骨形成劑和抗再吸收劑的局部骨內給藥及其裝置的製作方法

2023-05-04 16:06:21 1

專利名稱：：骨形成劑和抗再吸收劑的局部骨內給藥及其裝置的製作方法相關申請本申請為2003年11月26日提交的美國申請10/723,250的繼續申請。上述申請的全部教導內容在此引入作為參考。
背景技術：
：骨質疏鬆這種疾病可能導致骨出現虛弱，從而增大骨折的可能性。據報導，年齡超過50歲的美國女性在其一生中有大約50％的機率出現斷骨，有40％的機率出現髖骨、椎骨或手腕斷裂。絕經後婦女在其絕經後的第一個5-7年丟失大約1-3％的骨量。據信，在美國骨質疏鬆一年引發大約150萬例骨折，其中包括大約700,000例脊柱骨折和大約300,000例髖骨骨折。據MayoClinic報導，50例髖骨骨折人群中大約有25％的在發生骨折一年內死亡。對於骨質疏鬆個體而言，骨頭斷裂的可能性在第一次骨折之後增加兩倍。對於骨質疏鬆個體而言，第二次椎骨斷裂的可能性在第一次脊柱骨折之後增加四倍。人骨中含有硬的礦化組織和較軟的膠原組織。這些組織合在一起為骨提供結構、承重能力和緩衝能力。然而，隨著骨的老化，骨的膠原部分開始慢慢礦化，使得整個骨變得更加易碎。為了對此進行補償，骨一直在進行著所謂的「骨再塑」的過程，在該過程中，年老的礦化骨被新生的具有更多膠原的骨所替代。骨再塑需要經歷兩步相互競爭的步驟骨形成和骨吸收。骨形成主要通過被稱作造骨細胞的骨形成細胞來實現，而骨吸收主要通過被稱作破骨細胞的骨食(骨再吸收)細胞來實現。在正常的理想狀態下，骨形成的比例基本上等於骨吸收的比例，從而維持體內的骨量不變。當骨吸收速度超過骨形成速度時，就出現骨質疏鬆。骨吸收速度主要取決於局部生成的破骨細胞。目前骨質疏鬆的治療措施集中於阻礙破骨細胞產生活性。具體地說，骨質疏鬆的治療主要集中在施用被稱作「抗再吸收劑」或ARA的藥物。最常見的一類抗再吸收藥物包括雌激素、選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)、雙膦酸鹽、降鈣素、osteoprotegrin(OPG)、組織蛋白酶(cathespin)K和他汀類藥物。常見產品包括美國的FOSAMAX(阿倫膦酸鹽)、雙膦酸鹽DIDRONEL(依替膦酸鹽)、和ACTONEL(利塞膦酸鹽)。儘管這類抗再吸收藥物具有一定療效，但是仍然存在嚴重的問題。首先，很多抗再吸收藥物是以完全消除破骨細胞活性的方式發揮作用。因此，骨形成和骨吸收之間細微的平衡再次被打亂，老的高度礦化組織仍然殘留在骨中。儘管這樣具有提高骨礦物質密度(BMD)的效果，但是殘餘的骨具有脆性，很容易遭受微損傷。其次，大多數抗再吸收藥物是通過口服或靜脈內方式全身給藥。因此，經常出現與全身系統給藥相關的副作用。例如，全身性施用激素替代療法(″HRT″)與患癌症風險增大有關。基於上述考慮，已經設計出某些對骨組織具有選擇性的抗再吸收藥物，例如雙膦酸鹽。然而，在多數情形中，實際到達骨的這類組織選擇性藥物量通常低於100％。最近幾年，對於雌激素和促炎細胞因子在骨質疏鬆中的作用已經相當清楚。例如，在絕經後婦女中，據信出現骨質疏鬆是因為雌激素的降低。由於據信雌激素阻斷促炎細胞因子的生成，因此據信衰降的雌激素水平可以引起促炎細胞因子增加，從而提高破骨細胞的生成和骨吸收水平。Pacifici，R.，″Cytokines，estrogen，andpostmenopausalosteoporosis-theseconddecade，″Endocrinology，139(6)2659-2661(1998)教導指出，雌激素通過阻斷骨髓和骨細胞產生促炎細胞因子，可以防止骨丟失。Pacifici進一步公開指出，IL-1和TNF-α是骨吸收最強大的局部產生刺激因子，被公認為骨形成的抑制劑。Pacifici總結認為，目前已經有重要證據支持這樣一種假說，那就是雌激素調節細胞因子網絡與骨周轉的變化以及因雌激素缺乏而引起的骨丟失非常相關，因此，在最近十年裡開發口服活性的組織選擇性細胞因子抑制劑可能為絕經後骨質疏鬆的預防和治療提供一種新策略。如上所述，Pacifici僅僅提到口服給藥，並沒有公開局部施用選擇性細胞因子抑制劑。Allali，F.等人，″Increaseinbonemineraldensityofpatientswithspondyloarthropathytreatedwithanti-tumournecrosisfactoralpha，″Ann.Rheum.Dis.，62347-349(2003)報導了使用抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)治療脊椎關節病(SpA)患者使得患者的骨礦物質密度(BMD)增加。在Allali研究中的患者通過輸注服用了英夫利昔單抗。Allali認為，抗-TNF-α治療對SpA患者BMD所具有的好處可能是因為骨細胞非偶合(uncoupling)作用引起的。Allal沒有公開局部施用選擇性的細胞因子抑制劑。已公開美國專利申請U.S.2003/0007972(″TobinickI″)公開了治療人中骨轉移的方法，所述方法通過局部施用治療有效劑量的特異性細胞因子抑制劑。Tobinick公開了在腫瘤向骨轉移位置附近用於病灶周圍和病灶內部的局部給藥途徑，其中包括皮下、肌內、椎間、硬膜上、硬膜外、直腸或脊椎周圍給藥。Tobinick，E.L.，″Targetedetanerceptfortreatment-refractorypainduetobonemetastasistwocasereports，″Clin.Ther.，25(8)2279-88(2003)(″TobinickII″)公開指出，通過靶向SC注射遞送依那西普對於患有由骨轉移引起的治療頑固性疼痛的指定患者可能具有臨床療效。Tobinick沒有公開骨內施用選擇性細胞因子抑制劑，也沒有公開如何治療骨質疏鬆骨。總的來說，沒有現有技術參考文獻公開了通過骨內注射高度特異性細胞因子拮抗劑(即抑制劑)來提高非偶合再吸收骨(uncoupledresorbingbone)中的BMD。由於抗再吸收藥物具有一定的局限性，因此一些研究人員集中在將提高成骨活性作為治療骨質疏鬆的方式。例如，已發現甲狀旁腺素片段特立帕肽(hPTH1-34)可以提高骨形成速度，因而被批准用於治療骨質疏鬆。然而，特立帕肽必須每天靜脈內注射給藥。此外，根據Biskobing，D.M.，″Noveltherapiesforosteoporosis，″ExpertOpinionInvest.Drugs，12(4)611-621(2003)，鑑於在使用高劑量特立帕肽治療的小鼠中出現骨肉瘤，因此考慮到長期安全性問題，FDA推薦使用其治療的最長時間為2年。另外還可參見Vahle，J.L.等人，″Skeletalchangesinratsgivendailysubcutaneousinjectionsofrecombinanthumanparathyroidhormone(1-34)for2yearsandrelevancetohumansafety，″ToxicolPathol.，30(3)312-21(2002)。其它研究人員提出服用指定的生長因子作為提高骨形成速度的手段。例如Rodan，G.A.和Martin，T.J.，″Therapeuticapproachestobonediseases，″Science，2891508-1514(2000)(″Rodan″)指出，諸如胰島素樣生長因子(IGF)、轉化生長因子-β(TGF-β)、成纖維細胞生長因子(FGF)、和骨形成蛋白(BMPs)的生長因子正被考慮用作骨病特別是嚴重性骨質疏鬆的潛在治療手段。Rodan進一步指出，通過藉助於成骨細胞靶向調節這些生長因子的生成而將其限定在骨位置或者通過可能的基因治療，未來的進一步開發可能為傳統難題的克服提供各種解決辦法。然而，部分上述生長因子還可能同時具有向上調節破骨細胞活性的效果。由於成纖維細胞生長因子(FGF)可潛在用作骨生長劑，因此很多研究人員對其用作骨形成劑的用途進行了研究。Nakamura，K.等人，″Localapplicationofbasicfibroblastgrowthfactorintotheboneincreasesbonemassattheappliedsiteinrabbits，″Arch.Orthop.TraumaSurg.，115(6)344-346(1996)，(″Nakamura″)公開指出，向兔髂骨中單一局部注射鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)引起局部骨生長。Lane，N.E.等人，″Basicfibroblastgrowthfactorformsnewtrabeculaethatphysicallyconnectwithpre-existingtrabeculae，andthisnewboneismaintainedwithananti-resorptiveandenhancedwithananabolicagentinanosteopenicratmodel，″OsteoporosisInt′l.，14376-82(2003)(″Lane″)公開指出，全身性施用bFGF可以誘導切除掉卵巢(″OVX″)的小鼠中脛骨近端的骨生長。Lane進一步報告指出，由bFGF誘導的骨生長在給藥期之後似乎又重新吸收在這些OVX小鼠中。最後Lane指出，在FGF之後全身性施用hPTH(1-34)可以有效維持因施用FGF而引起的骨生長。Goodman，S.等人，″EffectsoflocalinfusionofTGFbetaonboneingrowthinrabbitchambers，″J.Biomed.Mat.Res.(ApplBiomater)，53475-479(2000)教導了向兔腔中局部遞送TGF-B。一些研究人員提倡使用包括骨形成劑和抗再吸收劑的聯合治療。例如Biskobing進一步指出，已經有人推薦同時使用特立帕肽和抗再吸收劑。Rodan，″Therapeuticapproachestobonediseases，″Science，2891508-1514(2000)總結指出，很少有人關注使用例如生長因子或激素來促進骨形成，而對於正在服用骨吸收抑制劑的患者而言，上述途徑是非常有用的輔助治療。美國專利6,554,830(″Chappius″)公開了一種用於錨定於椎體內的手術錨，這種錨具有多個用於遞送骨粘固粉的通道。具體的骨結合粘固粉似乎包括聚甲基丙烯酸甲酯和顱骨塑件。美國已公開專利申請U.S.2002/0010471(″Wironen″)公開了向患有骨質疏鬆的骨中注入材料的方法。具體地說，Wironen目的在於一種向骨中注入材料的裝置，所述裝置包括帶螺紋的導管和內部可移動的套針。該目標裝置的一端還可以具有附件，例如用於連接注射器的Luer-鎖緊接口配件，這樣一來，含有任何一種填充劑的注射器都可以與該Luer-鎖緊接口配件相連，然後填充劑材料就可以通過導管噴出而進入狹窄的骨髓腔中。可使用的一種填充劑是含有下述材料的組合物礦化顆粒(例如大小為大約100-1000微米、如500-850微米的皮質網狀體片或″CCC″)、研碎骨粉(例如為大約100-1000微米，如500-850微米)、生物活性陶瓷例如不可降解或可降解的羥磷灰石、生物活性玻璃等、成骨糊劑、軟骨形成糊劑、與載體相聯的生長因子、與載體相聯的礦化顆粒、碎狀皮膚或其它組織、纖維蛋白粉末、纖維蛋白/血纖維蛋白溶酶原膠、去礦物質的骨基質(DBM)/甘油、DBM/普羅流尼F127、DBM/CCC/F127、聚酯、多羥基化合物、聚乙烯化合物、多氨基化合物、聚碳酸酯化合物、以及一種或多種上述組合物的混合物。Wironen進一步教導指出，使用上述骨糊劑組合物進行修復將得到大塊血管化的礦化組織。如果使用不可降解的羥磷灰石的話，所得到的組織塊將是穩定的，因而不會成為骨質疏鬆患者的降解對象。Wironen沒有公開抗再吸收材料。因此仍然需要提供治療骨質疏鬆及相關疾病的改良方法。發明概述本發明提供了用於治療骨質疏鬆的組合物、製劑、方法以及裝置。本發明著重於a)對局部施用骨治療劑的需求，b)在骨質減少或骨質疏鬆的骨中保持骨形成活性的要求，和c)將患有骨質疏鬆疾病的骨中的骨再吸收活性恢復到骨質疏鬆前水平的需求。局部施用骨治療藥物是比較理想的，這是因為藥物注射所具有的局部特性將顯著降低藥物在目標骨之外引起不希望副作用的風險。相對於全身給藥中使用的正常濃度而言，限制地向局部區域遞送還可以實現以更高的濃度遞送藥物，從而提高治療劑量的藥物的滯留時間和效能。另外，不希望局限於任何理論，由於骨的皮質外殼含有相對密集的結構，因此骨的這種外層結構可以防止藥物向外擴散，同時這樣的話還可以為骨治療藥物提供適宜的倉庫，從而提高其在目標骨中的半衰期。施用骨形成劑是比較理想的，這是因為骨質減少或骨質疏鬆的骨存在較高的骨折可能性，而向骨中施用骨形成劑可以在骨質減少或骨質疏鬆的骨中引發新的骨生長。這種骨生長可以提高骨的強度，從而降低其出現骨折的風險。施用抗再吸收劑(ARA)是比較理想的，這是因為即使在骨形成劑(BFA)被耗盡之後，施用抗再吸收劑將有助於在患有骨質疏鬆的骨中適當恢復骨形成與骨吸收之間的所需平衡。這樣的話，由BFA提供的骨生長就可以得到無限期的維持。因此，在本發明一方面，本發明人提出了一種治療性處理患者中的非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括下述步驟a)向骨中局部施用有效量的含有骨形成劑的第一製劑，以及b)向骨中局部施用有效量的含有抗再吸收劑的第二製劑。本發明人還意識到通過局部骨內施用高度特異性的細胞因子拮抗劑作為抗再吸收劑具有很多優點。第一，由於已知很多細胞因子(例如所選擇的白介素和TNF-α)在增量調節破骨細胞生成的介導中具有一定作用，因此直接向非偶合再吸收骨中注入這些蛋白質的拮抗劑或抑制劑可以阻止目標細胞因子誘導進一步的破骨細胞增量調節。實際上，骨內施用細胞因子拮抗劑阻止了非偶合再吸收骨的骨吸收過程，使其返回至更偶合和平衡的狀態。本發明該方面可優選用於治療發生骨折之前的非偶合再吸收骨。第二，由於高度特異性細胞因子拮抗劑(HSCA)僅僅抑制感興趣的(一種或多種)特異性細胞因子，因此HSCA可以聯合其它也可以注入骨中的治療劑(例如骨生長劑如FGF或間質幹細胞)使用，同時也不會降低所述其它治療劑的療效。第三，不希望局限於任何理論，由於骨的皮質外殼含有相對密集的結構，因此骨的這種外層結構可以防止藥物向外擴散，同時這樣的話還可以為高度特異性細胞因子拮抗劑(HSCA)提供適宜的倉庫，從而可能提高其在目標骨中的半衰期。第四，鑑於據信多數問題細胞因子實際上都是由骨髓或骨細胞分泌的，因此骨內注入高度特異性拮抗劑可以有利地在問題細胞因子的源頭向其發起攻擊。因此，在本發明另一方面提供了一種治療患者骨質疏鬆的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中局部施用有效量的含有有效量的高度特異性細胞因子拮抗劑的製劑。因此，在本發明另一方面提供了一種治療骨質疏鬆的試劑盒，所述試劑盒含有a)有效量的骨形成劑、和b)有效量的高度特異性細胞因子拮抗劑。附圖簡述如附圖(其中相似的參考特徵指的是不同示意圖中的相同部分)中闡釋的那樣，根據下面對本發明優選實施方案更詳細的描述，本發明上述以及其它的目標、特徵和優勢將是顯而易見的。這些附圖並不一定是按照一定比例繪製的，相反其強調的重點在於對本發明主旨進行示例性描述。圖1為在雌激素戒除情形中，當骨吸收超過骨形成時對骨組織質量影響的示意圖。H子宮切除術。圖2示出了一次向圖1的骨中加入骨形成劑後所取得的短暫效果。H子宮切除術。FGF成纖維細胞生長因子。圖3示出了向圖2的骨中連續加入抗再吸收劑的持久效果。H子宮切除術。FGF成纖維細胞生長因子。ARA抗再吸收劑。圖4為其中被植入本發明裝置的人髖骨的橫截面示意圖。圖5為其中被植入本發明裝置的人髖骨的橫截面示意圖。圖6A-F公開了本發明部分優選的給藥順序。BFA骨形成劑。ARA抗再吸收劑。GF生長因子。圖7為本發明滲透性藥泵植入物的橫截面示意圖。圖8為設計用於連續遞送兩種藥物的本發明滲透性藥泵植入物的橫截面示意圖。圖9為本發明模式藥物遞送裝置的橫截面示意圖。圖10為設計用於連續遞送兩種藥物的本發明模式藥物遞送裝置的橫截面示意圖。圖11為設計用於連續遞送兩種藥物的本發明模式藥物遞送裝置的橫截面示意圖，其具有可彎曲的近端管。圖12為本發明模式藥物遞送裝置的另一實施方案的橫截面示意圖。圖13為本發明滲透性藥泵的橫截面示意圖，其被設計用於首先遞送骨形成劑，然後再聯合施用抗再吸收劑和骨形成劑。圖14為具有不透射線標記的本發明載體的橫截面示意圖。圖15為具有用於防止藥泵過度插入的擋口的本發明載體的橫截面示意圖。圖16A-E為使用本發明裝置治療骨質疏鬆骨的方法的橫截面示意圖。BFA2第二骨形成劑。圖17A-B各自公開了與向骨中骨折部位遞送骨形成劑和抗再吸收劑相適應的本發明方頭螺釘。發明詳述有關本發明優選實施方案的描述如下。對於本發明目的而言，術語「抑制劑」和「拮抗劑」可替代使用。蛋白質可以在合成階段、翻譯階段通過脫落、抗體、或者可溶性受體抑制。術語「患者」是指具有非偶合再吸收骨的人。具有「骨質減少」的骨的患者所具有的骨礦物質密度低於相同年齡和性別的患者的平均骨礦物質密度(BMD)。具有「骨質疏鬆」的骨的患者所具有的骨礦物質密度低於相同年齡和性別的患者的平均骨礦物質密度下兩個標準差。「局部」和「骨內」給藥可以替代使用。「BF劑」或「BFA」是指骨形成劑。「AR劑」或「ARA」是指抗再吸收劑。「OP」是指骨質疏鬆疾病。對於本發明目的而言，本發明「骨內給藥」是指局部給藥，包括但並不限於a)將製劑注入非偶合再吸收骨例如相對完整的椎體的網狀骨質部分，b)將製劑注入非偶合再吸收骨的皮質部分，c)將製劑以貼劑形式與骨的外壁相附著，d)在位於骨的外側但與骨外壁緊密靠近的位置提供藥庫形式的製劑，e)在位於骨的外側但與椎體終板緊密靠近的位置提供藥庫形式的製劑(「貫穿終板給藥」″)，f)將製劑注入基本上傾空入目標骨中的局部動脈，g)將製劑與粘固粉混合，然後將其注入目標區域，以及h)通過含金屬或非金屬骨折固定裝置/泵向目標組織遞送製劑。其它給藥模型包括非腸道、皮下、肌內、靜脈內、關節內、支氣管內、腹內、囊內、軟骨內、腔內、體腔內(intracelial)、小腦內、腦室內、結腸內、頸內、胃內、肝內、心肌內、骨內、骨盆內、心包內、腹膜內、胸膜內、前列腺內、肺內、直腸內、腎內、視網膜內、脊柱內、滑膜內、胸腔內、子宮內、膀胱內、大丸劑、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內和經皮給藥。在部分實施方案中，ARA通過全身給藥。由於骨質疏鬆是一漸進的過程，因此治療藥物所施用的骨可能是諸多狀態中的任意一種。總的來說，這種骨的特徵應當在於具有非偶合的再吸收骨。對於本發明目的而言，「非偶合再吸收骨」中的骨再建過程應當使得骨吸收超過骨形成，從而導致骨質減少，在某些情形中最終導致骨質疏鬆。因此，這種骨可以是完整骨，也可以是發生骨折後的骨(例如椎體受壓骨折)。其可以是骨質疏鬆的(是指具有比相同年齡和性別的患者的正常骨礦物質密度低至少兩個標準差的骨礦物質密度(BMD))，也可以是骨質減少或者具有正常的骨礦物質密度(BMD)。在部分實例中，非偶合情況已經存在相當長一段時間，足以導致骨出現骨質疏鬆。在其它實例中，非偶合情況僅僅是存在相對短的一段時間，因此骨僅僅是骨質減少或者尚還正常。在部分實施方案中，目標骨基本上由健康組織組成。在其它實施方案中，目標骨是腫瘤性骨。在部分實施方案中，目標骨是完整的。在其它實施方案中，目標骨發生過骨折。患者可能患有I型骨質疏鬆，其中骨吸收速率大於正常值，導致骨吸收超過骨形成。在其部分實施方案中，患者可能處於圍絕經期。在其部分實施方案中，患者可能已經是絕經後期。在絕經情形中，患者的特徵在於表現為雌激素缺乏。患者可能患有II型骨質疏鬆，其中骨形成速率小於正常值。在部分實施方案中，施用本發明製劑的骨是椎體。在部分實施方案中，所述椎體是頸部椎體。在部分實施方案中，所述椎體是胸部椎體。在部分實施方案中，所述椎體是腰部椎體。由於椎體通常是因為其前部破碎而不能發揮作用的，因此保證在錐體的前部發生骨生長是有利的。在部分實施方案中，將製劑施用至椎體的前半部分。在部分實施方案中，將製劑施用至椎體最靠前的三分之一段。在部分實施方案中，將製劑施用至錐體最靠前的四分之一段。在部分實施方案中，將製劑施用至未發生骨折的椎體中，同時靠近已骨折椎體。在常規的椎骨成形術中，發現使用高硬挺度材料例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)治療已骨折椎體通常會引起對完整的鄰近椎體的應力增高，通常導致這些鄰近錐體最終出現骨折。因此，在部分實施方案中，將製劑施用至鄰近擴張(augmented)錐體的完整椎體中。檢查椎體受壓骨折的位置發現，位於脊柱胸腰段連接處的兩段特殊椎骨非常容易出現骨折。特別地，據文獻報導，T12或L1椎骨骨折佔全部錐體受壓骨折的大約三分之一至二分之一。因此，在部分實施方案中，向選自T12和L1椎骨中的椎骨提供局部骨內給藥。在部分實施方案中，向每段T12和L1椎骨提供局部骨內給藥。在部分實施方案中，僅僅向T12和L1椎骨提供局部骨內給藥。這些實施方案的優勢在於向最容易發生骨折的兩個椎骨提供治療。因此，通過僅僅對人體脊柱中所存在的22個椎骨中的兩個椎骨進行治療，就可以消除多達二分之一的椎體受壓骨折。在部分實施方案中，向T6至L3中的每個椎骨提供骨內局部給藥。據文獻報導，所有椎體受壓骨折中有大約90％發生在該脊柱區域。因此，通過僅僅對人體脊柱中所存在的22個椎骨中的大約一半椎骨進行治療，就可以消除大約90％的椎體受壓骨折。在部分實施方案中，向T4至L5中的每個椎骨提供骨內局部給藥。據文獻報導，基本上所有的椎體受壓骨折均出現在該脊柱區域。在部分實施方案中，施用該製劑的骨是股骨。在其部分實施方案中，施用該製劑的骨是股骨頭部。在其部分實施方案中，將該製劑施用至股骨頸部。在部分實施方案中，將該製劑施用至完整的髖部(即髖骨)。在部分實施方案中，將製劑施用至已骨折的髖部。在部分實施方案中，將製劑施用至鄰近已骨折髖部的完整髖部中。在部分實施方案中，所述目標組織是選自人體足、踝、腕(例如優選橈骨遠端)和脛骨(例如其近端部分或遠端部分)中的骨。在部分實施方案中，將本發明製劑通過骨的外部皮質壁直接施用至骨中。在一實施方案中，該直接給藥包括在骨的網狀骨質部分中沉積BF和/或AR劑。在該情形下，包圍在網狀骨質部分周圍的皮質壁所具有密集性質就可以有助於保持骨中所含的BF和/或AR劑。在一實施方案中，該直接給藥包括在骨的皮質部分中沉積BF和/或AR劑。圖1為當骨吸收超過骨形成時，發明人對骨組織質量變化相關理解的示意圖。這種狀況可能出現在例如雌激素戒除之後。完成子宮切除手術之後的婦女或者絕經後的婦女可能會出現雌激素戒除。如圖所示，在雌激素戒除後不久，骨組織質量即出現顯著降低。不希望局限於任何理論，據信雌激素戒除可以引起細胞因子例如TNF-α向上調節，轉而引起破骨細胞生成的向上調節。破骨細胞生成增加將引起骨再建過程出現非偶合，導致淨骨丟失。同時骨功能也受到損害。骨功能降低可以是由於局部IGF-1和/或TGF-β生成減少而引起的。圖2為雌激素戒除後施用骨生長劑例如鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)時，發明人對骨組織質量變化相關理解的示意圖。如圖所示，骨生長劑有效地誘導了骨生長，並且持續數周的時間。不希望局限於任何理論，據信施用BF劑可以引起骨生長增加，從而彌補了由於雌激素戒除而引起的骨吸減少，導致淨骨獲得。然而，在數周的短暫期間後，BF劑逐漸從組織中耗盡(消耗或者血管消除)導致骨再建過程重新回到其基本上正常的平衡狀態。更長時間以後，BF劑的持續消失使骨再建過程回到吸收相，導致持續出現骨丟失。簡單地說，向骨質疏鬆的骨局部提供骨生長劑可能只能實現暫時的骨獲得。圖3為骨形成劑停止施用後連續施用抗再吸收劑(例如抗-TNF劑)時，發明人對骨組織質量變化相關理解的示意圖。如圖所示，AR劑有效地維持了最初由骨生長劑提供的骨生長。不希望局限於任何理論，據信連續施用AR劑至少部分抑制了破骨細胞，從而將骨再建過程保持在中性狀態，優選獲得處於淨穩定態的骨狀態，且持續至少與施用AR劑同樣長的時間。在部分實施方案中，至少將AR劑以至少間歇(更優選連續)給藥的方式提供。根據部分研究人員例如Lane指出，僅僅遞送BF劑只能起短期增加骨組織的作用(例如數周)。其理由在於當BF劑耗盡之後，目標骨回到其非偶合狀態，導致破骨細胞活性再次佔據優勢。因此，以多次施用的方式提供AR劑是有利的。在部分實施方案中，所述給藥跨越至少一個月。在其它實施方案中，所述給藥跨越至少兩個月，例如至少三個月，或者至少六個月，或至少12個月。在一實施方案中，至少將AR劑以連續給藥的方式提供。由於骨組織具有豐富的血管(骨質疏鬆的組織更是如此)，僅僅是間歇地給藥可能面臨著在下次給藥之前AR劑被耗盡的風險。因此，以連續給藥的方式施用AR劑是有利的。在部分實施方案中，所述連續給藥跨越至少一個月，例如至少兩個月，或者至少三個月，或至少六個月，或至少12個月。同時施用BF劑和AR劑。或者說，首先施用BF劑。再者，在停止施用BF劑後接著施用AR劑。在部分實施方案中，首先施用AR劑。在部分實施方案中，所述BF劑含有生長因子。在部分實施方案中，施用(例如依次施用)兩種BF劑。在部分實施方案中，第一BF劑是生長因子，第二BF劑是同化激素類藥。根據Lane，同上指出，首先施用FGF可以促使spinculue生長和小梁連接性提高，而後面施用hPTH(1-34)可以提高骨質量。在部分實施方案中，施用(例如依次施用)兩種生長因子。在其部分實施方案中，第一BF劑是血管原性生長因子，第二BF劑是骨誘導性生長因子。根據美國專利5,270,300(″Hunziker″)，其說明書中的全部內容在此引入作為參考，依次施用這些藥劑所具有的優勢在於可以首先保證對骨生長非常關鍵的新血管形成。根據Hunziker，依次施用這些因子可以實現很好的骨生長。優選的血管原性生長因子包括FGF、PDGF和TGF。在部分實施方案中，施用(例如依次施用)三種BF劑。圖4是其中植入有本發明裝置的人髖骨的橫截面示意圖。圖5是其中植入有本發明裝置的人髖骨的橫截面示意圖。圖6A-F提供了多種被認為可用於治療骨質疏鬆的給藥模式。圖6A公開了一種療法，其中包括最先短期施用骨形成劑，再接著長期施用AR劑。這種療法的原理在於首先向患者提供骨形成劑以促進骨生長。然而，由於骨生長通常只是進行大約一個月，因此在第一個月之後不需要再施用BF劑。接下來施用AR劑可以保證骨在第一個月之後繼續生長。圖6B公開了一種療法，其中包括最先短期施用生長因子，再接著合併施用AR劑和同化激素類藥。這種療法的原理在於首先向患者提供新形成的小梁形成橋，該小梁形成橋在生理上使現有的小梁互相連接。接下來分別施用AR劑和同化激素類藥(例如hPTH1-34)可以維持新生成的骨以及繼續生成另外的骨。圖6C公開了一種療法，其中包括最先短期施用AR劑，再接著施用BF劑。這種療法的原理在於首先恢復已經被骨質疏鬆破壞的骨再建平衡。在該方面，尤其優選施用HSCA。在恢復上述平衡之後施用骨生長劑，可以將骨非偶合從而引起骨生長。圖6D採用了圖6C的最初步驟，但是增加了接下來施用AR劑。這種療法認為，由於存在潛在的骨質疏鬆，不長期施用AR劑的話，由於施用BF劑而形成的骨可以被再吸收。圖6E採用了圖6D的原理，但只是提供了連續施用AR劑。這種治療方案可適用於更簡單的遞送裝置。圖6F採用了圖6E的原理，但是進一步提供了連續施用AR劑。這種治療方案可適用於更簡單的遞送裝置，例如圖7的裝置。總的來說，所述第一製劑任選含有有效量的骨形成劑。該骨形成劑可以是a)生長因子(例如骨誘導性或血管原性因子)、b)骨傳導性藥劑(例如顆粒的多孔基質)、c)骨原性藥劑(例如具有活力的骨原細胞)、或者d)質粒DNA。在部分實施方案中，所述製劑含有液體載體、和可溶於該載體中的骨形成劑。在部分實施方案中，所述骨形成劑是生長因子。本文所使用的術語「生長因子」包括任何能夠調節其它細胞特別是結締組織祖細胞生長或分化的細胞產物。可用於本發明中的生長因子包括但並不限於成纖維細胞生長因子家族中的成員，包括酸性和鹼性成纖維細胞生長因子(FGF-1和FGF-2)以及FGF-4；血小板衍生的生長因子(PDGF)家族中的成員，包括PDGF-AB、PDGF-BB和PDGF-AA；EGFs；VEGF；胰島素樣生長因子(IGF)家族中的成員，包括IGF-I和-II；TGF-β超家族，包括TGF-β1、2和3；類骨質誘導因子(OIF)、血管生成因子；內皮素；肝細胞生長因子和角質化細胞生長因子；骨形成蛋白(BMPs)BMP-1、BMP-3、BMP-2、OP-1、BMP-2A、BMP-2B、BMP-7以及BMP-14中的成員，包括MP-52；HBGF-1和HBGF-2；生長分化因子(GDFs)，蛋白質hedgehog家族中的成員，包括indian、sonic和deserthedgehog；ADMP-1；白介素(IL)家族中的成骨成員；GDF-5；以及集落刺激因子(CSF)家族中的成員，包括CSF-1、G-CSF、和GM-CSF；以及它們的亞型。在部分實施方案中，所述生長因子選自TGF-β、bFGF、和IGF-1。這些生長因子據信能夠促進骨的再生。在部分實施方案中，所述生長因子是TGF-β。更優選按照大約10ng/ml至大約5000ng/ml、例如大約50ng/ml至大約500ng/ml、例如大約100ng/ml至大約300ng/ml的用量施用TGF-β。在部分實施方案中，提供血小板濃縮液作為骨形成劑。在一實施方案中，被血小板釋出的骨形成劑以比被採出血小板的血液中的含量高至少兩倍(例如四倍)的含量存在。在部分實施方案中，所述血小板濃縮液是自體同源的。在部分實施方案中，所述血小板濃縮液是富含血小板血漿(PRP)。PRP之所以有利是因為其含有能夠重新刺激骨生長的生長因子，同時還因為其纖維蛋白基質可以為新生組織提供適宜的支架。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有有效量的骨形成蛋白(BMP)。BMPs通過促進間質幹細胞(MSCs)分化成造骨細胞及其增殖，有利地增強了骨形成。在部分實施方案中，將大約1ng至大約10mg的BMP骨內給藥至目標骨中。在部分實施方案中，將大約1微克(μg)至大約1mg的BMP骨內給藥至目標骨中。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有有效量的成纖維細胞生長因子(FGF)。FGF是強效的促細胞分裂素，同時也是血管原性的，因而可以將間質幹細胞吸引至目標區域。進一步據信FGF可以刺激造骨細胞分化成骨細胞。在部分實施方案中，所述FGF是酸性FGF(aFGF)。在部分實施方案中，所述FGF是鹼性FGF(bFGF)。在部分實施方案中，將大約1微克(1μg)至大約10,000μg的FGF骨內施用至目標骨中。在部分實施方案中，將大約10μg至大約1,000μg的FGF骨內施用至目標骨中。在部分實施方案中，將大約50μg至大約600μg的FGF骨內施用至目標骨中。在部分實施方案中，將大約0.1至大約4mg/kg/天的FGF骨內施用至目標骨中。在部分實施方案中，將大約1至大約2mg/kg/天的FGF骨內施用至目標骨中。在部分實施方案中，將FGF按照大約0.1mg/ml至大約100mg/ml的濃度骨內施用至目標骨中。在部分實施方案中，將FGF按照大約0.5mg/ml至大約30mg/ml的濃度骨內施用至目標骨中。在部分實施方案中，將FGF按照大約1mg/ml至大約10mg/ml的濃度骨內施用至目標骨中。在部分實施方案中，將FGF按照提供大約0.1mg/kg至大約10mg/kg的局部組織濃度的用量骨內施用至目標骨中。在部分實施方案中，所述製劑含有透明質酸載體和bFGF。在部分實施方案中，選擇美國專利5,942,499(″Orquest″)中描述的製劑作為含FGF製劑。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有有效量的胰島素樣生長因子。通過促進有絲分裂活性和/或細胞增殖，IGFs可有效增加骨形成。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有有效量的甲狀旁腺激素(PTH)。不希望局限於任何理論，據信通過調節造骨細胞的增殖，PTH可有效增加骨形成。在部分實施方案中，所述PTH是例如美國專利5,510,370(Hock)和6,590,081(Zhang)、以及已公開專利申請2002/0107200(Chang)中教導的片段或變體，在此將其全部內容引入作為參考。在一實施方案中，所述PTH是PTH(1-34)(特立帕肽)，例如FORTEO(EliLillyandCompany)。在部分實施方案中，所述BFA是甲狀旁腺激素衍生物，例如甲狀旁腺激素突變型蛋白。美國專利5,856,138(Fukuda)中討論了甲狀旁腺突變型蛋白的實例，其全部內容在此引入作為參考。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有有效量的他汀類。不希望局限於任何理論，據信通過提高BMPs的表達，他汀類藥物可有效增強骨形成。在部分實施方案中，所述骨形成劑是多孔基質，優選是可注射的。在部分實施方案中，所述多孔基質是礦物質。在一實施方案中，這種礦物質含有鈣和磷。在部分實施方案中，所述礦物質選自磷酸鈣、磷酸三鈣和羥磷灰石。在一實施方案中，所述基質的平均孔隙率為大約20至大約500μm，例如大約50至大約250μm。在本發明再一實施方案中，在注入基質中原位產生多孔性，從而在注入的骨折穩定粘固粉中得到多孔支架。一旦在目標組織中原位產生多孔性後，手術人員就可以向孔隙中注入其它治療性化合物，從而對周圍組織進行治療，同時加快目標組織和可注射粘固粉的再塑過程。在部分實施方案中，所述礦物質以顆粒形式施用。據信施用粒狀礦物質可以促進生長在礦物質周圍的骨形成，從而出現骨整合。在部分實施方案中，所述礦物質以可變定的(settable)糊劑形式施用。在該情形中，該糊劑在體內變定(setup)，從而可以立即為易碎的OP體提供治療後的機械支撐。在另一實施方案中，通過可注射的可吸收或不可吸收粘固粉向目標組織遞送治療。上述治療構想採用可生物吸收的大球技術，使得可以首先釋出骨形成劑，接著再釋出抗再吸收劑。這種粘固粉可以提供治療已骨折目標組織中疼痛所需要的起始穩定性。這些組織包括但並不限於髖、膝、椎體骨折以及髂骨骨折。在部分實施方案中，所述粘固粉選自磷酸鈣、磷酸三鈣和羥磷灰石。在其它實施方案中，所述粘固粉是任意的可生物配伍的硬粘固粉，包括PMMA、經處理過的自生或同種異體移植骨。羥磷灰石因其強度和生物學曲線成為優選的粘固粉。磷酸三鈣也可以單獨使用或者與羥磷灰石聯合使用，特別是當粘固粉需要具有一定的再吸收程度時。在部分實施方案中，所述多孔基質含有可再吸收的聚合物材料。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有原位形成礦化膠原複合物的可注射前體流體。在部分實施方案中，所述可注射前體流體含有a)含有可溶於酸的I型膠原溶液的第一製劑(優選為大約1mg/ml至大約7mg/ml膠原)和b)含有含鈣和磷的脂質體的第二製劑。將可溶於酸的膠原溶液與負載有鈣和磷的脂質體合併得到脂質體/膠原前體流體，後者從室溫加熱至37℃，形成礦化膠原凝膠。在部分實施方案中，所述脂質體負載有二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(90mol％)和二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(10mol％)。這些脂質體在室溫下穩定，但是當加熱超過35℃時，由於在該脂質鏈熔融轉化下釋放出被捕獲的鹽，導致形成磷酸鈣無機鹽。上述方法之一公開在Pederson，Biomaterials244881-4890(2003)中，在此將其全部內容引入作為參考。或者，還可以通過其它類型的反應包括但並不限於化學反應、酶促反應、磁反應、電反應、光反應或核反應，通過溫度的升高從而實現膠原的原位礦化。適宜的來源包括光、化學反應、酶控反應以及包埋在材料中的電線。為了進一步闡釋該電線途徑，可以首先將電線包埋在空隙中，加熱引起鈣沉澱，隨後撤出。在部分實施方案中，該電線可以具有一定的形狀記憶特性，從而形成所需形狀，例如鎳鈦諾(nitinol)。或者，也可以選擇導電聚合物作為升溫元件。這種聚合物加熱後形成膠原，然後經原位崩解和再吸收，從而在已礦化膠原附近為待形成的骨提供一定空間。在一實施方案中，所述骨形成劑是很多具有活力的骨原細胞。向骨中引入的這些具有活力的細胞能夠至少部分修復骨在骨質疏鬆過程中出現的骨丟失。在部分實施方案中，將這些細胞引入至骨中的網狀骨質部分，最終生產新的松質骨。在其它實施方案中，將這些細胞引入至皮層區域，然後生成新的皮質骨。在部分實施方案中，這些細胞由不同人個體得到(異體移植)，而在其它實施方案中，這些細胞由同一個體得到(同體移植)。在部分實施方案中，這些細胞採自骨組織，而在其它實施方案中，這些細胞採自非骨組織(可以是例如間質幹細胞、軟骨細胞或成纖維細胞)。在其它實施方案中，可以使用同體移植骨細胞(例如來自膝、髖、肩、指或耳)。在一實施方案中，當選擇具有活力的細胞作為其它治療劑或物質時，所述具有活力的細胞包括間質幹細胞(MSCs)。MSCs具有向非偶合再吸收骨給藥的特殊優勢，這是因為據信它們可以方便地生存在非偶合再吸收骨所存在的相對苛刻的環境中；同時還因為它們具有理想的可塑性程度；以及它們能夠增生和分化到所需細胞中。在部分實施方案中，所述間質幹細胞由骨髓例如自體同源性骨髓得到。在其它實施方案中，所述間質幹細胞由脂肪組織、優選自體同源性脂肪組織得到。在部分實施方案中，所述注入骨中的間質幹細胞以非濃縮形成例如來自新鮮骨髓中的形式提供。在其它實施方案中，它們以濃縮形式提供。當以濃縮形式提供時，它們可以是未經培養的。未經培養的濃縮MSCs可以方便地通過離心、過濾、或免疫吸附得到。如果選擇過濾，可以使用公開在美國專利6,049,026(″Muschler″)中的方法，在此將其全部內容引入作為參考。例如，可以將骨髓吸出物懸浮液通過多孔的可生物配伍且可植入的基質，得到具有祖細胞富集群的合成骨移植物。在部分實施方案中，還將用於過濾和濃縮MSCs的基質施用至非偶合再吸收骨中。因此，根據本發明提供了一種用於治療非偶合再吸收骨的試劑盒，所述試劑盒含有a)含有骨形成劑的第一製劑，b)含有抗再吸收劑的第二製劑，以及c)含有具有活力的細胞的第三製劑。在部分實施方案中，可以將骨細胞(其可以來自同種異體或自體源)或間質幹細胞經遺傳修飾得到骨誘導性的骨同化激素類藥，後者可以選自本文所指定生長因子的名單。這些骨增進劑的生成可以引起骨生長。在部分實施方案中，所述骨傳導性材料含有鈣和磷。在部分實施方案中，所述骨傳導性材料含有羥磷灰石。在部分實施方案中，所述骨傳導性材料含有膠原。在部分實施方案中，所述骨傳導性材料是微粒形式。在部分實施方案中，所述第二製劑含有HSCA。在部分實施方案中，其中含有藥泵。在部分實施方案中，所述持續釋出裝置含有可生物再吸收材料。所述試劑盒進一步含有有效量的生長因子。在部分實施方案中，各持續釋出裝置含有微球。最近研究顯示，質粒DNA不會像使用病毒載體那樣引起炎性反應。如果向非偶合再吸收骨中注入基因編碼骨(同化激素類)藥劑例如BMP，則可能有效。另外，任何一種本文所提供的生長因子的過度表達或將限制局部破骨細胞活性的其它藥劑，對骨生長產生積極影響。在一實施方案中，所述質粒含有人TGF-β或促紅細胞生長素(EPO)的基因密碼。因此，在部分實施方案中，所述其它治療劑選自具有活力的細胞和質粒DNA。本發明還涉及向非偶合再吸收骨提供雌激素。因此，在部分實施方案中，所述第二製劑含有有效量的雌激素作為抗再吸收劑。這些雌激素分子具有調節促炎分子例如TNF-α和某些白介素生成的作用。據信雌激素的消除是引起絕經後骨質疏鬆的主要原因。雌激素通過作用於對造骨細胞和破骨細胞具有高親和力的受體來調節骨周轉。當絕經期過程中失去上述控制時，骨吸收則開始增加。因此，在絕經後的骨中重新建立雌激素的正常水平將有助於重新建立更正常的破骨細胞水平。因此，本據本發明另一實施方案提供了一種治療OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨內施用有效量的含有雌激素的製劑。在部分實施方案中，所述第二製劑含有有效量的選擇性雌激素受體調節劑(″SERM″)。不希望局限於任何理論，據信SERM可以高親和力地結合雌激素受體，但是與雌激素的結合方式不同，從而可以通過介導TGF-β的向上調節來調節骨生長。在部分實施方案中，所述SERM選自雷洛昔芬、他莫昔芬和屈洛昔芬。雙膦酸鹽(BP)可用於治療非偶合骨，這是因為它們與骨中的礦物質部分結合，從而被破骨細胞吸收。一旦進入破骨細胞，它們就可以抑制對破骨細胞活性和存活力具有重要作用的酶。在部分實施方案中，所述BP選自阿倫膦酸鹽、氯膦酸鹽、EB-1053、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、因卡膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、YH-529和唑來膦酸鹽。在部分實施方案中，所述第二製劑含有有效量的降鈣素。不希望局限於任何理論，據信降鈣素結合破骨細胞中的G蛋白偶聯受體，從而同時通過鈣和環AMP路徑抑制破骨細胞。在部分實施方案中，所述第二製劑含有有效量的osteoprotegerin(OPG)，為腫瘤壞死因子總科中的成員。不希望局限於任何理論，據信OPG可以結合RANK-配體，後者是一種對破骨細胞分化和發育很關鍵的蛋白質。另外，抗組織蛋白酶也可用於本發明中。據信抑制這些酶可以抑制骨組織的破壞。優選所述拮抗劑抑制選自蛋白組織酶B、蛋白組織酶L和蛋白組織酶K中的蛋白組織酶。在部分實施方案中，所述第二製劑含有有效量的組織蛋白酶K抑制劑。不希望局限於任何理論，據信組織蛋白酶K是一種被認為對骨吸收很關鍵的酶。此外，還據信骨內施用有效量的在所述第二製劑中的具有高度特異性、抗增殖活性的抗再吸收劑還有助於為患有OP的患者提供治療療法。據信，抗增殖劑通過影響限制炎性細胞因子生成的發炎組織來對炎症產生影響。在部分實施方案中，所述高度特異性抗增殖劑選自a)雷帕黴素；b)細胞周期蛋白依賴性激酶9(cdk)抑制劑；以及c)維生素D類似物。在一實施方案中，如果選擇雷帕黴素的話，則使用產生局部組織濃度為大約0.5μg/kg至大約50μg/kg的劑量。因此，根據本發明另一實施方案提供了一種治療OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨內施用有效量的含有高度特異性抗增殖劑的製劑。雷帕黴素是TOR(雷帕黴素靶點)蛋白質下遊信號的蛋白抑制劑。因此，其負責協調蛋白質合成與蛋白質降解之間的平衡。據信OP通過失去骨再生和再吸收之間的平衡而得到繁殖。由於TOR蛋白質調節多種代謝途徑，因此雷帕黴素可以穩定該周期的平衡。雷帕黴素還可以直接影響骨細胞的增殖以及接下來的免疫反應。在一實施方案中，其以大約0.1μM至大約10μM的劑量提供。cdk抑制劑可以直接影響骨細胞的增殖以及接下來的免疫反應。示例性的cdk抑制劑包括flavopiridol、roscovitine、以及公開在PCT專利公開號WO02/057240(Lin)中的化合物，在此將其說明書中全部內容引入作為參考。在一實施方案中，所述cdk抑制劑以大約1μM至大約10μM的劑量提供。在部分實施方案中，所述維生素D類似物是VDR配體，優選1α25二羥基維生素D3，後者是一種強效的抗增殖劑。本發明涉及直接向非偶合再吸收骨中提供至少一種高度特異性細胞因子拮抗劑(HSCA)或者能夠特異性抑制骨微環境中所存在的細胞因子(例如促炎細胞因子)的抑制劑。在一實施方案中，所述HSCA抑制通過骨或骨髓細胞釋放出的特異性促炎細胞因子的作用。在部分實施方案中，所述拮抗劑能夠特異性抑制選自TNF-α、白介素(優選IL-1、IL-6和IL-8)、FAS、FAS配體、以及IFN-γ中的促炎細胞因子。這類特異性抑制劑包括在美國專利公開號U.S.2003/0039651(″Olmarker″)第5-18頁鑑定的抑制劑，其說明書中的全部內容在此引入作為參考。在部分實施方案中，所述HSCA通過防止細胞因子的生成而對其產生抑制作用。在部分實施方案中，所述HSCA通過結合膜結合細胞因子而對細胞因子產生抑制作用。在其它實施方案中，所述HSCA通過結合增溶的(例如可溶性的)細胞因子而對細胞因子產生抑制作用。在部分實施方案中，所述HSCA抑制劑通過同時結合膜結合細胞因子和已增溶的細胞因子而對細胞因子產生抑制作用。在部分實施方案中，所述HSCA是單克隆抗體(″mAb″)。使用mAbs是非常理想的，這是因為它們可以特異性地結合某些靶蛋白，而對其它蛋白並不多大影響。在部分實施方案中，所述HSCA通過結合目標細胞因子的天然受體而對細胞因子產生抑制作用。在部分實施方案中，所述HSCA通過防止細胞因子的生成而對細胞因子產生抑制作用。這樣的一個實例是p38促細胞分裂素活化蛋白質(MAP)激酶的抑制劑。在部分實施方案中，所述TNF抑制劑通過結合膜結合的TNF以防止其從膜中釋出，從而對TNF產生抑制作用。在其它實施方案中，所述TNF抑制劑通過結合已增溶的TNF而對TNF產生抑制作用。這樣的一個實例是依那西普。在部分實施方案中，所述TNF抑制劑通過同時結合膜結合TNF以及已增溶的TNF而對TNF產生抑制作用。這樣的一個實例是REMICADE英夫利昔單抗。在部分實施方案中，所述HSCA通過結合目標細胞因子的天然受體而對細胞因子(例如TNF-α)產生抑制作用。在部分實施方案中，所述TNF-α抑制劑是TNF-α合成的抑制劑。在部分優選實施方案中，所述抗再吸收劑是腫瘤壞死因子(TNF)的高度特異性拮抗劑。這些拮抗劑特別優選，這是因為文獻顯示，向骨質疏鬆骨中施用這些拮抗劑可以有效地將骨中的破骨細胞濃度恢復至基線(骨質疏鬆之前)水平。特別地，Kimble，R.B.等人，″Estrogendeficiencyincreasestheabilityofstromalcellstosupportmurineosteoclastogenesisviaaninterleukin-1andtumornecrosisfactor-mediatedstimulationofmacrophagecolony-stimulatingfactorproduction，″J.Biol.Chem，271(46)18890-7(1996)，(″KimbleI″)報導指出，在施用有效量的I1-1/TNF-α抑制劑的切除掉卵巢的大鼠中觀察到M-CSF和破骨細胞濃度同時恢復至基本正常的水平。Kimble，R.B.等人，″ThefunctionalblockofTNFbutnotofIL-6preventsbonelossinovariectomizedmice，″J.BoneMin.Res.，12(6)935-941(1997)，(KimbleII″)報導指出，在施用有效量的TNF-α抑制劑的切除掉卵巢的小鼠中觀察到破骨細胞濃度恢復至基本正常的水平，並且還進一步歸納指出，在通過雌激素缺乏而引起骨丟失的機制中具有重要作用的受雌激素調節的細胞因子不是IL-6，而是TNF。因此，由於這些TNF拮抗劑不破壞破骨細胞的生成或功能，而僅僅具有將破骨細胞水平恢復至其正常水平的效果，因此特別優選這些拮抗劑。優選的TNF拮抗劑包括但並不限於下述依那西普(ENBREL，Amgen)；英夫利昔單抗(REMICADE，JohnsonandJohnson)；D2E7，一種人類抗TNF單克隆抗體(KnollPharmaceuticals，AbbottLaboratories)；CDP571(一種人化抗TNFIgG4抗體)和CDP870(抗TNFα人化單克隆抗體片段)，均來自Celltech；可溶性TNF受體I型(Amgen)；PEG化(pegylated)可溶性TNF受體I型(PEGsTNF-R1)(Amgen)；以及奧拉西普，一種重組TNF結合蛋白質(r-TBP-1)(Serono)。適合本發明組合物、聯合治療、聯合給藥、裝置和/或方法(任選進一步含有至少一種本發明的抗體、其特定部分和/或變體)的TNF拮抗劑包括但並不限於TNF化學或蛋白質拮抗劑、抗TNF抗體、TNF單克隆或多克隆抗體或片段、可溶性TNF受體(例如p55、p70或p85)或其片段、其融合多肽、小分子TNF拮抗劑例如TNF結合蛋白I或II(TBP-I或TBP-II)、nerelimonmab、REMICADE英夫利昔單抗、依那西普(ENBREL)、阿達木單抗(HUMIRATM)、CDP-571、CDP-870、阿非莫單抗、來那西普等、及其抗原結合片段、以及特異性結合TNF的受體分子；預防和/或抑制TNF合成、TNF釋出或其對靶細胞作用的化合物，例如沙利度胺、坦尼達普、和磷酸二酯酶抑制劑(例如己酮可可鹼和咯利普蘭)；A2b腺苷受體激動劑和A2b腺苷受體增強劑；預防和/或抑制TNF受體發信號的化合物，例如促細胞分裂素活化蛋白質(MAP)激酶抑制劑；阻斷和/或抑制膜TNF裂解的化合物，例如金屬蛋白酶抑制劑；阻斷和/或抑制TNF活性的化合物，例如血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑(例如卡託普利)；以及阻斷和/或抑制TNF生成和/或合成的化合物，例如MAP激酶抑制劑。在一實施方案中，所述TNA激動劑是環化素(cycline)化合物。環化素化合物以非特異性方式抑制TNF-α。TNF-α以及其它類似生物活性物質最初以非活性形式生成並轉移至細胞膜中。活化後，前-TNF-α活性部分被裂解並釋出。該過程被稱作脫落，可以由一種或多種酶啟動。這些酶均共同具有金屬離子，被稱作基質金屬蛋白酶(MMPs)。已知環化素化合物結合金屬離子，因而可以以非特異性方式抑制MMP作用以及接下來TNF-α和其它促炎細胞因子的釋出。在部分實施方案中，所述環化素化合物選自多西環素、賴甲環素、oxicycline化合物、四環素、米諾環素、化學修飾的四環素(CMT)和KB-R7785。本文中所使用的「腫瘤壞死因子抗體」、「TNF抗體」、「TNFα抗體」、或者片段等可以體外、原位和/或優選體內降低、阻斷、抑制、消除或幹擾TNFα活性。例如，適宜的本發明TNF人抗體可以與TNFα結合，包括抗-TNF抗體、及其抗原結合片段、和特異性結合TNFα的特定突變體或區域。適宜的TNF抗體或片段還可以降低、阻斷、消除、幹擾、預防和/或抑制TNFRNA、DNA或蛋白質合成、TNF釋放、TNF受體發信號、膜TNF裂解、TNF活性、TNF生成和/或合成。嵌合抗體cA2含有被稱作A2的高度特異性中性小鼠抗人TNFαIgG1抗體的抗原結合可變區、以及人IgG1、κ免疫球蛋白的恆定區。所述人IgG1Fc區域增強了同種異體抗體效應子作用、延長了循環血漿半衰期，同時降低了抗體的免疫原性。嵌合抗體cA2的親和力和表位特異性來自鼠科抗體A2的可變區。在具體實施方案中，編碼鼠科抗體A2可變區的優選核酸來源為A2雜交瘤細胞系。嵌合A2(cA2)以劑量依賴的方式同時抑制天然和重組人類TNFα的毒性反應。由嵌合抗體cA2和重組人類TNFα的結合測試，計算得到嵌合抗體cA2的特異性常數為1.04×1010M-1。測定單克隆抗體特異性和競爭性抑制特異性的優選方法可參見Harlow等人，AntibodiesALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NewYork(1988)；Colligan等人著；CurrentProtocolsinImmunology，(NYGreenePublishingAssoc.andWileyInterscience)(1992-2000)；Kozbor等人，Immunol.Today，472-79(1983)；以及Ausubel等人著，CurrentProtocolsinMolecularBiology，(NYWileyInterscience)(1987-2000)；和Muller，R.，″Determinationofaffinityandspecificityofanti-haptenantibodiesbycompetitiveradioimmunoassay，″Meth.Enzymol.，92589-601(1983)，在此將其全部內容引入作為參考。在一具體實施方案中，鼠科單克隆抗體A2由被定義為c134A的細胞系製備。嵌合抗體cA2由被定義為c168A的細胞系製備。cA2詳細描述在美國專利6,284,471(Le等人)中，在此將其全部內容引入作為參考。現有技術對其它可用於本發明中的單克隆抗-TNF抗體實例進行了描述(參見例如美國專利5,231,024；Mller，A.等人，″Monoclonalantibodiestohumantumornecrosisfactoralphainvitroandinvivoapplication，″A.等人，Cytokine2(3)162-169(1990)；美國專利6,277,969；Rathjen等人，國際公開號WO91/02078(公開於1991年2月21日)；Rubin等人，EPO專利公開0218868(公開於1987年4月22日)；Yone等人，歐洲專利公開號0288088(公開於1988年10月26日)；Liang，C.M.等人，″Productionandcharacterizationofmonoclonalantibodiesagainstrecombinanthumantumornecrosisfactor/cachectin，″Biochem.Biophys.Res.Comm.，137847-854(1986)；Meager，A.等人，″Preparationandcharacterizationofmonoclonalantibodiesdirectedagainstantigenicdeterminantsofrecombinanthumantumournecrosisfactor(rTNF)，″Hybridoma，6305-311(1987)；Fendly，B.M.等人，″Murinemonoclonalantibodiesdefiningneutralizingepitopesontumornecrosisfactor，″Hybridoma，6359-369(1987)；Bringman，T.S.等人，″Monoclonalantibodiestohumantumornecrosisfactorsalphaandbetaapplicationforaffinitypurification，immunoassays，andasstructuralprobes，″Hybridoma，6489-507(1987)；以及Hirai，M.等人，″Productionandcharacterizationofmonoclonalantibodiestohumantumornecrosisfactors，″Immunol.Meth.，9657-62(1987)，在此將其全部內容引入作為參考)。可用於本發明中的優選TNF受體分子包括那些高度特異性結合TNFα(參見例如Feldmann等人，國際公開號WO92/07076(公開於1992年4月30日)；Schall，T.J.等人，″Molecularcloningandexpressionofareceptorforhumantumornecrosisfactor，″Cell，61361-370(1990)；以及Loetscher，H.等人，″Molecularcloningandexpressionofthehuman55kdtumornecrosisfactorreceptor，″Cell，61351-359(1990)，在此將其全部內容引入作為參考)以及任選具有低免疫原性的受體分子。特別地，55kDa(p55TNF-R)和75kDa(p75TNF-R)TNF細胞表面受體可用於本發明中。這些受體的切頂(truncated)形式含有受體的胞外域(ECD)或其功能部分(參見例如Corcoran，A.E.等人，″Characterizationofligandbindingbythehumanp55tumour-necrosis-factorreceptor.Involvementofindividualcysteine-richrepeats，″Eur.J.Biochem.，223831-840(1994))，也可用於本發明中。在尿和血清中檢測到含有ECD的TNF受體切頂形式為30kDa和40kDaTNFα抑制結合蛋白(Engelmann，H.等人，″Twotumornecrosisfactor-bindingproteinspurifiedfromhumanurine.Evidenceforimmunologicalcross-reactivitywithcellsurfacetumornecrosisfactorreceptors，″J.Biol.Chem.，265，1531-1536(1990))。TNF受體多聚體分子和TNF免疫受體融合分子、及其衍生物和片段或部分是可用於本發明方法和組合物中的TNF受體分子的其它實例。可用於本發明中的TNF受體分子其特徵在於具有長期治療患者的能力，同時具有良好至極好的症狀緩解作用和低的毒性反應。所取得的治療效果可歸功於低免疫原性和/或高度特異性以及其它未指出的特性。可用於本發明中的TNF受體多聚體分子可以含有通過一個或多個多肽連接鍵或者其它非肽連接鍵(例如聚乙二醇(PEG))連接的兩個或多個TNF受體中的ECD的全部或者功能部分。所述多聚體分子可以進一步含有分泌蛋白的信號肽以直接表達多聚體分子。可用於本發明方法和組合物中的TNF免疫受體融合分子可以含有一種或多種免疫球蛋白分子的至少一部分以及一種或多種TNF受體的全部或功能部分。這些免疫受體融合分子可以裝配為單體、或雜-或同-多聚體。這些免疫受體融合分子還可以是單價或多價分子。這類TNF免疫受體融合分子的實例是TNF受體/IgG融合蛋白質。TNF免疫受體融合分子及其製備方法描述在相關現有技術中(Lesslauer，W.等人，″Recombinantsolubletumornecrosisfactorreceptorproteinsprotectmicefromlipopolysaccharide-inducedlethality，″Eur.J.Immunol，212883-2886(1991)；Ashkenazi，A.等人，″Protectionagainstendotoxicshockbyatumornecrosisfactorreceptorimmunoadhesin，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，8810535-10539(1991)；Peppel，K.等人，″Atumornecrosisfactor(TNF)receptor-IgGheavychainchimericproteinasabivalentantagonistofTNFactivity，″J.Exp.Med.，1741483-1489(1991)；Kolls，J.等人，″Prolongedandeffectiveblockadeoftumornecrosisfactoractivitythroughadenovirus-mediatedgenetransfer，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91215-219(1994)；Butler，D.M.等人，″TNFreceptorfusionproteinsareeffectiveinhibitorsofTNF-mediatedcytotoxicityonhumanKYM-1D4rhabdomyosarcomacells，″Cytokine，6(6)616-623(1994)；Baker，D.等人，″Controlofestablishedexperimentalallergicencephalomyelitisbyinhibitionoftumornecrosisfactor(TNF)activitywithinthecentralnervoussystemusingmonoclonalantibodiesandTNFreceptor-immunoglobulinfusionproteins，″Eur.J.Immunol.，242040-2048(1994)；以及Beutler等人，美國專利5,447,851，在此將其全部內容引入作為參考)。製備免疫受體融合分子的方法還可參見Capon等人，美國專利5,116,964；Capon等人，美國專利5,225,538；以及Capon，D.J.等人，″DesigningCD4immunoadhesinsforAIDStherapy，″Nature，337525-531(1989)，在此將其全部內容引入作為參考。TNF受體分子的功能等價物、衍生物、片段或區域是指含有TNF受體分子部分、或者編碼該TNF受體分子的TNF受體分子核酸序列部分的蛋白質或肽，其大小和序列足以使其在功能上類似於可用於本發明中的TNF受體分子(例如高度特異性地結合TNFα以及具有低的免疫原性)。TNF受體分子的功能等價物還包括在功能上類似於可用於本發明中的TNF受體分子的經修飾TNF受體分子(例如高度特異性地結合TNFα以及具有低的免疫原性)。例如TNF受體分子的功能等價物可以含有「沉默的」密碼子或者一個或多個胺基酸取代、缺失或增加(例如一個酸性胺基酸取代另一個酸性胺基酸；或者一個編碼相同或不同疏水性胺基酸的密碼子取代另一個編碼疏水性胺基酸的密碼子)。參見Ausubel等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology(NYGreenePublishingAssoc.andWiley-Interscience)(1987-2003)。在部分實施方案中，所述抑制TNF-α的單克隆抗體選自具有免疫球蛋白可變區的至少一個抗原結合區(其抗體結合TNF)的單克隆齧齒動物-人類抗體、齧齒動物抗體、人類抗體或者其中的任意部分或多個部分。優選這種單克隆抗體選自公開在美國專利6,277,969中的化合物，在此將其說明書全部內容引入作為參考。在部分實施方案中，REMICADE英夫利昔單抗以英夫利昔單抗濃度為大約0.4mg/ml至大約4mg/ml的濃度遞送。在部分實施方案中，所述TNF-α的特異性抑制劑是p38MAP激酶的抑制劑，優選是p38MAP激酶的小分子抑制劑。據信抑制p38MAP激酶可以同時阻斷作為促炎細胞因子的TNF-α和Il-2的生成。p38MAP激酶的小分子抑制劑具有相當高的特異性和效能(～nM)。不希望局限於任何理論，據信抑制p38不會阻斷TGF發出信號或者阻斷TGF活性。進一步認為，p38抑制劑還可以阻斷某些金屬蛋白酶、COX2和NO合成酶的誘導。此外還據信P38抑制劑不能抑制涉及免疫細胞增殖過程的白介素，例如IL-2。骨內施用有效量的p38激酶的高度特異性拮抗劑(HSA)還有助於為患有OP的患者提供治療手段。據信p38激酶位點調節TNF-α、IL-1和COX-2酶的生成。因此，根據本發明另一實施方案提供了一種治療OP的方法，所述方法包括向OP骨中局部骨內施用有效量的含p38激酶高度特異性拮抗劑的製劑。優選它們以大約10nM至大約10μM的劑量提供。某些p38的高度特異性拮抗劑公開在Zhang，C.，″Mitogen-activatedprotein(MAP)kinaseregulatesproductionoftumornecrosisfactor-alphaandreleaseofarachidonicacidinmastcells.Indicationsofcommunicationbetweenp38andp42MAPkinases，″J.Biol.Chem.，272(20)13397-402(1997)；Pargellis，C.，″Inhibitionofp38MAPkinasebyutilizinganovelallostericbindingsite，″NatureStructuralBiology，9(4)268-272(2002)；以及Chae，H.J.，″Thep38mitogen-activatedproteinkinasepathwayregulatesinterleukn-6synthesisinresponsetotumornecrosisfactorinosteoblasts，″Bone，28(1)45-53(2001)，和美國專利6,541,477(″Goehring″)和5,965,583(″Beers″)中，在此將其說明書全部內容引入作為參考。所述p38激酶的HAS優選以獲得局部組織濃度為大約5μg/kg至大約50μg/kg的劑量給藥。在部分實施方案中，所述p38激酶抑制劑選自a)二芳基咪唑；b)N，N′-二芳基脲(Bayer、BoehringerIngelheim和Vertex開發)；c)N，N-二芳基脲(Vertex開發)；d)二苯甲酮(LeoPharmaceuticals開發)；e)吡唑酮(Hoffman-LaRoche開發)；f)吲哚醯胺(GlaxoSmithKline和Scios開發)；g)二醯胺(AstraZeneca開發)；h)喹唑啉(GlaxoSmithKline開發)；i)嘧啶並[4，5-d]嘧啶酮(GlaxoSmithKline和HoffmanLaRoche開發)；和j)吡啶基氨基-喹唑啉(Scios開發)。上述化合物描述在例如Zhang等人，同上；Pargellis等人，同上；Chae等人，同上；Cirillo，P.F.等人，″Thenon-diarylheterocycleclassesofp38MAPkinaseinhibitors，″CurrentTopicsinMedicinalChemistry，21021-1035(2002)；Boehm等人，Exp.Opin，Ther.Patents，10(1)25-38(2000)；以及Lee，J.C.等人，″Inhibitionofp38MAPkinaseasatherapeuticstrategy，″Immunopharmacology，47185-2001(2000)中。在部分實施方案中，所述p38激酶抑制劑選自SKF86002；SB203580；L-167307；HEP689；SB220025；VX-745；SU4984；RWJ68354；ZM336372；PD098059；SB235699；以及SB220025。在部分實施方案中，所述p38激酶抑制劑其特徵在於1-芳基-2-吡啶基雜環。在部分實施方案中，所述1-芳基-2-吡啶基雜環選自a)4，5-取代的咪唑；b)1，4，5-取代的咪唑；c)2，4，5-取代的咪唑；d)1，2，4，5-取代的咪唑；和e)非咪唑的5-元雜環。在部分實施方案中，所述p38激酶抑制劑具有至少3個環狀基團。在部分實施方案中，所述p38激酶抑制劑選自可容易溶解於水中的分子和基本上不溶於水的分子。在部分實施方案中，所述高度特異性拮抗劑是基本上不溶於水的p38激酶抑制劑。所述基本上不溶於水的p38抑制劑所具有的優勢在於，如果其被注入非偶合再吸收骨中的話，其將以固體形式滯留在骨中，在長時間內僅僅是輕微溶解，從而實現持續釋出。在部分實施方案中，所述HSCA是白介素的特異性拮抗劑(即抑制劑)。優選，所述目標白介素選自IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-1β和IL-12。優選的拮抗劑包括但並不限於Kineretg(重組IL1-RA，Amgen)、IL1-受體類型2(Amgen)和IL-1Trap(Regeneron)。因為已知很多促炎蛋白質在骨質疏鬆中具有重要作用，同時本發明的拮抗劑具有高度特異性，因此進一步據信在某些情形中，直接向骨中注入至少兩種本發明的高度特異性拮抗劑將是更有利的。因此，根據本發明提供了一種治療骨質疏鬆骨的方法，所述方法包括向骨中施用含有至少兩種選自TNF-α、白介素(優選IL-1、Il-6和IL-8)、FAS、FAS配體和IFN-γ中的促炎細胞因子的高度特異性拮抗劑的製劑。在一實施方案中，至少一種所述物質是TNF-α的拮抗劑。在一實施方案中，另一種物質是白介素的拮抗劑。本發明的BFAs和ARAs可以以單獨的治療劑形式或者與其它治療劑聯合的形式給藥。它們既可以單獨施用，也可以與根據所選擇的給藥途徑和常規藥學實踐進行選擇得到的藥學載體混合施用。給藥劑量通常取決於已知的各種因素，例如具體試劑的藥效學特性、及其給藥模型和途徑；接受對象的年齡、健康狀況、和體重；症狀性質和嚴重程度、同時採取的治療類型、治療頻率、以及所希望達到的效果。通常，活性成分的日劑量可以為大約0.01-100毫克/千克體重。在一實施方案中，以大約1.0-5、優選大約1-10毫克/千克體重/天的分劑量每天給藥1-6次，或者以足以有效獲得所希望效果的持續釋出的形式給藥。在部分實施方案中，藥劑可以以大約0.1至大約100mg/kg、例如大約0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或者100mg/kg/天的劑量在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或者40天中的至少一天，或者在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或者20周中的至少一周，或者兩種情形皆有的時間點上給藥，可以使用單劑量或者每隔24、12、8、6、4、或2小時的分劑量，或者同時使用單劑量和分劑量。在一實施方案中，這些藥劑在一個月內給藥三次，例如在第一個月內給藥三次。在部分實施方案中，適合內服的劑型(組合物)通常含有大約0.1毫克至大約500毫克活性成分/單元。在這些藥物組合物中，基於組合物總重量計算，活性成分通常以大約0.5-95重量％的含量存在。在部分實施方案中，藥劑可以用各種可藥用非腸道載體配製成溶液劑、混懸劑、乳劑、或凍幹散劑。這類載體的實例有水、鹽水、Ringer′s溶液、右旋糖溶液、和5％人血清白蛋白。可以使用各種脂質體和非水載體例如不揮髮油。所述載體或凍幹散劑可以含有保持等滲性(例如氯化鈉、甘露醇)和化學穩定性(例如緩衝劑和防腐劑)的添加劑。通過常用技術對製劑進行滅菌。適宜的藥學載體描述在最新版的Remington′sPharmaceuticalSciences，A.Osol中，這是本領域的一本標準教科書。由於骨質疏鬆(″OP″)涉及其中牽涉很多因子的骨進行性再吸收過程，因此在多數情形中，簡單提供單劑量或者甚至提供延續數天的治療方案並不足以有效治癒OP。因此，需要提供一種不必多次注射的OP長期藥物治療方案。因此，希望所述AR和/或BF劑可以以藥學上有效的量儘可能長時間地保留在骨中。所述AR和/或BF劑在骨中的半衰期取決於很多因素，包括所述AR和/或BF劑的大小及其電荷。一般來說，AR和/或BF劑的分子量越大，其就越可能滯留在骨中。當選擇在骨中具有相對較短的半衰期(滯留時間)的AR和/或BF劑時，理想的是向骨中施用相對較大劑量的所述AR和/或BF劑。在這種情形下，所述AR和/或BF劑的滯留時間不應使得AR和/或BF劑低於治療有效濃度，直到經過一段較長時間之後。當向骨中注入製劑時，理想的是被遞送藥物的體積不超過大約10ml，例如不超過大約5ml(也就是最多為大約5ml)，例如為大約1至大約3ml。如上所述，連續遞送AR和/或BF劑被認為是非常有利的。因此，在部分實施方案中，至少將所述BF和/或AR劑以持續釋出(即遞送)裝置的形式提供。所述持續釋出裝置適合長時間滯留在骨中，同時向周圍環境緩慢釋出其中所含的BF和/或AR劑。這種遞送模式能夠保證BF和/或AR劑以治療有效的量長時間滯留在骨中。通過持續釋出裝置還可以遞送一種或多種其它治療劑。在部分實施方案中，所述BF和/或AR劑主要通過經持續釋出裝置擴散作用從所述持續釋出裝置中釋出(例如通過聚合物或多孔陶瓷如羥磷灰石)。在其它實施方案中，所述BF和/或AR劑主要通過持續釋出裝置的生物降解作用從所述持續釋出裝置中釋出(例如聚合物或多孔陶瓷如羥磷灰石的生物降解)。在其它實施方案中，所述BF和/或AR劑主要通過對流例如經藥泵從持續釋出裝置中釋出。在部分實施方案中，所述持續釋出裝置(即持續遞送裝置)含有可生物再吸收材料，該可生物再吸收材料的逐漸侵蝕使得向骨環境中逐漸釋出BF和/或AR劑。在部分實施方案中，所述持續釋出裝置含有可生物再吸收聚合物。在一實施方案中，所述可生物再吸收聚合物具有至少一個月、例如至少兩個月、例如至少六個月的半衰期。在部分實施方案中，所述持續釋出裝置連續釋出藥物。在其它實施方案中，其間斷釋出藥物。在其它實施方案中，所述持續釋出裝置含有生物傳感器。也可以使用其它的釋出模型。在部分實施方案中，所述持續遞送裝置含有多個可生物蝕解的大球。在部分實施方案中，所述BF和/或AR劑優選被包含在膠囊中的凝膠(或者水或其它溶劑)中，當膠囊外殼被蝕解後就向骨環境中釋出。所述裝置可以包括多個外殼厚度不同的膠囊，使得這些外殼依次崩解從而定期釋放出BF和/或AR劑。在部分實施方案中，所述持續遞送裝置含有多個(例如至少100個)含水腔室，每個腔室含有所述BF和/或AR劑。各腔室由含有天然形式的脂質的合成複製品的雙層脂質膜限定。通過對含水賦型劑、脂質組分、以及製備參數中的至少一方面進行調節，可以控制藥物的釋出。在一實施方案中，所述製劑含有不超過10％脂質。在部分實施方案中，選擇SkyepharmaPLC(倫敦，英國)中的DEPOFOAMTM技術。在部分實施方案中，所述持續遞送裝置含有美國專利5,270,300(″Hunziker″)中公開的遞送系統，在此將其說明書全部內容引入作為參考。在部分實施方案中，所述持續遞送裝置含有脂質體遞送系統，例如公開在WO03/000190中的脂質體遞送系統。脂質體為其中脂質體壁為含有脂質和水的多層結構的小球。在其形成的同時，脂質體誘捕入水和所存在的全部水溶性溶質。由於具有這種誘捕能力，因此脂質體可用作遞送系統。對於本發發明目的而言，優選的實施方案包括使用多層囊泡、以及任意的天然形式的磷脂例如二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)。脂質體可以是具有至少一層環繞著內部液相的脂質雙層的囊泡(脂質雙層環繞著液體核心或者環繞著分散在該脂質雙層與另一脂質雙層之間的液相)。所述脂質體可以具有各種不同結構，例如多層(MLVs)、單層(ULVs)和少層(PLVs)囊泡。所得到的脂質體結構部分取決於所選擇的疏水相形成材料以及製造參數，例如溫度和培養時間。部分脂質體含有至少一種形成兩性雙層的物質。其中所含有的治療活性物質可以被包含在脂質雙層或者脂質體的親水隔室中。所述形成兩性雙層的物質同時含有親水和親油基團，且能夠單獨或者與其它脂質一起形成脂質體的雙層。所述脂質可以具有單個或多個親脂性側鏈，這些側鏈在性質上可以是飽和或不飽和的，在結構上可以是支鏈或直鏈。所述形成兩性雙層的物質可以是磷脂或神經醯胺。在部分實施方案中，所述持續遞送裝置含有共聚物聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLG)。優選通過合併所述BF和/或AR劑、共聚物和溶劑形成液滴，然後蒸發除去溶劑形成微球而製備得到所述製劑。然後將多個微球合併在可生物配伍的稀釋劑中。優選所述BF和/或AR劑通過其中的擴散作用和共聚物的生物降解作用從該共聚物中釋放出來。在其部分實施方案中，選擇Alkermes(劍橋，MA)的PROLEASETM技術。在部分實施方案中，所述持續遞送裝置中含有水凝膠。水凝膠還可用於以時間釋出方式向盤環境中遞送BF和/或AR劑。「水凝膠」是指當有機聚合物(天然或合成的)被變定或固化生成三維敞口晶格結構時形成的物質，所述結構誘捕入水或其它溶液分子形成凝膠。這種固化可以通過例如聚集、凝結、疏水作用、或交聯發生。本發明所使用的水凝膠迅速固化以使所述BF和/或AR劑固定在給藥位置上，從而避免不希望的骨遷移。該水凝膠同時也是可生物配伍的，例如對懸浮在水凝膠中的細胞無毒性。「水凝膠-BF和/或AR劑組合物」是指含有水凝膠的所需藥劑的懸浮液。所述水凝膠-BF和/或AR劑組合物可以為具有精確定義和精確控制密度的BF和/或AR劑提供均勻的分布性。此外，所述水凝膠還可以支撐極大密度的BF和/或AR劑。適合用於本發明中的水凝膠包括含水凝膠，也就是其特徵在於具有親水性和水不溶性的聚合物。參見例如″Hydrogels″，ConciseEncyclopediaofPolymerScienceandEngineering，Mark等人著(WileyandSons)第458-459頁(1990)，其全部內容在此引入作為參考。儘管它們是任選被用於本發明中，但是引入水凝膠是非常有利的，這是因為它們能夠貢獻出很多令人滿意的特性。藉助其親水性、含水性，水凝膠可以a)內含活力的細胞，例如間質幹細胞以及b)對骨的負荷支撐能力有幫助。在一實施方案中，所述水凝膠是細的粉狀合成水凝膠。所述水凝膠可以包括一種或多種下述物質多糖、蛋白質、聚膦腈、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段聚合物、乙二胺的聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段聚合物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、聚(乙酸乙烯酯)、以及磺化聚合物。一般來說，這些聚合物至少可部分溶解於具有帶電荷側基或其單價離子鹽的水溶液例如水、或含水醇溶液中。具有能夠與陽離子反應的酸性側基的聚合物實例有很多，例如聚(膦腈)、聚(丙烯酸)、和聚(甲基丙烯酸)。酸性基團的實例包括羧酸基團、磺酸基團、和滷代(優選氟代)醇基團。具有能夠與陰離子反應的鹼性側基的聚合物實例有聚(乙烯胺)、聚(乙烯基吡啶)和聚(乙烯基咪唑)。在部分實施方案中，所述持續遞送裝置包括選自PLA、PGA、PCL及其混合物中的聚合物。當所述持續遞送載體基本上是藥庫式載體時，優選將本發明製劑通過小孔針注入骨中。在部分實施方案中，所述針可以具有大約22規或者更小的孔徑，從而降低造成組織損傷的可能性。例如，所述針可以具有大約24規或者更小的孔徑，從而降低造成組織損傷的可能性。因此，本發明另一方面提供了一種治療骨質疏鬆骨的試劑盒，所述試劑盒含有a)含有骨形成劑的第一製劑，b)含有有效量的抗再吸收劑的第二製劑，和c)適合向骨中遞送第二製劑的持續釋出裝置。因此，本發明另一方面提供了一種治療骨質疏鬆骨的試劑盒，所述試劑盒含有a)含有有效量的骨形成劑的第一製劑，b)適合向骨中遞送第一製劑的第一持續釋出裝置，c)含有有效量的抗再吸收劑的第二製劑，和d)適合向骨中遞送第二製劑的第二持續釋出裝置。在部分實施方案中，所述骨形成劑為骨傳導性材料、同化激素類藥、生長因子(例如BMP或FGF)。在部分實施方案中，所述第二持續釋出裝置含有藥泵。在部分實施方案中，其中含有可生物再吸收材料。所述試劑盒還可以含有有效量的生長因子。在選擇具有相對長的半衰期的BF和/或AR劑時，可以假設的是可以向骨中施用相對低劑量的BF和/或AR劑。在該情形中，BF和/或AR劑的緩慢損耗不會導致骨中的BF和/或AR劑低於治療有效濃度，直到經過一段長時間之後。在其中BF和/或AR劑在骨中具有長半衰期的部分實施方案中，所施用的劑量可以很小。例如，據信當以大約1-10mg/kg或1-10ppm存在時(正如據信這是針對TNF拮抗劑REMICADE英夫利昔單抗作為AR劑的情形)存在時，該BF和/或AR劑是有效的，並且由於頸椎體的網狀骨質部分具有為大約3ml(或者3cc或3g)的體積，因此為了提供持久有效量的藥物，僅僅需要大約3-30μgHSCA。藉助於這種給藥途徑，如此小的用量降低了BF和/或AR劑引起有害副作用的可能性。例如，據假設臨床醫生向2.7cc骨中施用0.3ml60mg/mlREMICADE英夫利昔單抗，所得到的英夫利昔單抗在骨中的濃度為大約6mg/ml或者千分之六份。不希望局限於任何理論，如果英夫利昔單抗具有與其全身給藥時相同的半衰期的話(也就是大約1周)，那麼英夫利昔單抗的濃度將可以保持大於大約10ppm持續大約9周。因此，如果再需要另一劑量的話，臨床醫生只需要在大約兩個月後施用第二劑量即可。因此，在部分實施方案中，所述BF和/或AR劑以小於大約1mg的劑量提供，例如最大為大約0.5mg，如小於大約0.5mg，如小於大約0.1mg，如小於大約0.01mg，如小於大約0.001mg。藉助於這種途徑，劑量越小的話就降低了BF和/或AR劑引起有毒副作用的可能性。優選以如此小的劑量提供的所述BF和/或AR劑為TNF拮抗劑，更優選其為REMICADE英夫利昔單抗。在部分實施方案中，所述製劑以足以有效減少破骨細胞生成的用量提供。在部分實施方案中，所述製劑以足以有效保持目標骨中的骨礦物質密度的用量提供。在部分實施方案中，所述製劑以足以有效提高目標骨中的骨礦物質密度的用量提供。根據本發明一方面，將所述BF劑、AR劑和(一種或多種)其它(例如第三種)治療劑局部施用至骨中。可以施用不止一種其它治療劑。例如，可以有第四種、第五種和第六種治療劑。在部分實施方案中，將所述BF劑、AR劑和(一種或多種)其它治療劑同時施用。在其它實施方案中，首先施用BF劑。在部分實施方案中，在BF劑耗盡後施用AR劑。其它(另外的)治療劑實例包括但並不限於維生素和其它營養補充劑；激素；糖蛋白；纖連蛋白；肽和蛋白質；碳水化合物(簡單和/或複雜的碳水化合物)；蛋白聚糖；寡核苷酸(正義和/或反義DNA和/或RNA)；脫鈣骨基質；抗體(例如針對傳染原、腫瘤、藥物或激素的抗體)；基因治療試劑；以及抗癌劑。通常本發明的基質還包括遺傳改變的細胞和/或其它細胞。如果需要的話，還可以將諸如止痛藥和麻醉藥的物質與用於遞送並向骨中釋出的聚合物一起混合。在特別適合癌症患者的部分實施方案中，局部施用抗癌劑。在特別適合骨折患者的部分實施方案中，局部施用抗生素以控制感染情況。在部分實施方案中，所述製劑包括不透射線劑，從而可以通過螢光檢查對注入材料進行監測。在部分實施方案中，所述製劑含有適宜的可生物配伍的溶劑例如鹽水。在部分實施方案中，所述溶劑選自美國專利6,277,969中公開的溶劑，在此將其說明書全部內容引入作為參考。在部分實施方案中，所述溶劑優選選自二甲亞碸(DMSO)和乙醇。比較有用的是，在注射之前臨床醫生先進行診斷測試以確定目標骨實際上是骨質疏鬆還是骨質減少。通常這可以通過DEXA(二元X-射線吸收計)分析完成。在部分實施方案中，採用遞送後監測或追蹤以評價骨密度和骨生長情況。據信骨內施用有效量的NO合成酶的高度特異性拮抗劑同樣有助於OP患者的治療。據信NO合成酶可以調節已知具有促炎活性的NO的生成。因此，根據本發明另一實施方案提供了一種治療OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨內施用有效量的含有NO合成酶的高度特異性拮抗劑的製劑。NO合成酶的高度特異性拮抗劑的實例有N-亞胺乙基-L-賴氨酸(L-NIL)、和NG-單甲基-L-精氨酸。在部分實施方案中，所述NO合成酶的高度特異性拮抗劑可以全身給藥。本發明還涉及向非偶合再吸收骨提供高度特異性的抗凋亡分子。這些分子起防止骨細胞凋亡的作用。優選的化合物包括EPO、促紅細胞生成素模擬肽、EPO模擬體、IGF-I、IGF-II以及半胱天冬酶抑制劑。因此，根據本發明另一實施方案提供了一種治療OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨內施用有效量的含有高度特異性抗凋亡劑的製劑。此外，非甾類抗炎藥物(NSAIDs)也可被選擇作為其它的例如第二治療劑。在部分實施方案中，所述NSAID是同化類抗炎藥，例如選自TOLMETINTM(可由Ortho-MacNeil獲得)、SUPROLTM(可由JohnsonJohnson獲得)、以及噻洛芬酸(可由RousselLabs獲得)。優選所述同化類NSAID以足以生成最初局部組織濃度為大約5μg/kg至大約500μg/kg的劑量施用。在部分實施方案中，所述NSAID是COX和LOX途徑的雙重抑制劑，且優選為TEPOXALINTM(可由JohnsonJohnson獲得)。如上所述，局部治療骨質疏鬆要求在高度血管化的骨組織中持續存在抗再吸收劑。因此，似乎向骨組織中緩慢、連續釋出抗再吸收劑可以保證持續存在抗再吸收劑。因此，在部分實施方案中提供了一種向骨中持續遞送治療劑的裝置，例如所述裝置含有a)用於內含抗再吸收劑的腔室，b)與腔室流體連通的出口，c)內含在腔室中的有效量的抗再吸收劑，以及d)從腔室中通過出口排出抗再吸收劑的工具。在部分實施方案中，所述裝置包括含有有效量的內含在腔室中的抗再吸收劑的製劑(例如第一製劑)。下面參照圖7，提供了一種向骨中持續遞送治療劑的滲透泵植入物1。在該實施方案中，所述滲透泵植入物含有a)包括近端部分13、遠端部分15和直通鑽孔17的管狀部件11，b)位於該管狀部件近端部分的半透膜21，c)管狀部件中提供的活塞25，用於限定近腔室27和遠腔室29，d)位於近腔室的滲透引擎31，以及e)位於遠腔室的治療藥物35，其中所述管狀部件具有適合與骨錨定的外表面，例如其表面具有扣緊工具19(例如螺紋型件)的外表面。在部分實施方案中，所述管狀部件具有其表面具有鉤的外表面。在部分實施方案中，所述外表面具有有效誘導骨生長的多孔性，例如多孔性的平均孔徑為大約20μm至大約500μm。圖7所示的裝置按照下面的原理工作。水滲入半透膜後被滲透引擎吸入。一旦接收水，滲透引擎所選用的材料即被潤溼膨脹。由於半透膜是固定的，活塞可以沿著軸向移動，因此由滲透引擎膨脹產生的力量作用於活塞使其向遠端滑動。上述滑動反過來將藥物擠出遠端的出口5。在部分實施方案中，所述裝置的設計特徵來源於美國專利5,728,396(″Peery″)，在此將其說明書全部內容引入作為參考。在部分實施方案中，圖7中提供的治療藥物是抗再吸收(AR)劑。在部分實施方案中，對所述裝置進行特殊設計，使得其提供的AR劑量為預計治療水平的至少70％，同時持續至少大約六個月。在部分實施方案中，所提供的治療藥物是骨形成劑，例如生長因子(如BMP或FGF)。很多基於滲透引擎的遞送裝置的最大問題在於啟動時間。實際上，在治療藥物從裝置遠端流出之前，滲透引擎就必須準備妥當。然而，由於Lane(同上)認為在最初的骨生長過程中不需要存在抗再吸收劑，因此這種裝置在最初階段不需要提供AR劑。寧願這種裝置在至少15天的領先時間之後遞送出AR劑，這樣仍然可以保證治療。由於骨是高度血管化的組織(在很多骨質疏鬆患者中更是如此)，因此這種多血管狀態也會迅速消耗一定的局部施用的骨形成劑(BF劑)。例如，可以合理預期在局部給藥後的大約10-15天內，BF劑濃度基本上被消耗完全。由於對於大多數BF劑而言，在骨中較長時間提供有效量的BF劑是比較有利的，因此似乎仍然需要一種能夠保證在無限期的時期內連續存在BF劑的裝置。下面參照圖8，提供了一種向骨中持續釋出兩種治療劑的滲透泵植入物，所述滲透泵植入物含有a)具有近端部分63、遠端部分65和直通鑽孔67的管狀部件61，b)位於該管狀部件近端部分的半透膜71，c)管狀部件中提供的遠活塞75，用於限定中間腔室77和遠腔室79，d)管狀部件中提供的近活塞81，用於限定中間腔室77和近腔室83，e)位於近腔室的滲透引擎05，f)位於遠腔室的第一治療藥物91(例如骨形成劑)，以及g)位於中間腔室的第二治療藥物95(例如抗再吸收劑)。其中所述管狀部件具有適合與骨錨定的外表面，例如其表面具有扣緊工具97(例如螺紋型件(threadform))的外表面。在部分實施方案中，所述管狀部件具有其表面具有鉤的外表面。在部分實施方案中，所述外表面具有有效誘導骨生長的多孔性，例如多孔性的平均孔徑為大約20μm至大約500μm。除了依次遞送兩種治療藥物之外，圖8所示裝置工作的主要模式基本上類似於圖7所示的裝置。在部分實施方案中，所述管狀部件側壁的遠端部分具有至少一個出孔(參見例如圖8、以及出孔99)，遠活塞的大小使得其長度短於遠端孔至側壁孔之間的距離。在使用中，遠活塞在遠側移動，將BF劑從每個遠端孔和側壁孔擠出。最後，遠活塞到達並定位在腔室的遠端。然而，由於遠活塞的長度為使得側壁孔不能被堵住，因此所述AR劑仍然可以從側壁孔中流出。因此，近活塞將AR劑擠出側壁孔。由於骨質疏鬆的治療得益於依次、連續施用BF劑和AR劑，因此本實施方案是有利的，這是因為其可以實現依次、連續地施用BF劑和AR劑。因此，本發明另一方面提供了一種治療骨質疏鬆的試劑盒，所述試劑盒含有a)骨錨，其中含有i)具有至少一個出孔的外表面，ii)具有至少一個入孔的遠端部分，和iii)與入孔和出孔流體連通的直通鑽孔；b)含有有效量的骨形成劑的第一製劑，以及c)含有有效量的抗再吸收劑的第二製劑。儘管圖4所示的裝置可用於在至少6個月時間內遞送抗再吸收劑，但是對於要求持久遞送AR劑而言，仍然需要將圖4所示裝置用另一種裝置替代。然而，據信替代圖4所示裝置可能會因為下述至少兩個原因而出現問題。首先，除去該裝置(例如通過反方向旋轉該螺紋型件)可能使裝置周圍的骨嚴重地被破壞。這種破壞可能導致當第二裝置最終被插入骨中時，骨與該第二裝置之間的擬合變松。其次，由於該裝置向骨中施用了骨形成劑和抗再吸收劑，因此所述螺紋型件可能被骨整合入骨中，導致很難除去。因此，需要一種能夠方便除去所述藥泵的裝置。例如，下面參照圖9，提供了一種向骨中持續遞送治療劑的藥物遞送植入物101，所述藥物遞送植入物含有a)具有外表面107、內腔室108和出口109的滲透泵105，和b)具有受納滲透泵的凹槽113和與骨扣緊的工具115的載體111。所述藥物遞送植入物之所以有利，是因為其能間斷地將衰竭的滲透泵除去並予以替換，同時不傷害周圍的骨。在部分實施方案中，所述滲透泵含有a)包括近端部分123、遠端部分125和直通鑽孔127的管狀部件(也就是管)121，b)位於該管狀部件近端部分的半透膜131，c)管狀部件中提供的活塞135，用於限定近腔室137和遠腔室139，d)位於近腔室的滲透引擎141，以及e)位於遠腔室的治療藥物143。在部分實施方案中，所述載體111含有含下述部分的管狀部件i)近端部分151，ii)遠端部分153以及iii)用於限定內表面159的直通鑽孔155，其中所述外表面上具有螺紋型件115，同時內表面適合與滲透泵的外表面可松性銜接。在部分實施方案中，所述植入物含有與出口流體連通的直通鑽孔。在部分實施方案中，所述藥泵含有設置於直通鑽孔中的滲透引擎。在部分實施方案中，所述藥泵含有含有效量的骨形成劑和/或抗再吸收劑的製劑(例如第一製劑)。在部分實施方案中，所述藥泵含有圓柱狀外表面，所述載體具有直通鑽孔，同時所述圓柱狀外表面適合擬合在直通鑽孔中。在使用中，所述裝置被植入骨中後，第一滲透泵開動，向患者提供治療有效量的藥物。第一滲透泵衰竭後，將其除去並用最新的第二滲透泵替代。上述步驟可以無限期地持續下去。在脊柱領域，通常將出現問題的椎間盤除去後用融合籠(fusioncage)或運動盤(motiondisc)替代。在各情形中，植入物的優勢之一在於恢復相鄰椎骨在盤退化期間損失的盤高度。然而，另外將作為修復盤或融合籠替代候選者的骨質疏鬆患者可能不能接受這樣的手術，這是因為考慮到骨質疏鬆的嚴重程度可能會使臨近問題椎間盤的天然終板陷入植入物中，從而降低了盤空間的高度。因此，在本發明一方面，將本發明的裝置插入至與作為替代目標的椎間盤相鄰的至少一個(優選兩個)骨質疏鬆的椎體中。因此，根據本發明提供了一種治療骨質疏鬆患者的方法，所述方法包括a)提供具有脊柱功能單元的骨質疏鬆患者，其中脊柱功能單元含有i)上椎體、ii)下椎體以及iii)位於兩者之間的椎間盤，b)向所述椎體的至少一個中插入適合遞送有效量的骨生長劑的裝置，c)除去至少一部分椎間盤得到盤空間，然後d)向所述盤空間中插入脊椎植入物。在部分實施方案中，在進行盤替代手術之前將本發明裝置插入至鄰近的椎骨中。在部分實施方案中，所述插入本發明裝置是指在進行盤替代手術前大約1至大約12個月將其插入至鄰近椎骨中，例如大約1至大約6個月，如大約3至大約6個月。在一實施方案中，所述裝置同時也適合遞送有效量的抗再吸收劑。在一實施方案中，所述裝置適合將一種或多種藥劑遞送至所述兩個椎體中。在部分實施方案中，所述植入物是融合籠。在其它實施方案中，其為運動盤。所述運動盤優選選自墊盤(cushiondisc)和關節盤(articulatingdisc)。在部分實施方案中，所述關節盤含有a)第一修復椎骨終板，其含有i)適合與椎體搭配的外表面，和ii)含有適合支撐關節運動的第一關節表面的內表面；以及b)第二修復椎骨終板，其含有i)適合與椎體搭配的外表面，和ii)含有適合支撐關節運動的第二關節表面的內表面。在部分實施方案中，所述運動盤是兩片設計(其中該修復終板的關節表面適合形成關節界面)。在其它實施方案中，所述運動盤是進一步包括片心的三片設計(其中片心的相對關節表面適合與修復終板的相應關節表面形成兩個關節界面)。類似地，本發明的植入物可以在將其用假肢髖或膝替代之前植入骨質疏鬆或骨質減少的髖或膝中。在部分實施方案中，衰竭的滲透泵可以通過含有磁鐵的裝置除去。在一實施方案(例如如圖10所示的實施方案)中，提供了一種同時具有模式設計和雙重藥物遞送能力的藥物遞送裝置。因此，其具有如在此之前的各圖中所示的優勢，同時還具有其它優勢。下面參照圖10，提供了一種向骨中持續遞送至少兩種治療藥物的滲透泵植入物171，所述滲透泵植入物含有a)具有近端部分175、遠端部分177和直通鑽孔179的管狀部件173，b)位於管狀部件近端部分的半透膜181，c)管狀部件中提供的遠活塞183，用於限定中間腔室185和遠腔室187，d)管狀部件中提供的近活塞189，用於限定中間腔室和近腔室191，e)位於近腔室的滲透引擎193，以及f)位於遠腔室的第一治療藥物195(優選骨形成劑)，g)位於中間腔室的第二治療藥物197(優選抗再吸收劑)。在部分實施方案中，所述載體含有含下述部分的管狀部件i)近端部分，ii)遠端部分，和iii)用於限定外表面和內表面的直通鑽孔，其中所述外表面上具有螺紋型件，同時內表面適合與所述滲透泵的外表面可松式銜接。在其它實施方案中，所述製劑通過椎體終板遞送至骨中。在選擇模式藥物遞送裝置時，該系統應當保證能夠將藥泵方便地插入至載體中，同時還應在使用中保持不動且可方便地除去。在部分實施方案(例如如圖12所示的實施方案)中，通過在藥泵鑽孔的內環上提供橡膠環199而獲得上述特性。在藥泵必須進行替換時，臨床醫生面臨著尋找該藥泵(藥泵近端位於皮膚表面以下數釐米)以及再次破壞覆蓋該藥泵的軟組織的問題。因此，在部分實施方案中，下面參照圖11，所述載體具有近端透肌管200，後者與其螺紋部分相連，同時與直通鑽孔流體連通。由於該管基本上沿路延伸入皮膚表面，因此目前臨床醫生可以相對容易地定位該裝置。此外，臨床醫生也不再需要再次破壞位於皮膚和目標骨之間的軟組織。在部分實施方案中，該管用孔202直通鑽孔，從而為滲透泵的半透膜提供流體通道。下面參照圖11，在部分實施方案中，該可彎曲管的近端部分具有不透射線的標記201(參見圖14)，從而使得其螢光檢查下鑑定更加方便。在其它實施方案中，將該不透射線的標記用LEDs替代。對於部分患者而言，骨質疏鬆可能並不是那麼廣泛，使得基於螺紋型件的載體不能在骨中獲得充分的支持，從而導致植入物不穩定。因此，在部分實施方案中，所述載體含有螺旋。因此，根據本發明提供了一種向骨中持續遞送治療劑的藥物遞送植入物，所述藥物遞送植入物含有a)具有外表面和出口的滲透泵，和b)用於限定內部凹槽的基本上為螺旋狀的載體，其中在內部凹槽受納所述滲透泵。參照圖12，為了方便向載體中插入藥泵以及減少可能被橡膠磨損的組織，所述藥泵的遠端可以具有斜面的鼻207或者子彈狀鼻。類似地，所述載體也可以具有斜面的遠端208。所述藥泵在分配藥物之後，應當從患者體內除去並用新的藥泵替代。然而，由於該藥泵已經被安全地定位在載體中，如果再除去的話則可能有一定麻煩。因此，在部分實施方案中，所述藥泵配有除去工具。在部分實施方案中，仍然參照圖12，所述除去工具含有在藥泵內環上提供的螺紋209。在部分實施方案中，衰竭的滲透泵在其內鑽孔上可以具有除去螺紋209(如圖12所示)，然後通過具有互補螺紋的裝置(未示出)除去。在除去過程中，臨床醫生沿著載體管向下插入螺絲起子，然後撕開藥泵的近端半透膜，從而獲得通往藥泵鑽孔的開口。該螺絲起子和下述螺紋擬合，該螺紋與位於藥泵內表面上的螺紋搭配。接下來旋轉螺絲起子使藥泵與螺絲起子發生咬合。最終臨床醫生從患者身上移走螺絲起子及其上咬合的藥泵。在其它實施方案中，所述除去工具可以包括在管遠端部分(模式髖)提供的凹槽。參照圖12和15，在部分實施方案中，所述藥泵具有位於近端的側面延伸背203，同時該載體具有突出部分205。這些特徵一起構成擋板以阻止藥泵不向載體中過分延伸。當替代藥泵在載體中提供時，這對於確保藥泵相對載體的最終定位是很有利的。因此，在部分實施方案中，所述藥泵具有擋板。在部分實施方案中，所述擋板含有從藥泵近端部分外表面放射狀延伸出來的邊緣。當將替代藥泵插入載體鑽孔中時，所述擋板將固定在環近端上形成的突出部件，從而保證在載體中固定不動。在部分實施方案中，所述滲透泵筒由鈦合金製成。在部分實施方案中，所述載體由鈦合金或碳纖維強化聚合物例如PEEK製成。優選其由具有極其接近於松質骨的硬挺度的材料支撐。優選其由硬挺度(也就是彈性模量)為大約0.1至大約10GPa的材料製成。在部分實施方案中，將所述滲透泵遠端部分的出口孔用非粘性材料例如TEFLON塗覆。據信TEFLON可以阻止骨從骨組織外側向出口孔向內生長。在部分實施方案中，上述治療通過將藥物裝載包括下述部分的一種或多種中空的骨折固定裝置進行遞送管狀骨螺釘、管狀方頭螺釘、和骨折固定板。這些裝置可以是金屬或非金屬的，也可以是可吸收或不可吸收的。如上所述，這些裝置還可以具有兩個隔室一個裝載骨形成劑，另一個裝載抗再吸收劑。在另一實施方案中，一個隔室裝載骨形成劑以及包含在可生物吸收的大球中的抗再吸收劑。該大球的溶出被調整為首先釋出骨形成劑，接著再釋出抗再吸收劑。在部分實施方案中，所述大球的結構使得兩種藥物同時釋出。下面參照圖17a，提供了一種適合向骨中的骨折位置遞送骨形成劑和抗再吸收劑的插管方頭螺釘。本發明的方頭螺釘201含有a)含有鑽孔205和外表面207的管狀部分203，b)位於外表面近端部分211上的帶螺紋部分209，c)連接鑽孔和外表面的多個孔217，以及d)位於外表面遠端部分215上的擋板213。與常規螺釘一樣，當管狀部分的帶螺紋遠端部分超出骨折位置時，擋板開始位於骨表面附近，螺釘就起關閉骨折的虎鉗作用。在一實施方案中，圖17a中的鑽孔205填滿多個含有骨形成劑(例如MP-52、BMP14)的第一大球、以及多個含有抗再吸收劑(例如英夫利昔單抗)的第二大球。MP-52詳細描述在PCT公開號WO93/16099(Neidhardt)中，在此將其全部內容引入作為參考。所述大球設計為可以使得骨形成劑在大約第一個月內釋出，而抗再吸收劑隨後釋出。在圖17b所示的實施方案中，所述鑽孔含有含骨形成劑(例如MP52)、和抗再吸收劑(例如英夫利昔單抗)的滲透藥泵231。所述藥泵設計為可以使得骨形成劑在大約第一個月內釋出，而抗再吸收劑隨後釋出。儘管本發明的裝置非常適合用於治療骨質疏鬆，但是這些裝置還可用於治療其它病理狀態，包括發生在骨中的癌性腫瘤。例如，通過簡單地將抗再吸收劑用抗癌藥替代，圖7所示的裝置可適合用於將抗癌藥局部遞送至骨中的腫瘤。如果癌症同樣也引發了骨質疏鬆的話，則圖8所示的雙重遞送裝置也是有用的。如果認為患者可能得益於要求使用新裝置替代衰竭裝置的長期治療的話，則圖9所示的模式裝置也是有用的。在部分實施方案中，所述裝置的遠端位於腫瘤位置或者該位置附近。在其它實施方案中，所述裝置的遠端位於從前被腫瘤佔據的區域或者該區域(即體積)附近。本發明人認為，相對於治療而言，OP可以更有效地進行預防。考慮到昂貴的成本以及OP相關綜合症的死亡率，預防更可能是最具有成本效率的途徑。非常希望在骨骼成熟之前獲得儘可能地高的峰骨密度。對於高危患者而言，在絕經後注射雌激素可以實現上述目的。這些危險因素包括身材矮小、長期久坐的生活方式、具有長期缺鈣史的絕經後白種婦女。其它的因素包括遺傳因素、酒精中毒、以及甲狀旁腺病。實施例實施例I本非限制性預示實施例描述了如何向非偶合再吸收骨中骨內施用含有骨形成劑的第一製劑以及含有HSCA(一種抗再吸收劑)的第二製劑。首先，臨床醫生採用診斷測試檢查患者的骨是否是骨質疏鬆。接下來，臨床醫生向與椎體背向區域提供局部麻醉藥(例如5ml利多卡因)以減少皮下疼痛。接下來，臨床醫生使用其中具有探針的相對較大的(例如18-19規)大針刺穿OP骨背向的患者皮膚，使大針穿過皮下脂肪和背部骶腰韌帶和肌肉到達梗節的外部邊緣，最終刺穿非偶合再吸收骨的皮質壁。接下來，除去大針上的探針。接下來，臨床醫生獲得圖9所示的藥物遞送裝置，其中具有較小外表面的滲透藥泵適合擬合在更大的載體鑽孔中。藥泵的外表面直徑為大約4mm。所述藥泵的筒中含有本發明的第一和第二製劑。第一製劑含有有效量的bFGF(鹼性成纖維細胞生長因子)，而第二製劑含有REMICADE英夫利昔單抗，且英夫利昔單抗濃度為大約0.4mg/ml至大約4mg/ml。接下來，臨床醫生將裝置沿插管同軸推進，並旋入骨的皮質壁中。水開始進入裝置的半透膜中，最終導致首先向OP骨中排出第一製劑，接著再是第二製劑。實施例II本非限制性預示實施例描述了如何向非偶合再吸收骨中骨內施用含有HSCA(一種抗再吸收劑)和鹽水的製劑。首先，臨床醫生採用診斷測試檢查患者體內的骨是否具有高水平的特定促炎細胞因子。接下來，臨床醫生向與椎體背向的區域提供局部麻醉藥(例如5ml利多卡因)以減少皮下疼痛。接下來，臨床醫生使用其中具有探針的相對較大的(例如18-19規)大針刺穿骨背向的患者皮膚，使大針穿過皮下脂肪和背部骶腰韌帶和肌肉到達骨的外部邊緣，最終刺穿非偶合再吸收骨的皮質壁。接下來，除去大針上的探針。接下來，臨床醫生獲得具有適合擬合在更大規注射針中的較小規注射針的注射器。該針通常為22或24規針。所述注射器筒中含有本發明的製劑。所述製劑含有REMICADE英夫利昔單抗，且英夫利昔單抗濃度為大約0.4mg/ml至大約4mg/ml。接下來，臨床醫生將小針沿大針同軸推進，經過大針遠端和骨的皮質壁。然後進一步將小針推進至網狀骨質部分的中心。最後，臨床醫生按下該注射器柱塞，從而向OP骨中注入大約0.1-1ml製劑。實施例III除了該製劑含有含共聚物-聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLG)的藥庫類型的持續釋出裝置外，本非限制性預示實施例基本上與實施例II類似。所述製劑含有英夫利昔單抗作為拮抗劑，且英夫利昔單抗濃度為大約30mg/ml至大約60mg/ml。實施例IV本非限制性預示實施例描述了如何向非偶合再吸收骨中骨內施用含有骨形成劑(BFA)和抗再吸收劑(ARA)的製劑。首先，臨床醫生採用診斷測試檢查患者體內的骨是否具有高水平的特定促炎細胞因子。接下來，臨床醫生向與椎體背向的區域提供局部麻醉藥(例如5ml利多卡因)以減少皮下疼痛。接下來，臨床醫生使用其中具有探針的相對較大的(例如18-19規)大針刺穿骨背向的患者皮膚，使大針穿過皮下脂肪和背部骶腰韌帶和肌肉到達骨的外部邊緣，最終刺穿非偶合再吸收骨的皮質壁。接下來，將探針和大針前推大約7mm，然後除去從而在骨中留下管狀凹槽。接下來，參照圖16A，通過將螺紋型件旋入管狀凹槽中，將具有內直通鑽孔和多個出口孔的帶螺紋載體插入凹槽中，參照圖16B，將插管插入直通鑽孔中。參照圖16C，使可流動的微粒骨形成劑(BFA)例如羥磷灰石流入插管的近端。BFA通過出口孔排出，然後進入骨質疏鬆骨中。參照圖16D，除去插管。參照圖16E，將滲透藥泵貼身地置於載體的直通鑽孔中。所述藥泵含有位於遠端的含有第二骨形成劑(例如BMP或FGF)的第一製劑和位於近端的含有抗再吸收劑(ARA)例如REMICADE英夫利昔單抗的第二製劑，其中英夫利昔單抗濃度為大約0.4mg/ml至大約4mg/ml。隨著水滲透入滲透泵的半透膜中，引起滲透引擎膨脹，將各製劑擠壓到遠端。第一骨形成劑通過三個遠端的孔排出。當遠活塞到達直通鑽孔遠端並阻塞中心出口孔時，ARA通過剩下的兩個側孔從直通鑽孔排出。儘管已經參照優選實施方案對本發明進行了具體演示和描述，但是本領域普通技術人員應該理解的是，只要不偏離如附錄權利要求書中包含的本發明範圍，可以對其進行各種形式上和細節方面的變化。權利要求1.一種治療性處理患者中的非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括下述步驟a)向骨中局部施用有效量的含有骨形成劑的第一製劑，以及b)向骨中局部施用有效量的含有抗再吸收劑的第二製劑。2.權利要求1的方法，其中所述骨是完整的。3.權利要求2的方法，其中所述含有骨形成劑的第一製劑的量足以有效提高骨密度。4.權利要求3的方法，其中所述患者是絕經後患者。5.權利要求4的方法，其中所述骨是椎體。6.權利要求5的方法，其中所述抗再吸收劑是抑制TNF-α的高度特異性細胞因子拮抗劑。7.權利要求5的方法，其中所述抗再吸收劑是雌激素。8.權利要求5的方法，其中所述骨是椎體，且與已骨折椎體鄰近。9.權利要求1的方法，其中所述骨是骨質疏鬆的。10.權利要求1的方法，其中所述骨是髖骨。11.一種治療骨質疏鬆骨的試劑盒，所述試劑盒含有a)含有骨傳導性材料的第一製劑，b)含有有效量的抗再吸收劑的第二製劑，和c)適合向骨中遞送第二製劑的持續釋出裝置。12.權利要求11的試劑盒，其中所述骨傳導性材料含有鈣和磷。13.權利要求11的試劑盒，其中所述骨傳導性材料含有羥磷灰石。14.權利要求11的試劑盒，其中所述骨傳導性材料含有膠原。15.權利要求11的試劑盒，其中所述骨傳導性材料為能夠在體內變定以為骨質疏鬆骨提供治療後的機械支撐作用的可變定糊劑形式。16.權利要求11的試劑盒，其中所述第二製劑含有高度特異性細胞因子拮抗劑。17.權利要求11的試劑盒，其中所述持續釋出裝置含有藥泵。18.權利要求11的試劑盒，其中所述持續釋出裝置含有可生物再吸收材料。19.權利要求11的試劑盒，所述試劑盒進一步含有d)有效量的生長因子。20.權利要求11的試劑盒，其中所述持續釋出裝置含有微球。21.一種治療患者骨質疏鬆的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨局部施用有效量的含有有效量的高度特異性細胞因子拮抗劑的製劑。22.權利要求21的方法，其中所述骨是完整的。23.權利要求22的方法，其中所述量足以有效提高骨礦物質密度。24.權利要求23的方法，其中所述患者是絕經後患者。25.權利要求24的方法，其中所述骨是椎體。26.權利要求25的方法，其中所述高度特異性細胞因子拮抗劑抑制TNF-α。27.權利要求25的方法，其中所述高度特異性細胞因子拮抗劑抑制至少一種白介素。28.權利要求25的方法，其中所述骨是椎體，且與已骨折椎體鄰近。29.權利要求21的方法，其中所述骨是骨質疏鬆的。30.權利要求21的方法，其中所述骨是髖骨。31.一種向骨中持續遞送治療劑的滲透泵植入物，所述滲透泵植入物含有a)具有近端部分、遠端部分和直通鑽孔的管狀部件，b)位於該管狀部件近端部分的半透膜，c)管狀部件中提供的活塞，用於限定近腔室和遠腔室，d)位於近腔室的滲透引擎，以及e)位於遠腔室的治療藥物，其中所述管狀部件具有適合與骨錨定的外表面。32.權利要求31的滲透泵植入物，其中所述外表面上具有螺紋型件。33.權利要求31的滲透泵植入物，其中所述外表面上具有鉤。34.權利要求31的滲透泵植入物，其中所述外表面具有有效誘導骨向內生長的多孔性。35.權利要求31的滲透泵植入物，其中所述外表面多孔性的平均孔徑為20μm至500μm。36.權利要求31的滲透泵植入物，其中所述治療藥物是骨形成劑。37.權利要求31的滲透泵植入物，其中所述外表面適合形成方頭螺釘。38.權利要求31的滲透泵植入物，其中所述治療藥物是生長因子。39.權利要求31的滲透泵植入物，其中所述治療藥物是抗生素。40.權利要求31的滲透泵植入物，其中所述治療藥物是抗再吸收劑。41.一種向骨中持續遞送兩種治療劑的滲透泵植入物，所述滲透泵植入物含有a)具有近端部分、遠端部分和直通鑽孔的管狀部件，b)位於管狀部件近端部分的半透膜，c)管狀部件中提供的遠活塞，用於限定中間腔室和遠腔室，d)管狀部件中提供的近活塞，用於限定中間腔室和近腔室，e)位於近腔室的滲透引擎，f)位於遠腔室的第一治療藥物，以及g)位於中間腔室的第二治療藥物。42.權利要求41的滲透泵植入物，其中所述管狀部件具有適合與骨錨定的外表面。43.權利要求41的滲透泵植入物，其中所述外表面上具有螺紋型件。44.權利要求41的滲透泵植入物，其中所述外表面具有有效誘導骨向內生長的多孔性。45.權利要求41的滲透泵植入物，其中所述第一治療藥物是骨形成劑。46.權利要求45的滲透泵植入物，其中所述骨形成劑是生長因子。47.權利要求45的滲透泵植入物，其中所述骨形成劑是BMP。48.權利要求45的滲透泵植入物，其中所述骨形成劑是FGF。49.權利要求45的滲透泵植入物，其中所述第二治療藥物是抗再吸收劑。50.一種向骨中持續遞送治療劑的裝置，所述裝置含有a)用於內含抗再吸收劑的腔室，b)與腔室流體連通的出口，c)內含在腔室中的有效量的抗再吸收劑，以及d)從腔室中通過出口排出抗再吸收劑的工具。51.一種治療骨質疏鬆骨的試劑盒，所述試劑盒含有a)含有有效量的骨形成劑的第一製劑，b)適合向骨中遞送第一製劑的第一持續釋出裝置，c)含有有效量的抗再吸收劑的第二製劑，和d)適合向骨中遞送第二製劑的第二持續釋出裝置。52.權利要求51的試劑盒，其中所述骨形成劑是同化激素類藥。53.權利要求51的試劑盒，其中所述骨形成劑是生長因子。54.權利要求51的試劑盒，其中所述骨形成劑是BMP。55.權利要求51的試劑盒，其中所述骨形成劑是抗生素。56.權利要求51的試劑盒，其中所述第二製劑含有高度特異性細胞因子拮抗劑。57.權利要求51的試劑盒，其中所述第二持續釋出裝置含有藥泵。58.權利要求51的試劑盒，其中所述第二持續釋出裝置含有可生物再吸收材料。59.權利要求11的試劑盒，所述試劑盒進一步含有d)有效量的生長因子。60.一種治療骨質疏鬆患者的方法，所述方法包括a)提供具有脊柱功能單元的骨質疏鬆患者，其中脊柱功能單元含有i)上椎體、ii)下椎體以及iii)位於兩者之間的椎間盤，b)向所述椎體的至少一個中插入適合遞送有效量的骨生長劑的裝置，c)除去至少一部分椎間盤得到盤空間，然後d)向所述盤空間中插入脊椎植入物。61.一種治療骨質疏鬆的試劑盒，所述試劑盒含有a)有效量的骨形成劑，和b)有效量的高度特異性細胞因子拮抗劑。62.權利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑是同化激素類藥。63.權利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑含有鈣和磷。64.權利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑含有原位形成礦化膠原複合物的可注射前體流體。65.權利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑含有膠原。66.權利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑是微粒形式。67.權利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑是生長因子。68.權利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑是BMP。69.權利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑是FGF。70.一種治療性處理患者非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括向骨中局部施用有效量的含有抗再吸收劑的製劑，其中所述骨是非腫瘤性骨。71.一種向骨中持續遞送治療劑的藥物遞送植入物，所述藥物遞送植入物含有a)含有外表面和出口的藥泵，和b)含有受納該藥泵的凹槽和與骨固定工具的載體。72.權利要求71的藥物遞送植入物，其中所述藥泵進一步含有含直通鑽孔的可彎曲管狀部件，其中所述直通鑽孔與出口流體連通。73.權利要求72的藥物遞送植入物，其中所述藥泵含有設置在直通鑽孔中的滲透引擎。74.權利要求71的藥物遞送植入物，其中所述藥泵含有含有效量的骨形成劑的第一製劑。75.權利要求71的藥物遞送植入物，其中所述藥泵含有含有效量的抗再吸收劑的第一製劑。76.權利要求71的藥物遞送植入物，其中所述載體含有不透射線的材料。77.權利要求71的藥物遞送植入物，其中所述載體由彈性模量為大約0.1至大約10GPa的材料製成。78.權利要求71的藥物遞送植入物，其中所述載體具有上面具有螺紋型件的外表面。79.權利要求71的藥物遞送植入物，其中所述藥泵具有圓柱狀外表面，所述載體含有直通鑽孔，所述圓柱狀外表面適合擬合在直通鑽孔中。80.一種治療骨質疏鬆的試劑盒，所述試劑盒含有a)骨錨，其中含有i)具有至少一個出孔的外表面，ii)具有至少一個入孔的遠端部分，和iii)與入孔和出孔流體連通的直通鑽孔；b)含有有效量的骨形成劑的第一製劑，以及c)含有有效量的抗再吸收劑的第二製劑。81.權利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑是同化激素類藥。82.權利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑含有鈣和磷。83.權利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑含有羥磷灰石。84.權利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑含有膠原。85.權利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑是微粒形式。86.權利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑是生長因子。87.權利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑是BMP。88.權利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑是FGF。89.一種治療性處理患者非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括下述步驟a)向骨中局部施用有效量的含有骨形成劑的第一製劑，和b)向骨中全身性施用有效量的含有抗再吸收劑的第二製劑。全文摘要本發明涉及局部施用骨形成劑和至少一種抗再吸收劑治療骨質疏鬆以及相關疾病。文檔編號A61K39/395GK1905921SQ200480040993公開日2007年1月31日申請日期2004年11月23日優先權日2003年11月26日發明者T·M·迪莫羅,M·阿塔維亞,H·塞爾漢,M·格雷西,M·斯利夫卡,T·G·費羅,V·N·舍諾伊,A·D·庫克,S·布魯德爾申請人:德普伊斯派爾公司