的鹽即可，沒有特別限 定，例如可以舉出鹽酸鹽、氪溴酸鹽、氫石典酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽 和硫酸鹽等無機酸鹽；苯曱酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽和對曱 苯磺酸鹽等有機磺酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥 珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽和 扁桃酸鹽等有機羧酸鹽。
作為鹼，可以為有機鹼或無機鹼的任意一種，可以使用鹼金屬 或鹼土類金屬，例如鈉、鉀、鋰、鎂、鉤等氫氧化物；碳酸鹽、碳 酸氬鹽和醇鹽等；氫化鈉、氫化鍾、氬化鋰等金屬氬化物；正丁基 鋰、甲基鋰、二異丙基醯胺鋰等烷基鋰試劑；三曱胺、三乙胺、三 丁胺、N,N-二異丙基乙基胺等叔胺類；此外還可以使用l,8-二氮雜雙 環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、 1,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、 二曱 基苯胺、N-曱基嗎啉、吡啶、N-曱基哌啶等雜環化合物。上述鹼 中，優選三曱胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二異丙基乙基胺等叔胺類和l，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、 1,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、 二曱基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-曱基哌啶等雜環化合 物，特別優選三乙胺。使用量相對於化合物(2)通常優選3 ~ IO倍量 (摩爾比)，特別優選4 6倍量(摩爾比)。
作為使用的溶劑，只要不抑制反應就沒有特別限定，上述溶劑 中，作為烴系，可以舉出正己烷、正戊烷、苯、甲苯、二曱苯、氯 苯、二曱苯等。作為醇系，可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇 (IPA)、正丁醇、^又丁醇。作為醚系，可以舉出乙醚、異丙醚(IPE)、 甲基叔丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、環戊基甲基醚、二甲氧基 乙烷、1,4-二嗯烷等。作為醯胺系，可以舉出二甲基曱醯胺(DMF)、 二甲基乙醯胺(DMAc)、 N-曱基-2-吡咯烷酮(NMP)等。作為環狀脲 系，可以舉出l，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、 1,3-二曱基-3，4，5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。作為卣代烴系，可以舉出氯仿、二氯曱烷、 1，2-二氯乙烷(EDC)等。此外，可以舉出二曱基亞碸(DMSO)、環丁 碸、乙腈、乙酸酯類、丙酮等。上述溶劑可以單獨也可以組合多 種。上述溶劑中，優選二曱基曱醯胺(DMF)、 二曱基乙醯胺 (DMAc)、 N-曱基-2-吡咯烷酮(NMP)等醯胺系溶劑和乙腈，特別優選 乙腈。關於使用的溶劑量，不能一概而論，相對於化合物(2)，通常 為1-100重量倍左右，優選為5-15重量倍左右的範圍。
作為硼衍生物，優選三卣化硼化合物，更優選三氟化硼化合 物。三氟化硼可以作為醚絡合物優選^f吏用。作為上述醚絡合物，可 以優選使用乙醚絡合物、四氫呋喃絡合物等。使用量相對於化合物(2) 通常優選l ~ IO倍量(摩爾比)，特別優選1.5-3倍量(摩爾比)。
本發明的方法中，優選在反應混合物中存在叔胺鹽，作為上述 叔胺鹽，可以優選使用叔胺的酸加成鹽。只要是叔胺即可，沒有任 何限定，可以為脂肪族、芳香族、飽和或不飽和的雜環化合物的 胺，以及上述胺複合的胺的任意一種。例如，可以舉出上述的三烷 基胺(三乙胺、N,N-二乙基異丙基胺、三丁胺等)或二烷基芳基胺(二曱基苯胺、二乙基苯胺等)、N-曱基嗎啉、N-甲基哌啶等叔胺。作為 構成酸加成鹽的酸，可以為無才幾酸、有4幾酸的4壬意一種，可以舉出
鹽酸、硫酸等無機酸；甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸等 有機羧酸；對曱苯磺酸、苯磺酸、曱磺酸、萘磺酸、三氟曱磺酸、 樟腦磺酸等磺酸。上述鹽中，優選無機酸鹽，例如可以優選使用鹽 酸鹽。使用量相對於化合物(2)通常優選為1 ~ IO倍量(摩爾比)，特別 優選1.5 3倍量(摩爾比)。
在取代基導入用的環狀胺化合物的鹽化合物中，形成鹽的酸為 弱酸時優選添加^k胺鹽。
反應溫度可以為從室溫至溶劑沸點的範圍的溫度。反應在大約 30分鐘至約78小時之間完成。
通過上述方法，由於生成會諾酮羧酸部分變成取代硼螯合物的 化合物，所以與環狀胺反應結束後，水解切斷該硼取代基部分，然 後存在氨基保護基時通過脫保護，可以得到喹諾酮化合物。硼取代 基的水解可以在通常使用的條件下實施。例如，可以在甲醇、乙醇 等含水醇溶劑或二曱基甲醯胺(DMF)、 二曱基乙醯胺(DMAc)、 N-曱 基-2-他咯烷酮(NMP)等含水醯胺系溶劑中通過加熱來實施。反應優 選在80。C至溶劑沸點的溫度範圍中進行。脫保護可以在適合於使用 的保護基的條件下實施，例如可以將上述水解物用氫化分解或濃鹽 酸處理來進行。反應結束後，將反應液用例如氫氧化鈉水溶液調製 成鹼性後，用適當的酸、例如鹽酸進行中和後，濾取析出的結晶或 者用氯仿等溶劑萃取，可以將所得的化合物用適當溶劑的重結晶操 作等適當精製，得到p奎諾酮化合物。
以下，通過實施例具體地說明本申請發明，但本發明並不限定 於此，另外，上述實施例在任何意義中均不作限定解釋。 實施例l7-r(7SV7-氨基-7-曱基螺「2.41庚-5-基l-l,4-二氫-6-氟-l-「nR,2SV2-氟環 丙基1-8-曱氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸'2水合物
將6,7-二氟-l,4-二氫-l-[(lR,2S)-2-氟環丙基]-8-曱氧基-4-氧代-3-奮啉曱酸(90g)、節基-(7S)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺二鹽酸鹽 (90g)、三乙胺(39.9ml)和三氟化硼-四氫呋喃絡合物(63.4ml)的乙腈溶 液(800ml)在室溫下攪拌30分鐘後，進而加入三氟化硼-四氫呋喃絡合 物(6.3ml)，在該溫度下攪拌l小時。進一步加入三乙胺(159.5ml),在 室溫下攪拌16小時。減壓餾去溶劑後，在殘渣中加入曱醇(900ml)， 加熱回流6小時。冷卻至室溫後，加入5。/。Pd-C(4.5g),在氫氣氛下， 於40。C下攪拌5小時後，在反應液中加入三乙胺(90ml)和水(225ml)， 在40。C下攪拌1小時。濾去Pd-C後，減壓濃縮濾液，在所得的殘渣中 加入水(720ml)和曱醇(l 80ml)，用5N氬氧化鈉水溶液將產物的pH值調 節至8。在6(TC下攪拌40分鐘後，用5N氫氧化鈉水溶液將產物的pH值 調節至7，在室溫下攪拌l小時。濾取、乾燥所得的結晶，以淡褐色 結晶的形式得到120.9g(收率91 % )標題化合物。
'H-NMR(400MHz ， O.lN-NaOD)Sppm : 0,48-0.56(2H , m) , 0.66-0.76(2H， m), 1,12(3H， s)， 1.42-1.63(2H， m)， 3.55(3H， s), 3.59-3.72(4H, m)， 3.98-4.03(lH， m), 4.79-5.03(lH, m)， 7.65(1H, d， J =13.9Hz), 8.44(1H， s)
元素分析Calc.C; 55.38%、 H; 5.93%、 N; 9.07% Obsd.C; 55.19%、 H; 5.98%、 N; 9.19%
實施例2
7-rnSV7-氨基-7-甲基螺「2.41庚-5-基l-l,4-二氫-6-氟-l-「(lR,2SV2-氟環 丙基卜8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉曱酸，2水合物
將6,7-二氟-l，4-二氫-l-[(lR,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸(3g)、 (7S)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺二鹽酸鹽(3g)、三乙 胺(1.34ml)和三氟化硼-四氫呋喃絡合物(2.68g)的乙腈溶液(24ml)在室溫下攪拌30分鐘後，進而加入三氟化硼-四氫呋喃絡合物(0.27g),在 該溫度下攪拌l小時。進一步加入三乙胺(5.37ml)，在室溫下攪拌5小 時。減壓餾去溶劑後，在殘渣中加入曱醇(30ml)，加熱回流2小時， 餾去溶劑。在殘渣中加入90%含水曱醇，用5N氫氧化鈉水溶液將產 物的pH值調節至8。在60。C下攪拌40分鐘後，用5N氬氧化鈉水溶液將 產物的pH值調節至7，在5。C下攪拌16小時。濾取、乾燥所得的結 晶，得到4.23§(收率93%)標題化合物。各種光譜數據與實施例l一 致。
實施例3
1-環丙基_1,4_二氫_6-氟-8-甲氧基-7-〖3-曱基氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-查啉曱酸，2水合物
將1 -環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-曱氧基-4-氧代-3-喹啉曱酸(3g)、 3-曱基氨基哌啶二鹽酸鹽(2.1g)、三乙胺(1.43ml)和三氟化硼-四氫呋 喃絡合物(2.84g)的乙腈溶液(30ml)在室溫下攪拌2小時後，加入三乙 胺(5.71ml),進一步在室溫下攪拌24小時。減壓餾去溶劑後，在殘渣 中加入曱醇(30ml),加熱回流6小時。減壓餾去溶劑後，加入80%含 水甲醇(30ml)，用5N氫氧化鈉水溶液將產物的pH值調節至8後，在室 溫下攪拌16小時。濾取所得的結晶並乾燥，得到3.98g(收率92。/。)標題 化合物。
'H-NMR(400MHz ， DMSO-d6)Sppm : 0.90-l,31(4H ， m) ， 1.31-2.12(4H, m), 2.67-3.71(5H, m)， 3.77(3H， s)， 3.98-4.09(lH, m)， 7,85(1H, d, J-ll,lHz), 8.78(m， s) 元素分析Calc.C; 56.69%、 H; 6.62%、 N; 9.74% Obsd.C; 56.48%、 H; 6.63°/。、 N; 9.86%
實施例4
1-環丙基_1,4_二氫-6-氟-8-曱氧基-7-(3-曱基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉曱酸，l/2水合物
將1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉曱酸(3g)、 2-曱基哌嗪二鹽酸鹽(1.93g)、三乙胺(1.43ml)和三氟化硼-四氬吹喃絡 合物(2.84g)的乙腈溶液(30ml)在室溫下攪拌1小時後，加入三乙胺 (5.71ml),進而在室溫下攪拌24小時。減壓餾去溶劑後，在殘渣中加 入曱醇(30ml),加熱回流5小時。減壓餾去溶劑後，加入80%含水曱 醇(30ml)，用5N氫氧化鈉水溶液將產物的pH值調節至7後，在室溫下 攪拌16小時。濾取、乾燥所得的結晶，得到3.55g(收率91。/。)標題化合 物。
^-NMR(400MHz， CDCl3)Sppm: 1.02-1.31(7H， m), 2.92匿3.53(7H, m), 3.77(3H， s), 3.91-4.11(1H ， m), 7.85(1H, d, J=12.3Hz), 8.79(m, s)
元素分析Calc.C; 59.37%、 H; 6.03%、 N; 10.93% Obsd.C; 59.49%、 H; 5.77%、 N; 11.03%
實施例5
9-氟-(3S)-曱基-10-(4-曱基哌嗪-l-基〗-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶並 「 1,2,3 -del-1,4-苯並嚼。秦-6-曱酸
將9，10-二氟-(3S)-曱基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶並[l,2,3-de]-l,4-苯 並嗯"秦-6-曱酸(3g)、 4-甲基哌嗪二鹽酸鹽(2.22g)、三乙胺(1.43ml)和 三氟化硼-四氫呋喃絡合物(2.84g)的乙腈溶液(30ml)在室溫下攪拌30 分鐘後，加入三乙胺(5.71ml),進而在室溫下攪拌24小時。減壓餾去 溶劑後，在殘渣中加入曱醇(30ml),加熱回流24小時。減壓餾去溶劑 後，加入乙醇(15ml),在室溫下攪拌16小時。濾取、乾燥所得的結 晶，得到3.55g(收率92 % )標題化合物。
'H誦NMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 1.63(3H， d, J = 7Hz)， 2.38(3H， s)， 2.54-2.60(4H , m) , 3.40-3,44(4H ， m) ， 4.35-4.52(3H ， m)， 7.76(m， d， J=11.8Hz), 8.64(1H， s)元素分析Calc.C; 59.82%、 H; 5.58%、 N; 11,63% Obsd.C; 60.01%、 H; 5.69%、 N; 11.53%
實施例6
7-R3RV3-(l-叔丁氧基羰基氨基環丙基V吡咯烷-l-基l-l-「〖lR,2SV2-氟 環丙基l-l,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉曱酸
將7-氟-l-[(lR,2S)-2-氟環丙基]-8-曱氧基-4-氧代-l,4-二氫-3-喹啉曱 酸(3g)、三乙胺鹽酸鹽(2.8g)和三氟化硼-四氫呋喃絡合物(2.84g)的乙 腈溶液(45ml)在室溫下攪拌30分鐘後，加入叔丁基U-[(3R)-吡咯烷-3-基]環丙基}氨基甲酸酯.草酸鹽(3.54g)和三乙胺(5.71ml)，在該溫度 下攪拌10小時。減壓餾去溶劑後，在殘渣中加入曱醇(30ml)，加熱回 流12小時。減壓餾去溶劑後，加入80y。含水曱醇(20ml)，用5N氫氧化 鈉水溶液將產物的pH值調節至7後，在60。C下攪拌30分鐘後，在室溫 下攪拌16小時。濾取、乾燥所得的結晶，得到4.79g(收率94。/。)標題化 合物。
)H-NMR(400MHz， CDCl3)5ppm: 0.68-0.95(4H， m), 1.29陽1,58(2H，
m)， 1.42(3H， s), 1.71-1.91(1H, m) ， 2.03-2.15(lH, m), 2.22-
2.40(1H， m), 3.36-3.71(4H， m)， 3.52(3H, s)， 3.79-3.90(lH, m),
4.74-5.05(lH， m)， 4.99(1H, brs)， 6.94(1H, d， J = 9.2Hz)， 8.06(1H，
d, J = 9.2Hz), 8.65(1H， d, J = 3.1Hz), 15.18(1H, brs)
元素分析Calc.C; 62.26%、 H; 6.43%、 N; 8.38% Obsd.C; 62.14%、 H; 6.47%、 N; 8.43%
權利要求
1.式(1)表示的化合物、其鹽或它們的水合物的製造方法，其特徵在於在溶劑中、鹼存在下，使式(3)表示的化合物的鹽、和硼衍生物與式(2)表示的化合物反應，由所得的硼螯合化合物切斷硼螯合物，式(2)中，R1表示可以具有取代基的碳原子數為1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子數為3～6的環烷基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的雜芳基，R2表示可以具有取代基的氨基、氫原子、羥基、硫醇基、滷代甲基、碳原子數為1～6的烷基、碳原子數為2～6的鏈烯基、碳原子數為2～6的炔基或碳原子數為1～6的烷氧基，X表示滷原子，X1表示氫原子或滷原子，A表示氮原子或下式表示的部分結構，式中，X2表示氫原子、羥基、氰基、滷原子、碳原子數為1～6的烷基、碳原子數為1～6的烷氧基、滷代甲基或滷代甲氧基，該X2和上述R1含有一部分母核，可以一體化，並且，該環可以具有碳原子數為1～6的烷基作為取代基；式(3)中，R3和R4分別獨立地表示碳原子數為3～6的環烷基、氫原子、滷原子、苯基、碳原子數為1～6的烷基、碳原子數為1～6的烷氧基、碳原子數為2～6的鏈烯基或碳原子數為2～6的炔基，其中，在環烷基的情況下，可以具有氨基作為取代基，另外，烷基、烷氧基、鏈烯基和炔基可以為直鏈狀或分支狀中的任一種形狀，並且，在烷基的情況下，可以具有選自由羥基、氨基、滷原子、碳原子數為1～6的烷硫基、碳原子數為1～6的烷氧基、碳原子數為3～6的環烷基、碳原子數為1～6的烷基氨基、碳原子數為3～6的環烷基氨基、碳原子數為1～6的烷氧基或者可以被滷原子取代的苯基、呋喃基和噻唑基構成的組中的1個或2個以上基團作為取代基，並且，上述R3和R4可以一體化，(a)含有上述基團所鍵合的氮原子，可以形成3元環～6元環的環狀結構，形成螺環結構，螺環可以含有氮原子、氧原子或硫原子作為環的構成原子，如上所述形成的環中可以取代有滷原子、碳原子數為1～6的烷基或氨基，並且，該烷基可以具有選自由滷原子、碳原子數為1～6的烷基、烷氧基構成的組中的基團作為取代基，或者，(b)可以形成通過雙鍵鍵合的端亞甲基，並且，該端亞甲基可以具有選自由羥基、氨基、滷原子、碳原子數為1～6的烷硫基和碳原子數為1～6的烷氧基構成的組的取代基中的1或2個基團，W表示-CHR5-、-O-、-NR6-，其中，R5表示氫原子、滷原子、碳原子數為1～6的烷基、碳原子數為3～6的環烷基、碳原子數為2～6的鏈烯基、碳原子數為2～6的炔基或碳原子數為1～6的烷氧基，其中，在環烷基的情況下，可以具有氨基作為取代基，並且，在烷基的情況下，可以具有選自由羥基、氨基、滷原子、碳原子數為1～6的烷硫基和碳原子數為1～6的烷氧基構成的組的取代基中的1或2個以上基團作為取代基，或者該R5和上述R3或R4含有它們所鍵合的氮原子，形成碳原子數為3～6的環烷烴或5～7元的飽和雜環，如上所述形成的環烷烴或飽和雜環可以具有碳原子數為1～6的烷基或者氨基作為取代基，R6表示氫原子、碳原子數為1～6的烷基或碳原子數為3～6的環烷基，Y表示氫原子、飽和異項環上的任意氮原子上鍵合的氨基、碳原子數為1～6的烷基、碳原子數為1～6的烷基氨基、碳原子數為3～6的環烷基、能通過化學方法容易地轉化為氨基或者碳原子數為1～6的烷基氨基的基團，n表示0～2；式(1)中，R1、R2、R3、R4、A、W、X1、Y和n與前面定義相同。
2.權利要求l所述的製造方法，其中，硼衍生物為三氟硼化合物
3. 權利要求1或2所述的製造方法，其中，三氟硼化合物為三氟 硼二乙基醚配位化合物或三氟硼四氫呋喃配位化合物。
4. 權利要求1 3中任一項所迷的製造方法，其中，使反應混合 物中進一步存在叔胺鹽。
全文摘要
本發明涉及抗菌活性和安全性高的喹諾酮化合物的簡便且高收率的製造方法。在溶劑中、鹼存在下，使化合物(2)、環狀胺(3)的鹽和硼衍生物反應，由此可以在一鍋內製造出目標喹諾酮羧酸衍生物(1)。
文檔編號C07D401/04GK101652357SQ20088001114
公開日2010年2月17日 申請日期2008年3月31日 優先權日2007年3月30日
發明者佐藤耕司, 櫻谷憲司 申請人:第一三共株式會社