1-[2h-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物的製作方法

2023-05-05 00:52:16 3

專利名稱：1-[2h-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一組有重要藥理性質的新的1-[2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]哌嗪衍生物。
人們發現，在雜環(雙環)芳基哌嗪類化合物(它們是臨床有效的抗抑鬱藥和抗焦慮藥如buspirone)中它們對5-HT1A的親和性與它們的藥理和臨床治療活性有關。
現在驚奇地發現一組新的式(Ⅰ)1-[2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物和其藥物上可接受的酸加成鹽通過結合5-HT受體而對中樞神經系統有作用
其中R1是烷基(1-4C)，烷氧基(1-4C)，羥基，烷氧基(1-4C)烷基(1-4C)，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，滷素，氰基，三氟甲基，氨基，或一或二取代氨基其中取代基是烷基(1-4C)或烷基(1-4C)羰基;m是0，1或2;R2是烷基(1-4C)，烷氧基(1-4C)，滷素或三氟甲基;n是0或1，條件是m+n至少為1;R3是氫，烷基(1-3C)或鏈烯基(2-3C);R4是烷基(1-4C)和P是0，1或2。
R1到R4所表示的烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的。
具體地說，人們發現這些化合物能結合到5-HT受體的子型上即5-HT1A和5-HT1D子型受體。此外，本發明化合物結合這些受體較它們結合其它5-HT型受體和其它中樞神經受體如多巴胺能的受體和腎上腺素能的受體程度更強。
已知的臨床有效的抗抑鬱藥和抗焦慮藥屬於雜環(雙環)芳基哌嗪(它們結合到5-HT1A受體上)，它們的脂肪氨基上的取代基有類似結構。現在已經確定它們對5-HT1A的親和性主要是由這些取代基與5-HT1A受體的相互作用引起的。
現在驚奇地發現，本發明化合物對5-HT1A受體有極高的親和性(即使在亞毫摩爾量級)，即使它們在脂肪氮原子上未被取代。儘管這樣，本發明化合物在功能模式中用作很強的5-H1A主縮肌。
由於這個原因，現在驚奇地發現如上定義的化合物對5-HT1A受體有極高的親和性，雖然在脂肪氮原子上沒有大的取代基。
此外，發現除了對5-HT1A受體的高親和性外，許多本發明化合物表現出對5-HT1D的毫摩爾量級親和性並可用作5-HT1D拮抗肌。
5-HT1D拮抗作用有重要的醫療價值。5-HT1D受體突觸前地位於神經末端並對5-HT的釋放有不良的調節影響。因此，阻斷這些受體能提高5-HT從其末端的釋出。類似的作用能通過阻斷這種單胺的再攝入來完成(它是抗抑鬱藥如fhuvoxamine和fluoxetine的機理)。
5-HT1A的激動作用導致人的抗抑鬱活性;附加的突觸前的5-HT1D拮抗作用導致類似的作用，這是在服用5-HT再攝入抑制劑(它們被證明是醫療活性的抗抑鬱藥)後觀察到的。當5-HT1D的拮抗作用與5-HT1A的激動作用結合，抗抑鬱活性因此加強了。
本發明化合物合併了5-HT1A激動作用和5-HT1D拮抗作用的有利機理。
此外從EP0189612得知一組雜二環哌嗪衍生物有影響精神活性。
在EP.0189612中所述的化合物即使是在最相關的化合物即1-[2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]哌嗪中也沒有5-HT1D拮抗活性組份。
特別優選的化合物是式(Ⅰ)化合物其中(R2)n和(R4)p是氫，R3定義同上，和(R1)m是在3位上的取代基，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，氨基和一或二取代氨基其中取代基是烷基(1-4C)或烷基(1-4C)羰基。
更具體地說，化合物1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪及其鹽即式(1)化合物其中(R1)m是3-NH2，(R2)n，R3和(R4)p是氫是優選的。
當式(Ⅰ)化合物中有手性中心時，本發明涉及外消旋物和其各個對應體。
可用來形成可藥用的鹽的適宜酸是例如鹽酸，硫酸、磷酸、硝酸和有機酸如檸檬酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸，乙酸，苯甲酸，對甲苯磺酸，甲磺酸和萘磺酸。
式(Ⅰ)化合物能用來治療由血清素激活的傳導紊亂引起的中樞神經系統病變或疾病例如精神病，好鬥症，弧獨症，眩暈，識別和記憶力紊亂，特別用於治療抑鬱症。
本發明的化合物能用通常的方法使用輔助物質如液體和固體載體物質配成適合服用的形式。
藥理試驗方法1)按照Gozlan等人在Identification of Presynaptic Serotonin autoreceptors using a new ligandH-PAT，Nature，1983，305，140-142中所述的方法使用3H-8-OH-DPAT作配位體確定5-HT1A受體的親和性。
2)5-HT1A體外激動活性借將克隆的人的5-HT1A受體引入到CHO宿主細胞中，它向反向偶聯到腺苷酸環化酶上，可不涉及其它受體亞類型而研究化合物的激動作用/拮抗作用(Raymond等人，Arch.Pharmacol，1992，346，127-137;Pauweles et al.，Biochem.Pharm.，1993，45，375-383)。按照Salomon et al.，Analytical Biocemistry，1974，58，541-548中描述的方法用或不用試驗藥物如forskalin刺激後，測得cAMP抑制作用。
3)5-HT1A受體親和性的測量藥物對5-HT1D受體的親和性按Heuring and Peroutka，J.Neuroscience，1987，7，894-903所述的方法使用H-5-HT作配體測定。
4)5-HT1D拮抗活性的體外測定藥物對血清素激活的神經傳導調節效果在體外進行了研究，表明突觸前的5-HT受體的激活引起了強烈地抑制[3H]-血清從鼠的皮質中的神經末端的釋出(Gothert，Nauruyn-Schmiedberg's Arch.Pharmacol.，1980，314，223)。使用豚鼠進行了研究，該豚鼠皮質被發現表達了與人腦中相同的突觸前5-HT受體(Hoyeretal.，Trends Pharmacol，Sci.，1989，10，130)。被5-HT抑制的鉀引發的[3H]-5-HT從豚鼠皮質切片上的釋放在無或有試驗藥物下進行了測定。實驗按Frankenhuyzen and Mulder，Eur，J.Pharmacol，1982，78，91所述方法進行。
5)測定抗抑鬱藥物強迫移動活性Porsolt et al.，Eur，J.Pharmacol.，1978，47，379-391介紹了作為動物對抗抑鬱治療的敏感模式的鼠強迫移動試驗。簡單地說，當鼠被強迫在限定的無法逃遁的空間中移動時，它們傾向於在最初的激烈逃遁後而變得不動。動物的不動性被Porsolt稱為「行為的絕望」。三環抗抑鬱藥物，單胺氧化酶抑制劑，非典型的抗抑鬱藥及電驚厥震蕩降低了該強迫移動試驗中的不動性(也可見，Duncanetal.J.Pharmacol.Exp.Ther.，1985，234，402-408)。該試驗現在通常被認為對人的抗抑鬱活性有良好的預測價值(Willner，Psychopharmacol.，1984，83，1-16)。使用Porsolt et al(1978)所述的原始實驗進行藥物試驗。
式(Ⅰ)的新化合物及其鹽能夠按照用於製備結構相關的已知化合物的已知方法例如用描述在EP0189612中的方法來製備。
適宜的反應方案如下式(2)化合物與
式(3)化合物或其鹽的反應 其中R1，R2，R4，m，n和p定義同上，L是所謂的離去基團如滷原子或磺酸根，R3定義同上或為保護氮原子基團如苄基。
該反應既可在惰性非極性有機溶劑中亦也可在質子極性溶劑中進行。適宜溶劑的例子是氯代苯，甲苯，吡啶，乙腈，低級脂肪醇如乙醇、丙醇和丁醇。為了結合釋放出的酸，可使用酸結合劑如NaHCO3或K2CO3或有機鹼如三乙胺。
在這種製備方法中，有時必須或需要首先用保護基如苄基、芳氧基羰基或烷氧基羰基(其中烷氧基有1到4個碳原子)取代式(3)原料中氮原子上的氫原子。所述保護基可用常規用於此目的的方法如催化加氫或酸水解法從終產品中除去。常規溶劑是低級脂肪醇和其脂肪酯或含水無機酸。反應是在室溫和所用溶劑回流溫度之間進行。
式(2)原料化合物可用用於合成香豆素已知的化學反應來製備。化合物(2)(其中(R1)m是3-氨基)的合成可按如下進行(例如見J.org.chem.，1960，25，1817-1819)取代的硝基水楊醛衍生物(4)與N-乙醯甘氨酸(CH3CONHCH2(OOH)反應。該反應可通過在100℃下將取代的3-硝基水楊醛、N-乙醯甘氨酸、乙酸鈉和乙酸酐的混合物加熱1-2小時來進行。然後冷卻反應混合物並濾出固體。粗產品可用柱色譜法或重結晶進一步純化。
在所得的式(5)化合物中的硝基可用適宜的還原反應還原成所需要的氨基。用於該還原的適宜方法如下在55-60℃將取代的8-硝基香豆素加到攪拌的鐵粉、乙醇、水和2NHCl的混合物中。攪拌3小時並將反應混合物冷卻和用hyflo過濾。加入有機溶劑如二氯甲烷並萃取混合物。真空下除去有機溶劑，將粗產物轉化成其鹽酸鹽並用重結晶進一步純化。

式(1)化合物也可按已知的合成香豆素的方法由式(6)化合物製備 其中R2，R3，R4，n和p定義同上和R5是氫或甲基。
式(6)原料化合物可按標準方法通過式(7)化合物與丁基鋰和二甲基甲醯胺或N-甲氧基-N-甲基乙醯胺反應來製備 式(7)化合物可按描述在EP0556889中的方法來製備。
下面用具體的實施例來描述化合物的製備。注意中間體6-8，19和24也是如上定義的式(Ⅰ)化合物。
中間體14-苄基-1-[3-乙醯胺-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽該中間體是按照製備1-[3-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽(實施例1)的方法，使用8-氨基-3-乙醯胺-2H-1-苯並吡喃-2-酮鹽酸鹽(3.50g，13.7mmol)，N-苄基-二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(4.06g，15.1mmol)和對-甲苯磺酸-水合物(2.60g，13.7mmol)在220ml氯苯中製備。將混合物回流4天。粗產品用無水乙醇重結晶來純化。產量4.10g(72%)。
中間體24-苄基-1-[3-羥基-2H-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽將中間體1(4.00g，9.6mmol)在100ml1N鹽酸中回流2小時。加入25%氨水中和溶液並在真空下除去溶劑。用柱色譜(SiO2//CH2Cl2MeOH＝9010)純化殘留物。產量2.40g(74%)，熔點80-95℃。
中間體3
4-苄基-1-[3-甲氧基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽將對甲苯磺酸-水合物(1.10g，5.93mmol)加到攪拌的8-氨基-3-甲氧基-2H-1-苯並吡喃-2-酮(1.35g，5.93mmol)和N-苄基-二-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(1.60g，5.93mmol)組成的溶液中。反應混合物在氮氛下使用迪安斯-達克分水器加熱18小時。冷卻該暗色溶液並在真空中蒸發溶劑。用柱色譜純化殘留物(SiO2//CH2Cl2MeOH＝955)並將其轉化成鹽酸鹽。
產量1.60g(71%)中間體44-苄基-1-[3-甲氧氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽將8-氨基-3-甲基氨基-2H-1-苯並吡嗪-2-酮鹽酸鹽(1.75g，7.72mmol)，N-苄基-二-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(2.07g，7.72mmol)和對甲苯磺酸-水合物(1.47g，7.72mmol)及285ml氯苯於氮氛下在135℃加熱18小時。冷卻反應混合物並於真空下除去溶劑。用柱色譜(SiO2//CH2Cl2MeOH＝955)純化殘留物並將其轉化成鹽酸鹽。
產量1.20g(45%)，熔點229-231℃。
中間體54-苄基-1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽通過將4-苄基-1-[3-乙醯胺-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽(中間體1)(4.00g，9.68mmol)在60℃下於200ml50%H2SO4和200mol乙酸的混合物中水解3小時來製備該中間體。將反應混合物冷卻，然後用碳酸氫鈉中和。濾出粗產品，用水洗並將其轉化成鹽酸鹽。用乙酸重結晶得3.30g(92%)4-苄基-1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽，熔點264-267℃。
中間體64-甲基-1-[3-乙醯氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪將N-甲基-二一(2-氯乙基)胺(1.70g，14.2mmol)和對-甲苯磺酸-水合物(2.61g)加到由8-氨基-1-(3-乙醯氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮)哌嗪(3.00g，13.8mmol)，80ml對二甲苯和80ml氯苯組成的懸浮液中。將混合物在攪拌下於氮氛中使用迪安-斯達克分水器於160℃下加熱18小時。冷卻反應混合物並在真空中濃縮。用柱色譜(SiO2)(CH2Cl2MeOHNH0H＝9.27.50.5)純化暗色殘留物得標題化合物中間體74-異丙基-1-[3-乙醯氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪按標準方法通過將1-[3-乙醯氨基-2H--1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽(實施例4)用異丙基溴，使用在乙腈中的二異丙基乙基胺和碘化鈉烷基化來製備該中間體。
中間體84-烯丙基-1-[3-乙醯氨基-2H-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪按用於製備4-異丙基-1-[3-乙醯氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪(中間體7)的方法使用烯丙基溴製備該中間體。
中間體98-硝基-3-正丙基-2H-1-苯並吡喃-2-酮將三乙胺(7.0ml，0.05mol)加到由3-硝基水楊醛(8.35g，0.05mol)，戊酸(5.00g，0.05mol)和戊酸酐(18.6g，0.10mol)組成的混合物中。將反應混合物在150℃下加熱5小時，冷卻並用5%碳酸氫鈉溶液中和。用二氯甲烷萃取混合物3次並用5%碳酸氫鈉和水洗滌合併的有機層、乾燥並在真空下除去溶劑。用柱色譜(SiO2//甲基丁基醚)純化。產量4.7g(40%)標題化合物。
中間體108-氨基-3-正丙基-2H-1-苯並吡喃-2-酮該中間體按標準方法製備將中間體9(4.00g，17.2mmol)在550℃下加到攪拌的由9.5g鐵粉，7.0ml水，70ml甲醇和1ml濃鹽酸組成的溶液。攪拌1小時，冷卻反應混合物並用二氯甲烷萃取。分離有機層並用水洗滌。乾燥和真空下除去溶劑。將如此獲得的產品純化到足以可用於實施例15的反應中。
中間體114-苯基-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苄基溴(57ml，480mmol)加到攪拌的由鄰-甲氧基苯基哌嗪(100.0g，440mmol)和碳酸鉀(121.0g，875mmol)和800ml無水乙腈組成的懸浮液中。將反應混合物在回流溫度下加熱1夜並冷卻，在真空中除去溶劑。將殘留物溶在乙酸乙酸和2N氫氧化鈉中並萃取。合併有機相、乾燥和除去溶劑。用閃蒸柱色譜(SiO2/二乙醚∶戊烷＝1∶3)進一步純化粗產品。
產量104.0g(84%)標題化合物。
中間體12
4-苯基-1-(3-乙醯基-2-甲氧基苯基)哌嗪在氮氛下於-78℃下將仲丁基鋰(93ml，121mmol(1.3M)加到由中間體11(8.55g，30.3mmol)和200ml無水四氫呋喃組成的懸浮液中。將反應混合物加熱到回流溫度並在+60℃下攪拌0.5小時或直到原料不再能用TLC檢測出。將反應混合物冷卻到-70℃並加入N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(3.75g，36.4mmol)。在加入5%碳酸氫鈉和乙酸乙酯前在室溫下攪拌半小時。用乙酸乙酯萃取混合物用水洗滌合併的有機相。乾燥並在真空中除去溶劑。用柱色譜(SiO2//二乙醚∶己烷＝1∶1)進一步純化粗產品。得4.32g(44%)標題化合物中間體134-苄基-1-(3-乙醯基-2-羥苯基)哌嗪標題化合物通過將中間體12(6.37g，19.7mmol在100ml48%氫溴酸於110℃下加熱6小時來製備。將反應混合物冷卻，並將其傾到2N氫氧化鈉和乙酸乙酯中用乙酸乙酯在pH為8時萃取混合物。乾燥合併的有機層並在真空中除去溶劑，得6.22g粗產品，將其純化以用於進一步反應中。
中間體144-苄基-1-(4-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基)哌嗪將中間體13(2.41g，7.48mmol)和20mlDMF加到攪拌的由(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯(3.0g，8.9mmol)和50mlDMF組成的溶液中。將反應混合物在160℃下加熱17小時並冷卻，將其傾到乙酸乙酯和5%碳酸氫鈉中。用乙酸乙酯萃取並用水洗滌，在真空中除去溶劑。用柱色譜(SiO2//二乙醚∶己烷＝2∶1)純化粗產品。產量1.75g(60%)標題化合物中間體151-苄基-2，6-二甲基-4-(2-甲氧苯基)哌嗪類似於製備4-苄基-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(中間體11)的方法，用2，6-二甲基-4-(2-甲氧基苄基)哌嗪作原料製備標題化合物。產率84%。
中間體161-苄基-2，6-二甲基-4-(3-甲醯基-2-甲氧基苯基)哌嗪類似於製備4-苄苯-1-(3-乙醯基-2-甲氧基苯基)哌嗪(中間體12)的方法，通過中間體15與在THF中的N，N-二甲基甲醯胺和仲丁基鋰反應來製備標題化合物。產率44%。
中間體171-苄基-2，6-二甲基-4-(3-甲醯基-2-羥基苯基)哌嗪按類似於製備4-苄苯-1-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌嗪(中間體13)的方法，用中間體16作原料製備標題化合物。產率55%。
中間體181-苄基-2，6-二甲基-4-(3-乙醯胺基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基)哌嗪向攪拌的由中間體17(3.64g，11.2mmol)和25ml甲苯組成的溶液中加入N-乙醯甘氨酯(1.45g，12.3mmol)，乙酸鈉(3.03g，36.9mmol)和乙酸酐(2.3ml，22.4mmol)。將反應混合物在100℃下加熱3小時，冷卻並用乙酸乙酯萃取。用5%碳酸氫鈉、水洗滌乙酸乙酯層，乾燥並在真空中除去溶劑。粗產品和柱色譜(SiO2//二乙醚∶己烷＝1∶1)純化。產量1.57g(35%)標題化合物。
中間體192，6-二甲基-4-(3-乙醯胺基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基)哌嗪按類似於製備1-[4-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪(實施例13)的方法，用中間體18作原料製備標題化合物。產率40%。
中間體204-苄基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪在0℃下，向攪拌的由N-苄基哌嗪(29.5ml.165mmol)和200ml無水THF組成的溶液中加入正丁基鋰(73.0ml，183mmol(2.5M))。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘並在30℃下攪拌1小時。隨後將混合物冷卻到0℃並加入1，2-二甲氧基-5-甲基苯(25.0g，165mmol)，在室溫下攪拌15小時。將反應混合物傾倒乙酸乙酯和5%碳酸氫鈉中並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合併的有機層、乾燥並在真空中除去溶劑。粗產品用柱色譜純化(SiO2//二乙醚∶己烷＝1∶1)。得30.3g(62%)標題化合物。
中間體214-苄基-1-(3-甲醯基-2-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪按類似於製備4-苄基-1-(3-乙醯基-2-甲氧基苯基)哌嗪(中間體21)的方法，通過中間體20與在THF中的N，N-二甲基甲醯胺和仲丁基鋰反應製備標題化合物中間體22
4-苄基-1-(3-甲醯基-2-羥基-5-甲基苯基)哌嗪按類似於製備4-苄基-1-(3-乙醯基-2-羥基苯基)哌嗪(中間體13)的方法，用中間體21作原料製備標題化合物中間體234-苄基-1-(3-乙醯胺基-5-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基)哌嗪按類似於製備4-苄基-2，6-二甲基-4-(3-乙醯胺基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基)哌嗪(中間體18)的方法，用中間體22作原料製備標題化合物中間體241-(3-乙醯胺基-5-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基)哌嗪按類似於製備1-[4-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基)-哌嗪(實施例13)的方法，用中間體23作原料製備標題化合物中間體254-苄基-1-(3-丙氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]哌嗪向攪拌的由中間體5、碳酸氫鈉和二甲基甲醯胺組成的混合物中加入丙基碘。將混合物在60℃下於氮氣中加熱17小時。標題化合物用柱色譜分離。
實施例11-[3-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽向攪拌的由8-氨基-3-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮(4.0g，22.8mmol)和250ml氯苯組成的溶液加入二-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(4.46g，25.0ml)。在攪拌和氮氛下將混合物在130℃下加熱5天。將混合物冷卻到90℃並用乙酸乙酯稀釋。濾出固體並用乙酸乙酯洗滌，用乙酸乙酯重結晶粗產品。產量3.2g(51%)熔點270-272℃實施例21-[3-甲氧基甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽該化合物按製備1-[3-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽(實施例1)的方法，使用8-氨基-3-甲氧基甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮(2.6g，13.0mmol)、二-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(2.68g，15.0mmol)和60ml氯苯來製備。將混合物回流2天。產量1.09(25%)，熔點221-224℃。
實施例31-[3-羥基甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽該化合物按製備1-[3-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽(實施例1)的方法，使用8-氨基-3-羥基甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮(0.72g，3.80mmol)、二-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(0.75g，4.20mmol)和150ml氯苯來製備。將混合物回流5天。產量0.15g(14%)，熔點270℃(分解)。
實施例41-[3-乙醯胺基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽該化合物按製備1-[3-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽(實施例1)的方法，使用8-氨基-3-乙醯胺基-2H-1-苯並吡喃-2-酮(5.46g，21.4mmol)、對甲苯磺酸-水合物(4.49g，23.6mmol)，二-(2-氯乙基)-胺鹽酸鹽(4.21g，23.6mmol)和200ml氯苯來製備。將混合物用迪安-斯達克分水器回流4天。產量3.90(60%)，熔點298-303℃。
實施例51-[3-羥基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽通過在40℃下用H2和在150ml96%乙酸中的Pd/C上脫苄基1小時將中間體2(1.60g，4.29mmol)轉化成標題化合物1-[3-羥基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽。在Hyflo上過濾後，將粗產品轉化成其鹽酸鹽，然後用100%乙醇重結晶。產量1.20g(75%)，熔點297℃。
實施例61-[3-甲氧基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽通過在40℃下用H2和在150ml96%乙酸中的Pd/C上脫苄基1小時將中間體3轉化成標題化合物1-[3-甲氧基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽。在Hyflo上過濾後，將粗產品用100%乙醇重結晶。產量0.90g(73%)，熔點297-281℃(分解)實施例71-[3-甲基氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽在室溫下在100ml6%乙醇的Pd/C上用氫將中間體4(0.80g，2.07mmol)脫苄基2天得標題化合物1-[3-甲基氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽。產量0.55g(90%)，熔點＞250℃(分解)實施例81-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽在室溫下在25ml6%乙醇的Pd/C上用H2將中間體5(0.200g，0.50mmol)脫苄基2天得標題化合物1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽。產量0.110g(79%)，熔點282-286℃(分解)實施例91-[6-氯-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽向攪拌的由8-氨基-6-氯-2H-1-苯並吡喃-2-酮(1.65g，4.50mmol)和15ml對二甲苯組成的溶液中加入二-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(0.88g，4.95mmol)。在氮氛及攪拌下將混合物在160℃下加熱18小時。將反應物混合物冷卻在真空中濃縮。所得暗色固體用標色譜(SiO2//CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝84∶15∶1)純化並將其轉化成鹽酸鹽。得1.36g(45%)1-[6-氯-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽，熔點＞275℃(分解)。
實施例101-[6-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，富馬酸鹽在氮氛下利用迪安-斯達克分水器將由8-氨基-6-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮鹽酸鹽(3.00g，14.2mmol)、二-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(2.75g，15.4mmol)、對甲苯磺酸-水合物(2.88g，15.3mmol)，35ml對二甲苯及35ml氯苯組成的混合物在回流溫度下加熱18小時。將混合物冷卻並在真空下濃縮。暗色殘留物用閃蒸色譜(SiO2)，使用梯級洗滌脫(1.CH2Cl2，2.CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝92∶7.5∶0.5)純化。將如此獲得的粗產品轉化成富馬酸鹽並用甲醇重結晶。產量1.76g(34%)，熔點210-213℃(分解)實施例118-異丙基-1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，1/2富馬酸鹽按製備4-甲基-1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基)-哌嗪鹽酸鹽(實施例14)的方法，用甲醇和硫酸分解中間體7。用柱色譜(SiO2//CH2Cl2∶NH4OH＝84∶1.5∶1.0)純化粗產品。將所得產品轉化成富馬酸鹽，熔點165-167℃。
實施例12
4-烯丙基-1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，1/2富馬酸鹽按製備4-甲基-1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基)-哌嗪鹽酸鹽(實施例14)的方法，用甲醇和硫酸水解中間體8。將粗產品轉化成其富馬酸鹽，熔點110℃(分解)。
實施例131-[4-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，富馬酸鹽在氫氛和室溫下用在75ml甲醇中的Pearlman催化劑將中間體14(1.75g，5.43mmol)脫苄基6小時，用Hyflo過濾反應混合物並在真空中除去溶劑。用柱色譜(SiO2//乙酸乙酯∶甲醇∶氨＝83∶15∶2)純化殘留物並轉化成其富馬酸鹽。產量1.33g(100%)，熔點197-199℃。
實施例144-甲基-1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽中間體6(0.50g，1.67mmol)加到50ml甲酸和0.5mmol硫酸的混合物中。將反應在50℃下加熱1小時，冷卻並用5%碳酸氫鈉中和。在真空中除去甲醇並用二氯甲烷萃取殘留物。乾燥有機相併在真空中除去溶劑。將殘留物轉化成其鹽酸鹽。產量0.34g(60%)，熔點312℃(分解)實施例151-[3-正丙基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，1/2富馬酸鹽按照製備1-[3-甲基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，鹽酸鹽(實施例1)的方法，用8-氨基-3-正丙基-2H-1-苯並吡喃-2-酮(中間體10)作原料製備標題化合物。產量22%，熔點182-183℃。
實施例163，5-二甲基-1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，富馬酸鹽按照製備4-甲基-1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽(實施例14)的方法將中間體19水解後得標題化合物。產率94%，熔點280-281℃。
實施例171-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，1/2富馬酸鹽按製備4-甲基-1-[3-氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪鹽酸鹽(實施例14)的方法由中間體24製備標題化合物。產率98%，熔點163-165℃。
實施例181-[3-正丙基氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，富馬酸鹽按製備1-[3-甲基氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪(實施例17)的方法，用中間體25製備標題化合物，熔點198-201℃。
實施例191-[3-吡咯烷基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，富馬酸鹽按類似於製備1-[3-正丙基氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪(實施例18)的方法，用中間體25和1，4-二氯丁烷作原料製備標題化合物，熔點210-212℃。
實施例201-[3-哌啶基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪，富馬酸鹽按類似於製備1-[3-正丙基氨基-2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪(實施例18)的方法，用中間體25和1，5-二溴戊烷製備該化合物，熔點230-231℃。
權利要求
1.式(Ⅰ)的哌嗪衍生物及其可藥用的鹽 其中R1是烷基(1-4C)，烷氧基(1-4C)，羥基，烷氧基(1-4)烷基(1-4C)，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，滷素，氰基，三氟甲基，氨基，或一或二取代氨基其中取代基是烷基(1-4C)或烷基(1-4C)羰基；m是0，1或2；R2是烷基(1-4C)，烷氧基(1-4C)，滷素或三氟甲基；n是0或1，條件是m+n至少為1；R3是氫，烷基(1-3C)或烯基(2-3C)；R4是烷基(1-4C)和P是0，1或2。
2.按照權利要求1的化合物及其可藥用鹽，其特徵在於(R2)n和(R4)p代表氫，R3定義同權利要求1和(R1)m是在3位並選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基和氨基和一或二取代的氨基，其中取代基為烷基(1-4C)或烷基(1-4C)羰基。
3.按照權利要求1的化合物及其可藥用鹽，其特徵在於(R1)m是3-氨基和R3是氫。
4.藥物組合物，其特徵在於它含有權利要求1的活性組份和可藥用的載體和/或輔助物料。
5.治療由中樞神經系統紊亂導致的病變或疾病的方法，其特徵在於使用權利要求4所述的組合物。
6.製備哌嗪衍生物的方法，其特徵在於權利要求1的化合物是用本身已知的用於合成類似化合物的方法製得的。
7.權利要求6的方法，其特徵在於式(2)化合物 與式(3)化合物反應 其中R1，R2，R4，m，n和p定義同權利要求1，L是離去基團，和R3與R3相同或表示保護氮原子基團。
8.權利要求6的方法，其特徵在於式(6)化合物按已知的用於合成香豆素的方法轉化成式(1)化合物 其中R2，R3，R4，m，n和p定義同權利要求7和R5是氫或甲基。
全文摘要
本發明涉及一組新的1-[2H-1-苯並吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物，它由於5-HT
文檔編號A61K31/535GK1105360SQ9411760
公開日1995年7月19日 申請日期1994年10月28日 優先權日1993年11月2日
發明者B·J·范·斯蒂恩, J·哈頓, J·A·M·范·德·海登, J·斯基佩 申請人:杜菲爾國際開發有限公司