C環連接有五元雜環的青藤鹼衍生物和合成方法
2023-05-12 02:26:31
專利名稱：C環連接有五元雜環的青藤鹼衍生物和合成方法
技術領域：
本發明涉及C環連接有五元雜環的青藤鹼衍生物和合成方法，即C環連接有咪唑環或咪唑啉(硫)酮環的青藤鹼衍生物、以不同類型的醛、醋酸銨和青藤鹼的水解產物合成C環連接有咪唑環的青藤鹼衍生物和以脲類化合物和青藤鹼水解產物合成C環連接有咪唑啉(硫)酮的青藤鹼衍生物的方法。
背景技術：
傳統中藥是治病救人、保障人民身體健康的物質基礎，是中國勞動人民長期同疾病作鬥爭的極為豐富的經驗總結，對中華民族的繁榮昌盛有著極大的貢獻。
隨著社會的發展及人類疾病譜的改變，醫療模式已由單純的疾病治療轉變為預防、保健、治療、康復相結合的模式，各種替代醫學與傳統醫學在發揮重要作用的同時，人類「回歸自然，回歸綠色」的呼聲也越來越高。而中醫藥則強調人與自然結合，正好符合了人們面向未來、追求綠色消費的潮流，重視傳統中藥已經成為重要趨勢，傳統中藥在全球日益受到更多的關注。不僅亞洲國家人民對傳統中藥的接受程度高(如日本達49％，新加坡達45％)，歐美等發達國家對傳統中藥的接受程度也在不斷提高。
在需求的帶動下，全世界市場逐年擴大，並每年以10-20％的速度遞增。近年來，除東南亞各國和地區傳統中藥仍保持旺盛的需求外，北美、西歐市場也日趨活躍，非洲、阿拉伯傳統中藥市場也在逐漸擴大。當前，中藥科技的發展呈現出新的趨勢，傳統中藥正在向現代中藥轉變，1996年7月由國家科委正式提出並倡導「中藥現代化科技產業行動計劃」，目前正在深入展開和實施，從而促進了我國中醫藥事業向更高、更新、更深入的層次發展，其宗旨是通過運用現代科學技術手段，促進中醫藥這個最具有我國民族文化特色的代表性學科和最具有特色的傳統產業向現代化、產業化、國際化方向發展。伴隨著中藥現代化的迅速發展，各種先進的現代科學技術已廣泛應用於中藥研究、開發、生產的各個環節。現代製劑技術已廣泛用於傳統中藥劑型的改造。中藥製劑已由過去的丸、散、膏、丹向控釋、緩釋、靶向等現代製劑發展；各種先進的提取、分離技術在中藥生產中越來越普遍，中藥生產的現代化越來越高。中藥與現代科技的結合正越來越緊密，傳統中藥正在向現代中藥轉變(中華綜合臨床醫學雜誌第八期)。中草藥是天然組合化學庫，在數千種中草藥中存在著大約數百萬種化合物，這些化合物的結構類型幾乎囊括了所有的化合物的結構類型，是最完好的天然組合化學庫。目前經提取、分離、純化、確定結構的中草藥成分有10000種左右。對便宜易得的中藥成份進行結構修飾和改造，從而得到更高效的藥物是一條非常可行的中藥深化發展的道路。本發明就是對青藤鹼進行了結構改造，以期得到更高效、低毒的青藤鹼衍生物。
清風藤是一常見中藥，″清風藤″名稱始見於宋《圖經本草》和《本草綱目》都有較詳細記載。有祛風溼通經絡，止痛功能。用於風溼性及類風溼性關節炎、四肢疼痛麻木及損傷瘡腫等症。主要分布於陝西、河南、湖北、江蘇、安徽、浙江、江西、福建等省。青風藤莖膠及根含青藤鹼(sinomenine)、青風藤鹼(sinoacutine)、雙青藤鹼(disinomenine)、乙基青藤鹼(ethylsinomenine，即異青藤鹼isosinomenine)、四氫表小檗鹼sinactine)、尖防己鹼(acutumine)、N-去甲尖防己鹼(acutumidine)、土藤鹼(tuduranine)、木蘭鹼(magnoflorine)，另含微量的光千金藤鹼(stepherine)、白蘭花鹼(michelalbine)、dl-紫丁香樹脂酚(dl-syringaresinol)以及β-谷甾醇、豆甾醇等。
青藤鹼青風藤鹼 尖防己鹼 R＝CH3N-去甲尖防己鹼 R＝H青藤鹼(sinomenine)是從青風藤(Sinomenium acutum)中分離得到的異喹啉類生物鹼。由於生物鹼類化合物大多具有生物活性，又具有複雜的結構，所以生物鹼一直吸引著有機化學家們的興趣而經久不衰(網上搜的)。青藤鹼具有抗炎、免疫、鎮痛、降壓、抗心律失常等生理活性。已有正清風痛寧片、鹽酸青藤鹼注射液、毛青藤總鹼片等製劑應用於臨床，治療類風溼性關節炎等各種風溼病以及心率失常取得較好療效(劉強，等，中草藥，1997，28(4)247-249)。但其用藥量偏大，由過敏副作用。因此，本專利對青藤鹼進行了結構修飾與優化研究，以尋找高效、低毒的新一類青藤鹼衍生物。
青藤鹼鹽酸鹽可在10％鹽酸中水解得到化和物1(藥學學報ActaPharmaceutica Sinica 2004，39(3)；180-183)，化學反應式如下 青藤鹼的水解產物(化合物1)的C環有α-二酮結構，而α-二酮、醛和醋酸銨縮合是合成咪唑環最常用的方法(Grimmett，M.R.In Comprehensive heterocyclicChemistry；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Eds.；PergamonNew York，1984；Vol.5p457)，化學反應式如下
同時，α-二酮與脲、硫脲可與α-二酮反應生成咪唑啉-2-酮(imidazolin-2-oneor imidazolin-2-thione)或咪唑啉-2-硫酮，該文獻同時指出氮取代硫脲也可以與α-二酮反應生成有多取代基的咪唑啉-2-硫酮，(Grimmett，M.R.In Comprehensiveheterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Eds.；PergamonNewYork，1984；Vol.5p478-482)，化學反應式如下 這樣，以青藤鹼的水解產物(化合物1)為先導物，利用上述兩種方法，可以期望得到兩類新的青藤鹼衍生物，一是連接有咪唑環的青藤鹼衍生物，一是連接有咪唑啉(硫)酮環的青藤鹼衍生物。
發明內容
本發明目的就是提供一種C環連接上帶有不同取代基的五元雜環的青藤鹼衍生物本發明的另一目的是提供製備上述青藤鹼衍生物的方法。
本發明的青藤鹼衍生物具有如下結構 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和 R3和R4＝C1-14的烷基或不飽和烴；R5＝H，O，S，C1～10的烷基， 帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或六元的芳環、含氮雜環、含氧雜環或含硫雜環，所述的取代基是C1～10的烴基、滷素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羥基，→代表雙鍵或單鍵。
本發明的化合物還可以進一步描述為如下結構的化合物 或 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和 R3和R4＝C1-14的烷基或不飽和烴，R6＝H，C1～10的烷基， 帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或六元的芳環、含氮雜環、含氧雜環或含硫雜環，所述的取代基是C1～10的烴基、滷素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羥基，X＝O或S。本發明的化合物還可以以下列化合物為例
本發明連接有五元雜環的青藤鹼衍生物製備方法，在有機溶劑中和室溫～回流溫度下，採用(1)或(2)的兩種方法分別製得(1).青藤鹼的水解產物、醛和醋酸銨反應1～20小時；所述的青藤鹼的水解產物、醛和醋酸銨摩爾比為1∶1～2∶1～20；(2).青藤鹼的水解產物、脲或硫脲和有機酸或無機酸反應時間為5-20小時，所述的青藤鹼的水解產物、脲或硫脲和有機酸或無機酸的摩爾比為1∶2～3∶3～5。化學反應式分別如下
反應溫度和反應時間有關，反應溫度高，反應速度快。當青藤鹼的水解產物、醋酸銨和醛反應時，建議反應溫度為室溫到70℃，反應時間為1～20小時。當青藤鹼的水解產物、脲或硫脲和有機酸或無機酸反應時，建議反應溫度為回流溫度，反應時間為5-20小時。
所述的青藤鹼的水解產物結構式如下 所述的脲或硫脲的結構式如下 所述的醛分子式為R6CHO，其中R1、R2、R3、R4和R6如上所述。
以上所指的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙純、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)或二甲亞碸(DMSO)。
以上所指的有機酸為甲酸、乙酸、三氟醋酸或草酸；無機酸為鹽酸或硫酸。
本發明的方法成功地將青藤鹼的C環連接上帶有取代基或不帶取代基的咪唑環或咪唑啉(硫)酮環的同時，還可將青藤鹼轉化為具有(+)嗎啡結構的化合物，且兩步轉化可一鍋完成；所得化合物結構新穎，是很好的進行生物活性測試的目標產物；該反應還具有反應條件溫和、簡便而專一的特點，並可用於工業化生產。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助於理接解本發明，但並不能限制本發明的內容。
實施例1 3.04g醋酸銨(39mmol)溶於30ml乙醇中，加入1.24g化合物1(3.94mmol)，接著加入0.63g苯甲醛(5.9mmol)，室溫攪拌10小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.0g產物，產率79％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，300MHz)7.72(2H，m)，7.34(2H，m)，7.26(1H，m)，6.62(2H，2d，J＝8.4)4.79(1H，d，J＝15.6)，3.77(3H，s)，3.09(1H，m)，2.98(2H，m)，2.49(5H，m)2.42(3H，s)，2.19(1H，dt，J＝3.0，12.3)，1.99(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.8，12.9)。
IR(KBr)3508，2909，2840，1623，1602，1481，1458，1437，1400，1278，1225，1105，1063，1054，1022，856，771，701，695cm-1。
MS(ESI，m/z)402.4(M+H+)。
實施例2
2.94g醋酸銨(36mmol)溶於30ml乙醇或乙醚中，加入1.15g化合物1(3.6mmol)，接著加入032g丙醛(5.5mmol)，室溫攪拌12小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得0.84g產物，產率75％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，300MHz)6.62(2H，2d，J＝8.4)，4.69(1H，d，J＝15.9)，3.79(3H，s)，3.03(3H，m)，2.59(2H，q，J＝7.5)，2.48(2H，m)，2.40(3H，s)，2.38(2H，m)，2.23(2H，m)，2.00(1H.m)，1.20(3H，t，J＝7.5)，1.81(1H，dt，J＝4.5，12.9)。
IR(KBr)3516，2913，2892，1631，1606，1478，1437，1342，1275，1227，1143，1103，1060，1053，1024，791，754cm-1。
MS(ESI，m/z)354.4(M+H+)。
實施例3 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.67g 4-氯苯甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌6小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得0.84g產物，產率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)10.44(1H，Brs.)，7.63(2H，d，J＝9.0)，7.20(2H，d，J＝9.0)，6.62(2H，2d，J＝8.4)，5.91(1H，brs.)，4.71(1H，d，J＝16.2)，3.76(3H，s)，3.06(2H，m)，2.86(1H，m)，2.59(4H，m)，2.42(3H，s)，2.32(1H，m)，2.14(1H，dt，J＝3.0，12.3)，1.95(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.5，12.3)。
IR(KBr)3508，2907，2840，1621，1526，1481，1437，1380，1279，1225，1104，1064，1053，1053，834，754cm-1。
MS(ESI，m/z)436.2(M+H+)。
實施例4 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml苯中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.88g 2-溴苯甲醛(4.8mmol)，70℃攪拌1小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.2g產物，產率84％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.95(1H，Brs.)，8.16(1H，d，J＝1.5)，7.55(1H，d，J＝8.1)，7.30(1H，dt，J＝1.5，7.5)，7.10(1H，dt，J＝1.5，7.5)，6.63(2H，2d，J＝8.7)，6.05(1H，brs.)，4.78(1H，d，J＝16.2)，3.78(3H，s)，3.16(1H，m)，3.02(2H，m)，2.58(4H，m)，2.48(3H，s)2.401H，m)，2.10(1H，dt，J＝3.3，11.7)，2.01(1H，m)1.93(1H，dt，J＝4.5，12.6)。
IR(KBr)3504，3432，2908，2841，1616，1481，1437，1278，1225，1063，1052，1025，983，856，757cm-1。
MS(ESI，m/z)480.1(M+H+)。
實施例5
2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.74g 1-萘甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌20小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.07g產物，產率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)8.61(1H，d，J＝9.0)，7.75(2H.m)，7.42(4H，m)，6.63(2H，2d，J＝8.1)，6.14(1H，brs.)，4.74(1H，d，J＝15.9)，3.71(3H，s)，2.96(3H，m)，2.47(3H，s)，2.41(5H，m)，2.17(1H，dt，J＝2.7，9.6)，1.94(1H，m)，1.85(1H，dt，J＝4.5，13.2)。
IR(KBr)3502，2907，2840，1618，1481，1437，1401，1380，1278，1225，1063，1053，802，776，753cm-1。
MS(ESI，m/z)452.2(M+H+)。
實施例6 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.83g 2-三氟甲基苯甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌14小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.05g產物，產率71％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.15(1H，Brs.)，7.96(1H，d，J＝7.5)，7.68(1H，d，J＝7.5)，7.53(1H，t，J＝7.5)，7.40(1H，t，J＝7.5)，6.63(2H，2d，J＝8.1)，6.06(1H，brs.)，4.74(1H，d，J＝15.6)，3.78(3H，s)，2.98(3H，m)，2.55(4H，m)，2.47(3H，s)，2.39(1H，m)，2.21(1H，dt，J＝3.0，12.0)，1.97(1H，m)，1.92(1H，dt，J＝4.5，12.0)。
IR(KBr)3512，2844，1606，1580，1482，1493，1315，1280，1126，1054，755cm-1。
MS(ESI，m/z)470.3(M+H+)。
實施例7 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml乙腈或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.61g 正辛醛(4.8mmol)，室溫攪拌15小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.07g產物，產率80％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)6.62(2H，2d，J＝8.7)，4.70(1H，d，J＝15.6)，3.79(3H，s)，3.08(1H，m)，2.97(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.5)，2.57(2H，m)，2.44(3H，s)，2.37(3H，m)，2.17(1H，dt，J＝3.0，11.7)，1.95(1H，m)，1.85(1H，dt，J＝4.5，12.9)，1.64(2H，m)，1.22(8H，m)，0.83(3H，m)。
IR(KBr)3517，2926，2852，1670，1482，1438，1280，1226，1064，1054，856，755cm-1。
MS(ESI，m/z)424.2(M+H+)。
實施例8
2.45g醋酸銨 溶於25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.79g 3，4-二甲氧基苯甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌20小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.1g產物，產率85％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.39(1H，d，J＝1.5)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.4)，6.75(1H，d，J＝8.4)，6.59(2H，2d，J＝8.4)，5.88(1H，brs.)，4.71(1H，d，J＝15.9)，3.83(3H，s)，3.65(3H，s)，3.49(3H，s)，3.06(1H，m)，2.90(2H，m)，2.48(5H，m)，2.43(3H，s)，2.16(1H，dt，J＝3.0，12.0)，1.93(1H，m)，1.86(1H，dt，J＝4.5，12.6)。
IR(KBr)3502，2908，2838，1624，1482，1438，1278，1258，1225，1024，755cm-1。
MS(ESI，m/z)462.2(M+H+)。
實施例9 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.79g 2，4-二甲氧基苯甲醛(4.8mmol)，，室溫攪拌15小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.09g產物，產率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)8.16(1H，d，J＝8.4)，6.63(2H，2d，J＝8.4)，6.55(1H，dd，J＝2.4，8.4)，6.49(1H，d，J＝2.4)，4.75(1H，d，J＝15.9)，3.93(3H，s)，3.81(3H，s)，3.76(3H，s)，3.15(1H，m)，2.98(2H，m)，2.54(5H，m)，2.47(3H，s)，2.21(1H，dt，J＝3.0，12.0)，2.03(1H，m)，1.92(1H，dt，J＝4.5，12.3)。
IR(KBr)3445，2907，2838，1615，1583，1481，1436，1280，1208，1160，1026，753cm-1。
MS(ESI，m/z)462.2(M+H+)。
實施例10
2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.64g 4-乙基苯甲醛(4.8mmol)，，室溫攪拌20小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.01g產物，產率74％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1H NMR(CDCl3，300MHz)7.67(2H，d，J＝8.2)，7.10(2H，d，J＝8.2s)，，6.57(2H，2d，J＝8.3)，6.06(1H，Brs.，)，4.73(1H，d，J＝15.9)，3.73(3H，s)，3.07(1H，m)，2.95(2H，m)，2.60(2H，q，J＝7.5)，2.56(4H，m)，2.48(3H，s)，2.32(1H，m)，2.18(1H，dt，J＝3.3，12.0)，1.94(1H，m)，1.87(1H，dt，J＝4.8，12.9)，1.20(3H，t，j＝7.5)IR(KBr)3508，2962，2909，2841，1624，1611，1481，1438，1279，1225，1063，1053，839，754cm-1MS(ESI，m/z)430.2(M+H+)。
實施例11 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.64g 2-噻吩甲醛(4.8mmol)，，室溫攪拌10小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.09g產物，產率78％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.25(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝0.9，5.1)，6.92(1H，J＝3.6，5.1)，6.60(2H，2d，J＝8.1)，6.04(1H，brs.)，4.72(1H，d，J＝15.9)，3.75(3H，s)，3.09(1H，m)，2.92(2H，m)，2.75(2H，m)，2.45(3H，s)，2.40(3H，m)，2.20(1H，dt，J＝3.6，12.0)，1.95(1H，m)，1.89(1H，dt，J＝4.5，12.9)。
IR(KBr)3503，2908，2841，1618，1481，1437，1279，1225，1063，1053，850，754，701cm-1。
MS(ESI，m/z)408.2(M+H+)。
實施例12 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.89g 3，5-二甲氧基4-羥基苯甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌15小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.09g產物，產率72％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，300MHz)7.38(2H，s)，6.63(2H，2d，J＝8.4)，4.79(1H，d，J＝15.6)，3.87(6H，s)，3.78(3H，s)，3.18(1H，m)，3.02(2H，m)，2.49(3H，s)，2.46(5H，m)，2.27(1H，dt，J＝3.0，12.3)，2.03(1H，m)，1.91(1H，dt，J＝4.5，12.3)。
IR(KBr)3503，2912，2840，1608，1482，1465，1438，1280，1224，1116，1053，754cm-1。
MS(ESI，m/z)478.3(M+H+)。
實施例13
2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.72g 4-硝基苯甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌20小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.15g產物，產率82％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1)8.59(1H，t，J＝2.1)，8.13(1H，m)，8.05(1H，m)，7.15(1H，t，J＝8.4)，6.64(2H，2d，J＝8.1)，4.84(1H，d，J＝15.9)，3.78(3H，s)，3.17(1H，m)，3.03(2H，m)，2.55(5H，m)，2.48(3H，s)，2.26(1H，dt，J＝3.0，12.0)，2.07(1H，m)，1.89(1H，dt，J＝4.5，12.9)。
IR(KBr)3609，2908，2841，1610，1539，1481，1438，1349，1278，1226，1063，1053，809，704cm-1。
MS(ESI，m/z)447.2(M+H+)。
實施例14 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.46g 糠醛(4.8mmol)，室溫攪拌10小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.06g產物，產率85％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.31(1H，d，J＝1.8)，6.71(1H，d，J＝3.0)，6.59(2H，2d，J＝8.1)，6.39(1H，dd，J＝1.8，3.0)，6.06(1H，brs.)，4.72(1H，d，J＝15.9)，3.75(3H，s)，3.12(1H，m)，2.99(2H，m)，2.48(5H，m)，2.45(3H，s)，2.18(1H，dt，J＝3.3，12.6)，1.97(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.5，12.6)。
IR(KBr)3503，2909，2841，1604，1481，1438，1279，1224，1063，1053，1013，753cm-1。
MS(ESI，m/z)392.3(M+H+)。
實施例15 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.5.1g 3-吡啶甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌10小時，直接濃縮柱層析，得1.1g產物，產率86％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.23(1H，s)，8.45(1H，d，J＝3.3)，8.35(1H，d，J＝7.8)，7.31(1H，m)，6.65(1H，d，J＝6.9)，6.55(1H，d，J＝6.9)，5.19(1H，J＝16.5)，3.73(3H，s)，3.52(1H，m)，3.27(1H，m)，2.96(2H，d，J＝18.3)，2.59(8H，m)，2.185(3H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)403.2(M+H+)。
實施例16 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.7ml 40％乙醛水溶液(6.2mmol)，室溫攪拌9小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得0.72g產物，產率67％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)6.65(2H，m)，4.68(1H，d，J＝15.6)，3.77(3H，s)，2.97(3H，m)，2.36(5H，m)，2.43(3H，s)，2.28(3H，m)，2.16(1H，dt，J＝2.7，12.6)，1.97(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.2，12.6)ppm。
MS(ESI，m/z)340.2(M+H+)。
實施例17 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.75g 2-喹啉甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌10小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得0.99g產物，產率68％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)10.65(1H，brs.)，8.14(2H，m)，7.95(1H，m)，7.77(1H，dt，J＝0.9，8.1)，7.64(1H，m)，7.46(1H，m)，6.59(2H，s)，5.96(1H，brs.)，4.67(1H，d，J＝15.9)，3.73(3H，s)，2.44(8H，m)，2.21(1H，dt，J＝3.3，12.3)，2.02(1H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)453.3(M+H+)。
實施例18 2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.41g異戊醛(4.8mmol)，室溫攪拌12小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用二氯甲烷(3×30)萃取，合併有機相，合併有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析得1.12g產物，產率76％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)6.62(2H，m)，4.67(1H，d，J＝15.9)，3.79(3H，s)，2.37(3H，m)，2.44(9H，m)，2.26(1H，m)，2.26(1H，dt，J＝3.0，12.3)，1.96(3H，m)，0.86(6H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)382.3(M+H+)。
實施例19 0.21g 2，5-二甲氧基四氫呋喃溶0.7ml 0.025N HCl於0℃反應16小時，直接用於下步反應。
2.45g醋酸銨(31mmol)溶於25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著慢慢滴加上步反應體系，室溫攪拌10小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷於分液漏鬥中震蕩分層，除去有機相，將水相鹼化至pH值為8-9，然後用0ml二氯甲烷萃取，去除有機相，水相用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合溶劑萃取(3×30ml)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，得0.62g產物，產率58％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1)6.63(4H，m)，4.71(2H，d，J＝15.0)，3.80(6H，s)，2.77(10H，m)，2.23(24H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)677.4(M+H+)。
實施例20
0.5g化合物1(1.59mmol)和0.24g硫脲(3.18mmol)溶於20ml乙醇中，滴加0.05ml三氟醋酸，加熱回流15小時，冷至室溫，濃縮，加入20ml碳酸氫鈉飽和溶液，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合併有機相併依次用水、飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得0.4g產物，產率71％。
1H NMR(CDCl3)13.03(1H，s)，6.72(2H，s)，5.28(1H，s)，4.39(1H，brs.)，3.77(3H，s)，3.09(2H，m)，2.75(3H，m)，2.49(3H，s)，2.44(1H，m)，2.05(3H，m)。
IR(KBr)3065，2929，2838，1606，1500，1440，1278，1255，1200，1147，1060，1030，894，749cm-1。
MS(ESI，m/z)356.2(M+H+)。
實施例21 0.5g化合物1(1.59mmol)和0.33g 1，3-二甲基硫脲(3.18mmol)溶於20ml乙醇中，滴加0.05ml三氟醋酸，加熱回流11小時，冷至室溫，濃縮，加入20ml碳酸氫鈉飽和溶液，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合併有機相併依次用水、飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮逐層析得0.48g產物，產率79％。
1H NMR(CDCl3)6.71(1H，d，J＝8.4)，6.66(2H，s)，5.41(1H，s)，3.82(3H，s)，3.72(3H，s)，3.42(3H，s)，3.27(1H，dd，J＝3.0，6.0)，3.10(1H，m)，2.56(4H，m)，2.48(3H，s)，2.38(1H，dt，J＝3.9，12.6)，1.96(3H，m)。
IR(KBr)2928，2910，2835，1605，1504，1450，1440，1359，1275，1172，1054，1030，893，877，853，796cm-1。
MS(ESI，m/z)384.2(M+H+)。
權利要求
1，一種C環連接有五元雜環的青藤鹼衍生物，其結構式如下 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和R1＝ R3和R4＝C1-14的烷基或不飽和烴；R5＝H，O，S，C1～10的烷基， 帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或六元的芳環、含氮雜環、含氧雜環或含硫雜環，所述的取代基是C1～10的烴基、滷素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羥基，→代表雙鍵或單鍵。
2，如權利要求1所述的一種C環連接有五元雜環的青藤鹼衍生物，其特徵是具有如下結構式 或 其中R1、R2、R3和R4如權利要求1所述，R6＝H，C1～10的烷基， 帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或六元的芳環、含氮雜環、含氧雜環或含硫雜環，所述的取代基是C1～10的烴基、滷素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羥基，X＝O或S。
3，如權利要求1所述的一種C環連接有五元雜環的青藤鹼衍生物，其特徵是具有如下結構式
4，如權利要求1所述的一種C環連接有五元雜環的青藤鹼衍生物合成方法，其特徵是在有機溶劑中和室溫～回流溫度下，採用(1)或(2)的方法製得(1).青藤鹼的水解產物、醛和醋酸銨反應1～20小時；所述的青藤鹼的水解產物、醛和醋酸銨摩爾比為1∶1～2∶1～20；(2).青藤鹼的水解產物、脲或硫脲和有機酸或無機酸反應時間為5-20小時，所述的青藤鹼的水解產物、脲或硫脲和有機酸或無機酸的摩爾比為1∶2～3∶3～5；所述的青藤鹼的水解產物結構式如下 所述的脲或硫脲的結構式如下 所述的醛分子式為R6CHO，其中R1、R2、R3和R4如權利要求1所述，R6如權利要求2所述。
5，如權利要求3所述的一種C環連接有五元雜環的青藤鹼衍生物合成方法，其特徵是所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙純、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸。
6，如權利要求3所述的一種C環連接有五元雜環的青藤鹼衍生物合成方法，其特徵是所述的酸是有機酸或無機酸，所述的為甲酸、乙酸、三氟醋酸或草酸；所述的無機酸為鹽酸或硫酸。
全文摘要
本發明是一種C環連接有五元雜環的青藤鹼衍生物和合成方法。是具有如下結構式(見式1)其中R
文檔編號C07D487/00GK1687070SQ200510024478
公開日2005年10月26日 申請日期2005年3月18日 優先權日2005年3月18日
發明者姚祝軍, 周海濱 申請人:中國科學院上海有機化學研究所