調環酸鈣和抗倒酯的合成方法與流程
2023-05-11 21:22:36 2
本發明涉及一種調環酸鈣和抗倒酯的合成方法，屬於有機合成領域。
背景技術：
調環酸鈣(3,5-二氧代-4-丙醯基環己烷羧酸鈣)，是最先由日本組合化學工業公司開發的一種新型的植物生長調節劑，屬醯基環己烷二酮類生長延緩劑的一種，它通過幹擾赤黴素生物合成的最後步驟起作用，即阻斷ga12醛至ga8酸的合成，使赤黴素活化過程受阻，並可使脫落酸、玉米素和異戊烯腺苷型的細胞分裂素水平增加，起到抑制地上部生長，促進生殖生長的效果，達到增產和改善品質的目的，並且具有較好的抗病害能力。通過浸種、澆灌、噴灑處理而起作用，與目前廣泛應用的三唑類延緩劑相比，調環酸鈣對輪作植物無殘留毒性，對環境無汙染，因而有可能取代三唑類生長延緩劑，調環酸鈣在農業領域具有廣泛的應用前景。
抗倒酯同樣是一種具有高效植物生長調節活性的環己烷衍生物，同時也可以作為除草劑使用，它克服了許多其它植物調節劑由於土質、植株及施藥時間的影響而使藥效減弱或不穩定、毒性大和價格昂貴等缺點。
目前調環酸鈣及抗倒酯的合成主要通過馬來酸二乙酯與丙酮在二乙胺催化下生成中間體1，之後多步反應生成目標物調環酸鈣和抗倒酯，反應過程如下式所示，在合成中間體1的過程中，150℃高溫下反應壓力升至1mpa，反應時間通常需要15個小時以上。整個反應過程不僅消耗大量熱能造成體系壓力上升，要求反應釜有抗壓能力，且反應時間過長，造成成本過高，危險性增加。鑑於上述缺陷，需要提供一種新的合成調環酸鈣中間體的方法。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種調環酸鈣和抗倒酯的合成方法，本發明方法以1,3-環己基二酮類化合物為中間體，具有能耗低、反應時間短易操作等優點，可用於高收率製備調環酸鈣和抗倒酯。
本發明所提供的調環酸鈣的合成方法，包括如下步驟：
(1)馬來酸二乙酯與乙醇鈉經麥可加成反應得到式ⅱ所示化合物；
(2)在乙醇鈉的催化下，式ⅱ所示化合物與丙酮經縮合反應即得式ⅰ所示1,3-環己基二酮類化合物；
(3)在鹼性催化下，式ⅰ所示1,3-環己基二酮類化合物與丙醯氯經酯化反應得到式ⅲ所示化合物；
(4)在dmap的催化下，式ⅲ所示化合物經重排反應得到式ⅳ所示化合物；式ⅳ所示化合物與氫氧化鈉經反應得到調環酸鈉；所述調環酸鈉與氯化鈣經反應即得到所述調環酸鈣；
本發明所提供的抗倒酯的合成方法，包括如下步驟：
(1)馬來酸二乙酯與乙醇鈉經麥可加成反應得到式ⅱ所示化合物；
(2)在乙醇鈉的催化下，式ⅱ所示化合物與丙酮經縮合反應得到式ⅰ所示1,3-環己基二酮類化合物；
(3)式ⅰ所示1,3-環己基二酮類化合物與環丙基甲醯氯經酯化反應得到式vi所示化合物；
(4)在dmap(4-二甲氨基吡啶)的催化下，式vi所示化合物經重排反應得到所述抗倒酯，其結構式如式ⅶ所示；
上述的合成方法中，步驟(1)中，所述反應的溫度為20～25℃，即可在室溫下進行，時間為2～60分鐘，相對於現有技術中150℃高溫下反應15小時以上的方案，本發明降低了反應能耗，縮短了反應時間；
所述反應在常壓下進行，相對於現有技術中需要在1mpa下的高壓下反應的方案，本發明在常壓下反應的方案，操作操作更加簡單安全，方便工業放大。
上述的合成方法中，步驟(1)中，所述反應的溶劑可為乙醇，便宜易得。
上述的合成方法中，步驟(1)中，所述馬來酸二乙酯與所述乙醇鈉的摩爾比可為1：1～10，如1：1。
上述的合成方法中，步驟(1)中，具體投料方式是：將所述乙醇鈉的溶液滴加至所述馬來酸二乙酯的乙醇溶液中，滴加完畢後室溫下攪拌即可。
上述的合成方法中，步驟(1)所製備的中間體式ⅱ所示化合物無需進行純化等處理即可進行步驟(2)中所述反應。
上述的合成方法中，步驟(2)中，所述反應在回流狀態下進行；
所述反應的時間可為10分鐘～4小時，如30分鐘。
上述的合成方法中，步驟(2)中，所述反應的溶劑可為乙醇，便宜易得。
上述的合成方法中，步驟(2)中，式ⅱ所示化合物與所述丙酮的摩爾比可為1：1～10，如1：1。
上述的合成方法中，步驟(2)中，所述乙醇鈉的摩爾用量可為式ⅱ所示化合物摩爾量的100～200％，如100％。
所述抗倒酯的合成方法中，所述重排反應的溫度可為90～120℃，時間可為4～6小時，如在100℃下攪拌反應5小時。
本發明將馬來酸二乙酯(α，β不飽和羧酸酯)與乙醇鈉反應得到高純度的中間體式ⅱ所示化合物，該反應步驟中，其中乙醇鈉是作為反應物參與的，並非作為強鹼催化劑；中間體式ⅱ所示化合物與丙酮在回流條件下得到1,3-環己基二酮類化合物，兩步反應的總收率高達87％。
利用本發明製備方法合成調環酸鈣，反應總收率可達50％。
利用本發明製備方法合成抗倒酯，反應總收率可達56％。
本發明將現有合成方法中的中間體1替換為中間體式ⅱ所示化合物，高收率的合成了調環酸鈣和抗倒酯目標物。中間體式ⅱ所示化合物的合成條件簡單，在室溫下馬來酸二乙酯的乙醇溶液與乙醇鈉反應攪拌1小時即可得到中間體式ⅱ所示化合物，無需處理直接進行下一步反應。中間體式ⅱ所示化合物的丙酮溶液與乙醇鈉加熱回流反應即可得到1,3-環己基二酮類化合物，以此為中間體即可高收率合成調環酸鈣和抗倒酯。
具體實施方式
下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規方法。
下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。
實施例1、調環酸鈣的合成
按照下述反應方程式進行：
(1)式ⅱ所示化合物的合成
取50g馬來酸二乙酯和50ml無水乙醇於500ml反應瓶中，室溫下滴加20％(質量分數)乙醇鈉的乙醇溶液98g(馬來酸二乙酯與乙醇鈉的摩爾比為1：1)，5min滴加完畢，之後室溫(20℃)1h。液相檢測原料消失完全後即得到式ⅱ所示化合物的的粗品。
由下述核磁表徵數據可知，所得化合物結構正確：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.33–4.11(m,5h),3.73(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),3.52(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),2.74(qd,j＝15.9,6.6hz,2h),1.34–1.17(m,9h).
(2)式ⅰ所示化合物的合成
在反應瓶中加入20％乙醇鈉98g(其添加量為式ⅱ所示化合物摩爾量的100％)和丙酮16.5g，加熱至40～50℃，30min內滴加完上述步驟(1)製備的式ⅱ所示化合物的粗品(其與丙酮的摩爾比為1：1)，滴加完畢後升溫至70℃攪拌30分鐘。減壓蒸出乙醇，加100ml6m鹽酸調節體系至酸性，200ml二氯乙烷萃取，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸得到57g產品。液相檢測純度為92.5％。
由下述核磁表徵數據可知，所得化合物結構正確：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.11(2h),3.1(1h),2.5-2.9(5h),1.2(t,3h)
上述步驟(1)和步驟(2)的反應總收率(此處收率指的是實際產量與理論產量的比值)為87％。
(3)式ⅲ所示化合物的合成
將上述步驟(2)的料液用二氯乙烷溶解，控制溫度在0℃左右，加入三乙胺13g。將30g丙醯氯緩慢滴加到混合液中，30min加完，取樣分析反應完畢後，攪拌30分鐘放置至室溫。二氯乙烷萃取，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸得到產品(式ⅲ所示化合物)無需進一步處理直接進行下一步反應。
(4)式ⅳ和式ⅴ所示化合物的合成
將上述步驟(3)得到的式ⅲ所示化合物粗品加入甲苯溶液後，加入2gdmap，在90℃以上攪拌反應4～6h，反應完畢後，用2m鹽酸150ml洗滌兩次，有機層滴加80ml20％氫氧化鈉溶液攪拌回流5h。靜止後分離出調環酸鈉溶液，有機層用50ml水洗滌兩次，洗液與調環酸鈉溶液合併，用1m鹽酸調至ph＝7～8。
(5)調環酸鈣的合成
將25g氯化鈣溶於80g水中，加到上述步驟(4)分離出的調環酸鈉溶液中攪拌10分鐘，靜止沉澱2h，過濾，乾燥得調環酸鈣39.4g，含量(純度)92％，總收率為50％。
由下述核磁表徵數據可知，所得化合物結構正確，得到了目標化合物調環酸鈣：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.88-0.92(t,3h),2.3-2.5(d,4h),2.55-2.59(q,2h),2.68-2.74(m,1h).
實施例2、抗倒酯的合成
按照下述反應方程式進行：
(1)式ⅱ所示化合物的合成
取50g馬來酸二乙酯和50ml無水乙醇於500ml反應瓶中，室溫下滴加20％(質量分數)乙醇鈉的乙醇溶液98g(馬來酸二乙酯與乙醇鈉的摩爾比為1：1)，5min滴加完畢，之後室溫(20℃)1h。液相檢測原料消失完全後即得到式ⅱ所示化合物的的粗品。
由下述核磁表徵數據可知，所得化合物結構正確：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.33–4.11(m,5h),3.73(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),3.52(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),2.74(qd,j＝15.9,6.6hz,2h),1.34–1.17(m,9h).
(2)式ⅰ所示化合物的合成
在反應瓶中加入20％乙醇鈉98g(其添加量為式ⅱ所示化合物摩爾量的100％)和丙酮16.5g，加熱至40～50℃，30min內滴加完上述步驟(1)製備的式ⅱ所示化合物的粗品(其與丙酮的摩爾比為1：1)，滴加完畢後升溫至70℃攪拌30分鐘。減壓蒸出乙醇，加100ml6m鹽酸調節體系至酸性，200ml二氯乙烷萃取，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸得到57g產品。液相檢測純度為92.5％。
由下述核磁表徵數據可知，所得化合物結構正確：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.11(2h),3.1(1h),2.5-2.9(5h),1.2(t,3h)
上述步驟(1)和步驟(2)的反應總收率(此處收率指的是實際產量與理論產量的比值)為87％。
(3)式vi所示化合物的合成
將上述步驟(2)的料液用二氯乙烷溶解，控制溫度在0℃左右，加入三乙胺13g。將34g甲基環醯氯緩慢滴加到混合液中，30min加完，取樣分析反應完畢後，攪拌30分鐘放置至室溫。二氯乙烷萃取，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸得到產品(式vi所示化合物)無需進一步處理直接進行下一步反應。
(4)抗倒酯的合成
將上述步驟(3)得到的式vi所示化合物粗品加入甲苯溶液後，加入2gdmap，在100℃攪拌反應5h，反應完畢後，用1m鹽酸150ml洗滌兩次，有機相干燥濃縮，得到黃棕色液體，減壓蒸餾，收集150℃-154℃(50pa)的無色液體，0℃下靜止結晶，得到抗倒酯產品46g，含量(純度)91％，總收率為56％。
由下述核磁表徵數據可知，所得化合物結構正確，得到了目標化合物抗倒酯：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.13-1.16(m,2h),1.26-1.33(m,5h),2.68-2.97(m,4h),3.03-3.09(m,1h).3.52-3.59(m,1h).4.17-4.22(q,2h).
按照實施例1中步驟(1)-(2)製備得到式ⅰ所示化合物。