一種含有依地普侖的藥物組合物的製作方法

2023-05-12 00:18:21 1

專利名稱：：一種含有依地普侖的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含依地普侖或其藥用鹽的藥物組合物，尤其是一種含有該藥物組合物的口腔崩解片。
背景技術：
：抑鬱症屬精神疾病類，目甜已成為-種普遍性的疾病。據統計，美國有1,500萬成年人患有抑鬱症。世界衛生組織不久前公布的年度報告顯示抑鬱症目前已位居世界十大疾病之第四，預計到2020年，將躍至第二，排在心肌梗死之後癌症之前；在未來的一年裡，將有5.8%的男子和9.5%的女子會出現抑鬱症症狀；全球範圍內，-生中曾經感受到某種精神和神經方面不適的人群數量目前已達4.5億人，其中5,000萬人患有癲癇病，2,400萬人患有精神分裂症，1,000萬2,000萬人企圖自殺，並有IOO萬人實施了自殺。目前，隨著患者量的增加，抗抑鬱藥品的的研製也進入一個新的階段。臨床用藥大多以注射劑為主，而抗抑鬱藥物在臨床使用中主要為口服劑型，其他劑型較少使用。西酞普蘭為當前應用比較普遍的抗抑鬱藥之一，西酞普蘭被稱為"最純的SSRIs"，其對5-HT再攝取抑制的相對選擇性在同類藥物中最高。CN01813752，CN02808468均詳細介紹了製備西酞普蘭組合物的製備方法，而它的對映異構體依地普侖也具有同樣的優勢。CN02158181公開了製備西酞普蘭對映異構體的化合物的製備方法以及由其製得的組合物。而CN200380106377主要公開了氫溴酸鹽形式的依地普侖(S-西酞普蘭)的製備方法，主要涉及無定形或晶體形式的依地普侖氫溴酸鹽的製備。CN1925844A，公開了草酸鹽晶體顆粒粒徑至少20um的製備方法。為了保證患有抑鬱症的病人的服藥效果，製備一種在口腔內不用服水，也無需咀嚼，置於舌上，遇唾液迅速溶解或崩解後，借吞咽動作入胃起效的草酸依地普侖口腔崩解片具有現實的意義。同時由於口腔崩解片服用時是在口腔中崩解，故採用必要的方法掩蓋住藥物在口腔中產生的不良味覺，使病人在用藥時不會產生牴觸心理己成為研究和生產口腔崩解片所必須解決的首要問題之一。然而對於大多數藥物來說，都有令人不愉快的味道。在藥劑學領域中，主要是通過(3-環糊精包合作用、利用固體分散技術、或在組合物中加入矯味劑等手段來達到藥物遮味的效果。但本領域技術人員熟知採用(3-環糊精包合作用以及固體分散技術來遮味時，條件不易控制，且最終產品須經特殊手段驗證，如X-衍射、差示熱分析(DSC)等，過程繁雜。在組合物中加入矯味劑的方法也只適用於原料藥沒有較大刺激性和苦味較輕的情況下，對於一^原料藥本身刺激性特別大或苦味較重時，該方法則起不到很大作用。
發明內容本發明的目的是提供一種工藝簡單的口服固體藥物組合物，由依地普侖或其可藥用鹽及崩解劑組成的顆粒以及由共乾燥的甘露醇和微晶纖維素組成的顆粒和氯化鈉共同組合而成的藥物組合物，該組合物可進一步用於製備口腔崩解片，並對口腔崩解片的口腔內崩解時間無影響；該口腔崩解片在口腔內不用服水，也無需咀嚼，置於舌上，遇唾液迅速溶解或崩解後，借吞咽動作入胃起效即可。但本發明的藥物組合物的應用不僅僅局限於口腔崩解片，也可用於其它口服製劑中，如片劑、顆粒劑、膠囊劑等。為了找到一種對藥物掩味效果好且丄藝簡便、易於成型的口腔崩解片製備方法，申請人經過大量研究發現，將依地普侖與崩解劑幹法制粒後，與甘露醇和微晶纖維素PH101所制的顆粒混合均勻後，再與氯化鈉混合均勻，加入適量其它的矯味劑後，驚喜地發現可有效地掩蓋依地普侖的嚴重苦味，同時對製備的口腔崩解片的口腔內崩解時間無影響。該法也可以用於其它苦味較重或刺激性較大的藥物。本發明的技術方案可以為依地普侖與崩解劑幹法制粒後，與甘露醇和微晶纖維素PH101所制的顆粒混合均勻，得到依地普侖固體組合物，加入適量矯味劑，該矯味劑主要為氯化鈉。上述組合物均可通過加入其它常規輔料如潤滑劑，進一步製備得到依地普侖U腔崩解片。在該組合物中，甘露醇用量為主藥依地普侖的28倍；矯味劑用量為依地普侖的0.040.2倍；微晶纖維素用量為依地普侖的14倍；崩解劑的用量為主藥依地普侖的0.28倍。該組合物中所述的矯味劑包括三氯蔗糖、安賽蜜、甜菊苷、阿斯巴甜中的一種或多種混合物。崩解劑如低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和羧甲基澱粉鈉。潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸鈣、氫化植物油和輕矽酸酐。本發明依地普侖口腔崩解片製備方法可以為(1)將依地普侖與崩解劑混合均勻，—f法壓大片，過30目整粒。得混合顆粒I,(2)將微晶纖維素與甘露醇通過普通溼法制粒工藝制粒，得混合顆粒II。(3)將I與II混合均勻，加入氯化鈉，其它矯味劑、潤滑劑混勻，壓片即可。實施例本發明通過以下實施例作進一步闡述，但並不限制本發明的範圍。實施例1tableseeoriginaldocumentpage5製備工藝將處方量草酸依地普侖與處方量的交聯羧甲纖維素鈉混合均勻，採用幹法壓大片，制粒，得混合顆粒I;處方量甘露醇與微晶纖維素PHIOI等量遞加混合均勻，用水制軟材，24目篩制粒，用30目篩整粒，得混合顆粒II,將顆粒I與顆粒II按處方比例混合，另加入比例量的三氯蔗糖、氯化鈉、檸檬香精、薄荷腦、硬脂酸鎂，混合均勻；測定主藥含量，確定片重，壓片實施例2tableseeoriginaldocumentpage6製備工藝將處方量草酸依地普侖與處方量的交聯羧甲纖維素鈉混合均勻，採用千法壓大片，制粒，得混合顆粒I;處方量甘露醇與微晶纖維素PH101等量遞加混合均勻，用水制軟材，24目篩制粒，用30目篩整粒，得混合顆粒Il,將顆粒i與顆粒n按處方比例混合，另加入比例量的阿斯巴甜、氯化鈉、桔子香精、薄荷腦、硬脂酸鎂，混合均勻；測定主藥含量，確定片重，壓片實施例3tableseeoriginaldocumentpage6製備工藝將處方量草酸依地普侖與處方量的低取代羥丙甲纖維素混合均勻，採用幹法壓大片，制粒，得混合顆粒I;處方量甘露醇與微晶纖維素PH101等量遞加混合均勻，用水制軟材，24目篩制粒，用30目篩整粒，得混合顆粒II,將顆粒I與顆粒II按處方比例混合，另加入比例量的阿斯巴甜、氯化鈉、桔子香精、薄荷腦、硬脂酸鎂，混合均勻；測定主藥含量，確定片重，壓片實施例4(對比實施例)tableseeoriginaldocumentpage7製備工藝將處方量草酸依地普侖與甘露醇，微晶纖維素混合均勻，制粒，得顆粒，加入處方量的崩解劑，矯味劑、硬脂酸鎂，混合均勻；測定主藥含量，確定片重，壓片選擇6名志願者對上述各實施例的樣品進行口感及口腔崩解時間檢測，綜合其結果、取平均值，口感及口腔崩解時間檢測結果見表l。口腔崩解時間的檢測方法為選擇不同的受試者，將口腔崩解片放入舌上並開始計時，上顎與舌上片輕微摩擦，帶走片表面已被唾液溶解的部分，直到口中無固體或沙鑠感時停止計時。表l各實施例的口感及口崩時限tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8+++:極好，++:好，+:-般，-:較差，--:差，極差結論將草酸依地普侖與崩解劑制粒後，與內加顆粒混合，加入氯化鈉及其它矯味劑、潤滑劑，得到的片劑n感較好，崩解較快。同時其製備方法簡便易行，成本低，證明了該組合物具有優良的特性。權利要求1、一種口服固體藥物組合物，其特徵在於包含依地普侖或其可藥用鹽及崩解劑組成的顆粒，由共乾燥的甘露醇和微晶纖維素組成的顆粒和氯化鈉。2、如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述依地普侖或其可藥用鹽及崩解劑組成的顆粒，通過採用幹法治粒方法製備。3、如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述甘露醇和微晶纖維素組成的顆粒，通過採用溼法制粒方法製備。4、如權利要求l-3任一項所述的藥物組合物，其特徵在於所述的兩種顆粒混合。5、如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於還包含一種或多種潤滑劑、助流劑以及任選的甜味劑。6、如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於以片劑、顆粒劑、膠囊劑形式存在。7、如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於以口腔崩解片的形式存在。8、如權利要求7所述的藥物組合物，其特徵在於其在口腔內的崩解時間小於60秒且口感好。全文摘要一種含有依地普侖的藥物組合物，包含依地普侖或其可藥用鹽及崩解劑組成的顆粒及由共乾燥的甘露醇和微晶纖維素組成的顆粒，同時還包含氯化鈉，該組合物掩蓋了依地普侖的強烈苦味，用於抑鬱症的治療。文檔編號A61K47/10GK101313903SQ200710099949公開日2008年12月3日申請日期2007年6月1日優先權日2007年6月1日發明者田瑞琴申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司