利用高強度超聲波製備晶體物質的製作方法

2023-05-04 08:28:46 2

專利名稱：利用高強度超聲波製備晶體物質的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於可能適用於藥品的成分的結晶的方法。
眾所周知，利用高強度超聲波在超飽和溶液中激發成核從而產生結晶，例如在GB2276567A中所描述的設備就用於此目的。由於溶液的純淨和容器表面的清潔意味著結晶核的不存在，因此當要形成非常純的結晶產物時，在這種方法中激發成核的好處是特別適當的。人們希望在藥品中使用某些化合物，但卻發現特別難於結晶；尤其是涉及到二糖例如D-葡萄糖或D-木糖。其它的有機化合物例如天冬氨酸、化合物α-L-天冬氨醯-L-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)也出現類似的問題。人們已經發現，由於在發生結晶前飽和溶液可能需要被冷卻到顯著地低於飽和溫度，例如一些有機物質的過冷可達100K，因此須在這些化合物的飽和溶液中添加晶體改良劑以促使晶體的形成。也就是說，超飽和溶液可以在亞穩態保持很長一段時間，甚至是許多個月。通常利用浸入式超聲波探頭或觸角使飽和溶液經受超聲波。但已發現，在觸角的表面發生一些氣穴現象，這導致了觸角的侵蝕和隨之發生的微小金屬粒子的產生(例如直徑約0.1mm)；因此該過程對於用作藥品成分的物質的結晶是不可接受的。
因此，本發明提供一種用於產生晶體物質的方法，該方法包含形成該物質的飽和溶液、改變該溶液的溫度以使其變得超飽和以及使用高強度超聲波照射該溶液，僅當該溶液超飽和時施加超聲波並直到晶體的形成，然後讓晶體在無照射的條件下在溶液中生長。
優選地，施加超聲波不超過10秒鐘，例如2秒或3秒。最優選地，以短暫間隔施加超聲波，例如小於5秒的時間間隔，然後察看是否有任何晶體形成；如果沒有晶體形成，則間隔短暫時間再施加超聲波，然後再察看溶液。這樣一直重複直到晶體出現，之後不再使用超聲波。施加超聲波之後，進而逐步冷卻溶液，從而引導在受超聲波作用期間形成的晶體生長。因此，該方法能使大的晶體生長。
可以使用多個超聲波轉換器對容器中的超飽和溶液施加超聲波，該超聲波轉換器以環狀或縱向延伸排列附著在容器壁上，每個轉換器與信號發生器連接，這樣每個轉換器的照射不超過3W/cm2，轉換器充分地靠攏在一起並且轉換器的數量足夠的多以使容器中的功率耗散在25和150W/升之間。由於能相對容易的測定，因此這裡所給出的功率值是那些傳給轉換器的電功率。在WO00/35579中描述了這樣的放射容器。令人驚訝地發現，這樣的容器壁表面沒有氣穴現象，因而沒有器壁的侵蝕並且也沒有隨後金屬小顆粒的形成。通過該方法製成的晶體物質可以非常的純，由於不需要添加劑以及結晶化過程中沒有引進汙染物，因此它可適用於食品和藥品。
人們希望保證不發生超聲波的聚焦，並且這可以通過依次激勵相鄰轉換器組來實現。其中，該容器是圓柱體，避免同時激勵直接相對的轉換器是特別優選的。也可以通過在不同的頻率下激勵相鄰的轉換器或相鄰的轉換器組來實現不聚焦；並且特別地在限定範圍內改變頻率，例如在19.5kHz和20.5kHz之間，在該頻率下激勵每個轉換器或轉換器組。
現在通過實施例和參考附圖
進一步更詳細地描述本發明，該附圖表示一組結晶輻照器的截面圖。
參考附圖，一組結晶輻照器10包括不鏽鋼容器12，該容器12內徑為0.31m、壁厚2mm。在器壁的外側附著以方陣列緊密包裝的六十個轉換器組件。每個轉換器組件14包含50W壓電式轉換器16，該轉換器16在20kHz下共振，依附於圓錐形擴張式鈦連接塊18，並且通過塊18連接器壁。每個塊18較大的末端的直徑為63mm。每12個轉換器組件14確定一個圓環，共確定5個。連接塊18的中心在82mm的方節距上。輻照器10也結合3個信號發生器20(圖中只示出一個)，每一個信號發生器20驅動一雙相鄰縱排和離第一雙排三分之一圓周的另一個這樣的雙排中的轉換器16。
使用輻照器10，容器12充滿溶液並且利用冷卻套管22逐步的降低該容器的溫度(假定隨溫度的降低溶解性也降低)，並攪拌容器12中的物質。從而該溶液會變得飽和並進而超飽和。當溫度低於溶液飽和時的溫度約10K時，短暫地激勵轉換器，相繼地激勵每一個發生器20約0.8秒。每個轉換器在直徑63mm的圓上照射50W，也就是強度為1.6W/cm2。超聲波的能量消散在容器12的柱型體積中，該體積約為31升，因此如果同時激勵所有的轉換器16，能量密度可達約100W/升。為了避免聚焦，在任一時間僅激勵一個信號發生器20，這樣能量沉積約為33W/升。0.8秒之後，激勵不同的發生器20，依此類推。2.4秒之後，每一個轉換器均被激勵，並且停止使用超聲波。然後觀察容器12中的物質，看是否有晶體形成。如果沒有晶體形成，重複該激活過程。一旦發現晶體，就停止使用超聲波，並且逐步降低容器12的溫度。
在一個改變中，信號發生器20可以產生頻率在19.5kHz和20.5kHz之間變化的信號。源於不同的信號發生器20的信號各自獨立地變化。
使用該輻照器10，功率強度使器壁的表面不發生氣穴現象，因而容器12也不會發生侵蝕。因此功率強度足以保證在飽和溶液中成核。
為了證實超聲波在成核化上的效果，進行了如下的實驗。製備每10ml水含有25gD-木糖的水溶液，該溶液將在50℃下飽和。然後在0.2K/min的速率下冷卻到20℃，分離並離析所得的固體產物。作為對照，在一種情況下，不激勵轉換器14；在這種情況下，直到溫度降到36℃時才出現晶體。如果從46℃開始轉換器14被激勵2分鐘，則在43℃時就出現晶體。如果從50℃開始就連續激勵轉換器14，則得到的晶體非常小並且得不到晶體大小的信息。表1給出了固體開始出現的溫度T並通過標誌不同積累百分點(以重量計)的晶體大小(以μm表示)示出在晶體大小分布上的影響。
表1
由於溶液在50℃時飽和，因此理論上一旦當溫度降到低於50℃時，就應該開始結晶化。短暫的使用超聲波顯著地將亞穩態區寬度減少到僅約7K(相比之下，沒有超聲波則約為14K)。形成的晶體尺寸也顯著的增大了。持續的使用超聲波甚至將亞穩態區寬度更加減少到僅約4K。
應該理解的事，在該實驗中施加的條件不完全符合本發明的方法，但結果表明，在短暫的照射溶液之前，應該適當的冷卻該溶液至約43℃。
在實施本發明中，對於不同的溶液，在短暫的施加超聲波之前，將該溶液冷卻到的溫度將不同，這取決於材料、溶劑和濃度。因此必須通過實驗發現該溫度。這可以通過類似於上述的實驗來確定。當冷卻溶液時首先施加連續超聲波，然後觀察晶體形成的溫度(T，上面的例子中是46℃)。然後進一步進行測試，冷卻該溶液溫度到高於或低於T幾度，以發現在施加超聲波短脈衝時晶體形成的最高溫度。通常，這在施加連續超聲波所觀測到的溫度T的5K範圍內。
阿斯巴甜是α-二肽酯L-天冬氨醯-L-苯丙氨酸甲酯並且是重要的合成的低熱量甜味劑。它比糖甜約200倍並且食用後不留苦味，因此被用於廣泛的產品中。但是，沒有使用結晶改良劑阿斯巴甜很難結晶，尤其是從水溶液中結晶。令人驚訝地發現，運用本發明方法可能直接從水溶液中產生滿意的阿斯巴甜晶體。在溫和的純水中製備阿斯巴甜飽和溶液，並引入到容器12中。逐步冷卻該溶液溫度到低於其飽和時的溫度約10K，接著短暫施加如上所述的超聲波照射，例如2.4秒。然後觀察溶液，如果形成超聲波照射所產生的晶體，則在幾個小時的期間內逐步的冷卻容器的溫度直到室溫。
現已發現該方法所產生的阿斯巴甜晶體的尺寸在100μm和150μm之間，例如通過過濾，很容易從剩餘液體中分離該晶體。通過避免對添加劑的需要，從而確保產品的純度。
當投射一束光到溶液中時，由於小晶體反射閃光，這就可以通過眼睛來觀察核驗是否有任意超聲波照射所產生的晶體形成。
應該理解的是，該方法適於使用不同的設備，並且可應用於連續的而不是間歇的基底(basis)。例如，可以促使飽和溶液沿輸送管流動，在該輸送管中溶液的溫度逐步下降，該輸送管併入流體並在一定的位置通過超聲波照射組件，在該位置中，該溶液達到適當的溫度，因此當該溶液流過該組件時受到短暫的照射。在這種情況下，超聲波照射組件的轉換器可能以連續的或脈衝的方式被激化。
該方法可適用於許多不同的化學組合物。例如，它可用於蛋白質、胺基酸以及抗生素。通過下列實施例，做了L-亮氨酸、L-苯丙氨酸和L-組氨酸(histadine)等三種胺基酸的測量。
在75℃下製備在水中的飽和溶液，濃度分別為3.3、6.2和11.3g/100g水(24小時後接觸固體物質)。每種溶液取四個樣品，然後在0.2℃/min的穩定速度下冷卻。其中半數的樣品經受每5分鐘10秒的超聲波脈衝，直到發現晶體。其它的樣品不施加超聲波。表2示出了最初出現晶體時的溫度，Tu是有超聲波的情況，Tx是沒有超聲波的情況。
應該理解的是，在每一種使用超聲波的情況下都減少了亞穩態區寬度，因此晶體在較高的溫度下出現。最顯著的效果在亮氨酸的例子中，其中亞穩態區從約22.5k降低到約9.8k。另外，超聲波還影響晶體的粒度分布，因此晶體更大。例如表3示出了所產生的組氨酸(histadine)和苯丙氨酸晶體粒度分布的測量結果(使用MalvernMastersizer 2000測量)，表中表示了不同積累百分點(以重量計)的晶體大小(以μm表示)
作為另一個應用，飽和溶液可以經受聲波作用從而產生晶體，然後加入到更大體積的溶液中，這樣該晶體就作為總體積的種子晶體。例如，在晶體化箱中可能有4000升飽和溶液，逐步冷卻該箱或在該箱中加入反溶劑。當溶液充分地超飽和時，一小部分溶液(例如40升)被傳輸到與箱的溫度一樣的照射室中(如通過導管吸收)；在該室中對溶液施加超聲波從而形成晶體；然後該晶體被傳輸回到箱中。如果沒有晶體形成，則重複該操作。
權利要求
1.一種用於生產晶體物質的方法，該方法包含形成該物質的飽和溶液、改變該溶液的溫度以使其變得超飽和以及通過高強度超聲波照射該溶液，僅當該溶液超飽和時施加超聲波並直到形成晶體，然後讓晶體在無照射的條件下在溶液中生長。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，對該溶液施加超聲波小於10秒。
3.根據前述權利要求任何之一所述的方法，其中，使用多個超聲波轉換器對容器中的超飽和溶液施加該超聲波，該超聲波轉換器以環狀或縱向延伸排列附著在所述容器壁上，每個轉換器與信號發生器連接，這樣每個轉換器的照射不超過3W/cm2，轉換器充分地靠攏在一起並且轉換器的數量足夠的多以使容器中的功率耗散在25和150W/升之間。
4.根據前述權利要求任何之一所述的方法，其中，以不發生超聲波的聚焦的方式施加超聲波。
5.根據權利要求4所述的方法，其中，通過依次激勵相鄰轉換器組來防止聚焦。
6.根據權利要求4或5所述的方法，其中，通過在不同的頻率下激勵相鄰的轉換器或相鄰的轉換器組來防止聚焦。
7.根據前述權利要求任何之一所述的方法，其中，該晶體物質是阿斯巴甜。
8.根據前述權利要求任何之一所述的方法，其中，該晶體物質是胺基酸。
全文摘要
通過形成物質的飽和溶液、改變該溶液的溫度以使其變得超飽和、使用高強度超聲波短暫照射該溶液然後在無照射的條件下讓該溶液逐步冷卻，從而製備足夠純的用於藥品的晶體物質。使用器壁上附著一系列超聲波轉換器的容器來施加超聲波，這樣的每一個轉換器的照射不超過3W/cm
文檔編號B01D9/02GK1726069SQ03812364
公開日2006年1月25日 申請日期2003年5月8日 優先權日2002年5月31日
發明者L·J·麥考斯蘭德 申請人:阿山特斯有限公司