S(+)-氟比洛芬酯注射乳劑的製作方法
2023-05-12 05:12:16 1
專利名稱：S(+)-氟比洛芬酯注射乳劑的製作方法
技術領域：
本發明為一種S ( + )-氟比洛芬酯注射乳劑，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
氟比洛芬酯為氟比洛芬的前體藥物。用於手術後及各種癌症的鎮痛。氟比洛芬酯注射液是一種非留體類靶向鎮痛藥，通過在脊髓和外周抑制環氧化酶(COX)減少前列腺素的合成，降低手術創傷引起的痛覺過敏狀態。氟比洛芬酯的化學結構如下
n t
O目前臨床上應用的是其消旋體，有研究發現氟比洛芬酯的活性來源主要是其S(+)-對映體，而R (-)_對映體缺乏顯著的環氧化酶抑制活性，此外消旋體的胃腸毒副作用由於R (-)_對映體的存在而增加。因此與消旋的氟比洛芬酯相比較，S (+)-對映體用消旋體的半量就可以到到相同的治療效果，而且可以降低由於使用消旋體中的R (-)_對映體帶來的副作用。但目前尚未有直接將S (+)_對映體作為藥用有效成分應用於藥品製備的研究。
發明內容
本發明旨在提供一種以S ( + )-氟比洛芬酯為藥用活性成分的注射乳劑，包括其組方及製備工藝，以及作為治療藥品應用的藥效學研究。從而解決目前氟比洛芬酯注射劑副作用大的缺點，降低氟比洛芬酯的臨床用量，使其藥效更強，起效更迅速，持續時間更長。本發明的S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑包含作為藥物活性成分的S(+)_氟比洛芬酯、作為溶劑的注射用油、乳化劑、任選的穩定劑、滲透壓調節劑、緩衝鹽和pH調節劑，其中所述注射用油可選自注射用大豆油、注射用橄欖油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油、注射用中鏈甘油三酸酯或其組合，優選注射用大豆油、注射用中鏈甘油三酸酯或其組
口 o所述乳化劑可選自大豆磷脂或蛋黃卵磷脂，優選蛋黃卵磷脂。所述穩定劑可選自注射用油酸或油酸鈉。所述滲透壓調節劑可選自甘油。所述緩衝鹽可選自磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀或磷酸二氫鉀。所述pH調節劑可選自枸櫞酸、鹽酸或醋酸，優選枸櫞酸。所述S(+)_氟比洛芬酯的量為所述S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑的0. 5-2. 0g/100ml，優選 I. O g/100ml。所述注射用油的量為所述S (+)-氟比洛芬酯注射乳劑的10%_30% (v/v)，優選10%(v/v)、20% (v/v)或 30% (v/v),更優選 10% (v/v)o所述乳化劑的量為所述S (+)-氟比洛芬酯注射乳劑的0. 6%-1. 2%(w/v)，優選0. 6%(w/v)>0. 9% (界八)或1.2% (w/v),更優選 I. 2% (w/v)0任選地，所述穩定劑的量為所述S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑的0. 1%_0.6% (w/v),優選 0. 2%-0. 4% (w/v),更優選 0. 2%-0. 3%o本發明所述的S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑的製備方法為將注射用油預熱至50-80攝氏度，加入S (+)-氟比洛芬酯，溶解，然後將乳化劑分散在其中，得油相；將滲透壓調節劑和緩衝鹽加入注射用水中，並預熱至50-80攝氏度，得水相；將油相分散在水相中， 攪拌製成粗乳；將粗乳進行高壓均質，得精乳；用口!1調節劑將精乳的pH調至5. 0-8. 0之間，過濾，灌裝，滅菌，得成品。任選地，可在製成粗乳後、高壓均質前加入緩衝鹽。優選地，本發明所述的S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑的製備方法為將注射用油預熱至60攝氏度，加入S (+)-氟比洛芬酯，溶解，然後將乳化劑分散在其中，得油相；將滲透壓調節劑和緩衝鹽加入注射用水中，並預熱至60攝氏度，得水相；將油相分散在水相中，攪拌製成粗乳；將粗乳進行高壓均質，得精乳；用PH調節劑將精乳的pH調至5. 0-6. 5之間，過濾，灌裝，滅菌，得成品。
具體實施例方式實施例I將50g注射用大豆油預熱至60攝氏度，加入5g S(+)_氟比洛芬酯，溶解，然後將6g蛋黃卵磷脂分散在其中，得油相；將11. 25g注射用甘油和0. 25g磷酸氫二鈉加入注射用水中，並預熱至60攝氏度，得水相；將油相分散在水相中，8000rpm攪拌20分鐘製成粗乳；將粗乳於700bar高壓下均質6次，得精乳；用枸櫞酸將精乳的pH調至6. 5，用0. 8微米濾膜過濾，灌裝於5ml安瓿中，121攝氏度滅菌15分鐘，得成品。實施例2將IOOg注射用大豆油預熱至60攝氏度，加入5g S(+)_氟比洛芬酯，溶解，然後將6g蛋黃卵磷脂分散在其中，得油相；將11.25g注射用甘油和0. 5g磷酸氫二鈉加入注射用水中，並預熱至60攝氏度，得水相；將油相分散在水相中，IOOOOrpm攪拌20分鐘製成粗乳；將粗乳於700bar高壓下均質6次，得精乳；用枸櫞酸將精乳的pH調至6. 5，用0. 8微米濾膜過濾，灌裝於5ml安瓿中，121攝氏度滅菌15分鐘，得成品。實施例3將50g注射用大豆油預熱至60攝氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然後將6g蛋黃卵磷脂分散在其中，得油相；將11. 25g注射用甘油和0. 25g磷酸氫二鈉加入注射用水中，並預熱至60攝氏度，得水相；將油相分散在水相中，IOOOOrpm攪拌20分鐘製成粗乳；將粗乳於600bar高壓下均質6次，得精乳；用枸櫞酸將精乳的pH調至7. 0，用0. 8微米濾膜過濾，灌裝於5ml安瓿中，121攝氏度滅菌15分鐘，得成品。實施例4將50g注射用大豆油預熱至60攝氏度，加入6g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然後將6g蛋黃卵磷脂分散在其中，得油相；將11. 25g注射用甘油和0. 25g磷酸氫二鈉加入注射用水中，並預熱至60攝氏度，得水相；將油相分散在水相中，IOOOOrpm攪拌20分鐘製成粗乳；將粗乳於600bar高壓下均質6次，得精乳；用枸櫞酸將精乳的pH調至7. 0，用0. 8微米濾膜過濾，灌裝於5ml安瓿中，121攝氏度滅菌15分鐘，得成品。實施例5將50g注射用大豆油預熱至65攝氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然後將6g蛋黃卵磷脂分散在其中，得油相；將11. 25g注射用甘油加入注射用水中，並預熱至65攝氏度，得水相；將油相分散在水相中，IOOOOrpm攪拌20分鐘製成粗乳；然後加入0. 25g磷酸氫二鈉，於600bar高壓下均質6次，得精乳；用枸櫞酸將精乳的pH調至7. 0，用0. 8微米濾膜過濾，灌裝於5ml安瓿中，121攝氏度滅菌15分鐘，得成品。實施例6將25g注射用大豆油和25g注射用中鏈甘油三酸酯預熱至60攝氏度，加入5gS(+)_氟比洛芬酯，溶解，然後將6g蛋黃卵磷脂分散在其中，得油相；將12g注射用甘油和0. 3g磷酸氫二鈉加入注射用水中，並預熱至60攝氏度，得水相；將油相分散在水相中，15000rpm攪拌10分鐘製成粗乳；將粗乳於IOOObar高壓下均質4次，得精乳；用枸櫞酸將精乳的pH調至6. 5，用0. 8微米濾膜過濾，灌裝於5ml安瓿中，121攝氏度滅菌15分鐘，得成品。實施例7將25g注射用大豆油和25g注射用中鏈甘油三酸酯預熱至60攝氏度，加入5gS(+)_氟比洛芬酯，溶解，然後將6g蛋黃卵磷脂和I. 2g注射用油酸分散在其中，得油相；將12g注射用甘油和0. 3g磷酸氫二鈉加入注射用水中，並預熱至60攝氏度，得水相；將油相分散在水相中，15000rpm攪拌10分鐘製成粗乳；將粗乳於600bar高壓下均質6次，得精乳；用枸櫞酸將精乳的PH調至6. 5，用0. 8微米濾膜過濾，灌裝於5ml安瓿中，121攝氏度滅菌15分鐘，得成品。實施例8 :S (+)-氟比洛芬酯注射乳的鎮痛作用取KM種小鼠30隻，雌雄各半，體重18—22g，隨機分為3組，每組10隻。分別為模型對照、氟比洛芬酯注射液組、S(+)_氟比洛芬酯注射乳組。各組均注射給藥，給藥IOmin後，各鼠腹腔注射0. 6%醋酸溶液0.1 mL/10g。觀察15min內出現的小鼠扭體反應次數，計算鎮痛抑制率，進行組間比較。結果表明，相對於對照組，各治療組均有明顯的鎮痛作用，而S(+)_氟比洛芬酯注射乳組效果更為顯著。見表I表I藥物對小鼠醋酸性扭體反應的抑制作用
權利要求
1.ー種S(+)-氟比洛芬酯注射乳劑，包含作為藥物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、作為溶劑的注射用油、乳化剤、任選的穩定劑、滲透壓調節劑、緩衝鹽和PH調節劑，其中所述注射用油可選自注射用大豆油、注射用橄欖油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油、注射用中鏈甘油三酸酯或其組合，優選注射用大豆油、注射用中鏈甘油三酸酯或其組合；所述乳化劑可選自大豆磷脂或蛋黃卵磷脂，優選蛋黃卵磷脂；所述穩定劑可選自注射用油酸或油酸鈉；所述滲透壓調節劑可選自甘油；所述緩衝鹽可選自磷酸氫ニ鈉、磷酸ニ氫鈉、磷酸氫ニ鉀或磷酸ニ氫鉀；所述PH調節劑可選自枸櫞酸、鹽酸或醋酸，優選枸櫞酸。
2.—種S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑，包含作為藥物活性成分的S(+)_氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黃卵磷脂、甘油、油酸、磷酸氫ニ鈉和枸櫞酸。
3.—種S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑，包含作為藥物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黃卵磷脂、甘油、磷酸氫ニ鈉和枸櫞酸。
4.權利要求2所述的S⑴-氟比洛芬酯注射乳劑，其中所述S⑴-氟比洛芬酯的量為所述S (+)-氟比洛芬酯注射乳劑的優選O. 5-2. 0g/100ml ;所述注射用大豆油的量為所述S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑的8-15% (v/v);所述蛋黃卵磷脂的量為所述S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑的0.8-2.0% (w/v)0
5.權利要求1-4中任一項所述的S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑，其製備方法包括以下步驟 將注射用油預熱至50-80攝氏度，加入S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然後將乳化劑分散在其中，得油相；將滲透壓調節劑和緩衝鹽加入注射用水中，並預熱至50-80攝氏度，得水相；將油相分散在水相中，攪拌製成粗乳；將粗乳進行高壓均質，得精乳；用PH調節劑將精乳的pH調至5. 0-8. O之間，過濾,灌裝,滅菌,得成品。
6.權利要求4所述的S(+)_氟比洛芬酯注射乳劑，其製備方法包括以下步驟將注射用大豆油預熱至60攝氏度，加入S(+)_氟比洛芬酯，溶解，然後將蛋黃卵磷脂分散在其中，得油相；將甘油和磷酸氫ニ鈉加入注射用水中，並預熱至60攝氏度，得水相；將油相分散在水相中，攪拌製成粗乳；將粗乳進行高壓均質，得精乳；用PH調節劑將精乳的pH調至.5. 0-6. 5之間，過濾，灌裝，滅菌，得成品。
全文摘要
本發明為一種艾司氟比洛芬酯注射乳劑以及製備方法。本發明所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳劑，包含作為藥物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黃卵磷脂、甘油、磷酸氫二鈉和枸櫞酸。
文檔編號A61K9/107GK102670502SQ201210153560
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月17日 優先權日2012年5月17日
發明者不公告發明人 申請人:北京阜康仁生物製藥科技有限公司