噁唑基-和噻唑基咪唑並-苯並-和噻吩並二氮雜及其作為藥物的應用的製作方法

2023-05-04 10:11:26 3

專利名稱：噁唑基-和噻唑基咪唑並-苯並-和噻吩並二氮雜及其作為藥物的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式為I的咪唑並二氮雜酮及其可藥用酸加成鹽
其中A和由α和β表示的兩個碳原子一起代表基團
Q代表下列基團之一
R1和R2各代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環烷基，(C3-C6)-環烷基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基或芳基-低級烷基或與氮原子一起代表含或不含另一個雜原子或稠合苯環的5-至8-元雜環，R3代表氫並且R4代表低級烷基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基並且R5和R6各代表氫，滷素，三氟甲基，低級烷氧基或硝基。當R3不為氫時，由γ表示的碳原子具有S-構型。這些化合物是新的並且具有有價值的藥效學特性。因此，它們適用於治療的目的，尤其適用於抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉鬆弛和/或鎮靜-催眠的目的。
本發明的目的是提供上述式I化合物及其可藥用鹽本身和作為治療活性質的式I化合物及其可藥用鹽，其生產方法和用於治療目的應用或用於製備相應藥物以及含式I化合物或其鹽藥物的應用，和製備這些藥物。
術語「低級」表示最多具有7個，優選最多具有4個碳原子的基團或化合物。術語「烷基」表示直鏈或支鏈飽和烴基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基異丁基和叔丁基。術語「烷氧基」表示通過氧原子連接的烷基，如甲氧基和乙氧基。術語「環烷基」表示飽和環烴基如環丙基。術語「鏈烯基」和「鏈炔基」分別表示含C-C雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈烴基，如烯丙基，丁-2-烯基，3-甲基丁-2-烯基，炔丙基等。術語「芳基」表示由滷素，三氟甲基，低級烷基或低級烷氧基取代或未取代苯基。術語「滷素」包括氟，氯，溴和碘。當R1和R2與氮原子一起代表雜環，那麼該基團為1-吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，4-甲基-1-哌嗪基，異二氫氮雜茚-2-基等。
當式I中的Q代表式Q1基時，存在特別優選的化合物，其中R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，其中R5和R6各代表氫或滷素或A2基，其中R3代表氫並且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基。
特別優選的式I化合物為3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮；(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並〔1，2-a〕咪唑並〔5，1-c〕噻吩並〔3，2-a〕〔1，4〕二氮雜-8-酮；(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並(azeto)〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮；7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮；3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮；
7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮；3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮和3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕噻吩並〔2，3-f〕〔1，4〕二氮雜-6-酮。
當式I中的Q代表式Q2時，存在特別優選的化合物，其中R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，R3代表氫並且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基。
例如，這些包括下列化合物7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮；(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮；(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並[2，1-c]〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮和7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。
當式I中的Q代表式Q3時，存在特別優選的化合物，其中R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，R3代表氫並且R4代表甲基。
例如，這些包括下列化合物7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。
按照本發明，通過a)、將通式II化合物
其中A，Q，R3和R4具有上述含義並且Y代表離去基團，與通式III胺反應
其中R1和R2具有上述含義，或b)、將通式IV化合物上的保護基斷開
其中A，Q，R3和R4具有上述含義並且R7代表保護基，保護的低級羥烷基，保護的氨基-低級烷基或保護的低級烷基氨基-低級烷基，R8代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，保護的低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環烷基，(C3-C6)環烷基-低級烷基，保護的氨基-低級烷基，保護的低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基，或芳基-低級烷基或者R7和R8一起代表保護基，或c)、將通式Ia化合物適當地N-烷基化
其中A，Q，R3和R4具有上述含義並且R12代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環烷基，(C3-C6)環烷基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基；或芳基-低級烷基，或d)、將通式Ib化合物還原
其中A，Q，R3，R4和R12具有上述含義並且R22代表低級鏈烯基或低級鏈炔基，如果需要，和e)、將通式I化合物轉化為可藥用的酸加成鹽，可製備上述式I化合物及其可藥用酸加成鹽。
按照經過改變的a)方法可獲得式I化合物，其中R1和R2具有上述含義。簡單地，通式II中由Y表示的離去基團為滷原子，優選為碘或氯原子。在惰性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺存在下和在鹼，通常為有機鹼，例如叔胺如N-乙基二異丙胺等存在下進行式II化合物與式III胺的反應，其中，過量的式III胺也可以發揮有機鹼的作用。
下列物質是特別適宜的式III胺二丙胺，二烯丙胺，二乙胺，丙胺，二異丙胺，二丁胺，哌啶，二甲胺，吡咯烷等。
按照經過改變的b)方法可獲得式I化合物，其中R代表氫，低級羥烷基，氨基-低級烷基或低級烷基氨基-低級烷基並且R2代表氫，低級烷基低級鏈烯基，低級鏈炔基低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環烷基，(C3-C6)環烷基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基或芳基-低級烷基。本領域任何技術人員都熟悉適宜的離去基團及其斷開方法，儘管僅使用那些在不影響式IV化合物中其它結構元素的條件下可斷開的保護基。
例如，可通過三氟乙酸斷開的叔丁氧基羰基(BOC)是適宜的N-保護基。
例如，也可通過三氟乙酸斷開的叔丁基(tBu)是適宜的O-保護基。
按照經過改變的c)方法可獲得式I化合物，其中，R1和R2中至少有一個不是氫。本領域任何技術人員都熟悉適宜的烷基化劑和烷基化方法。特別適宜的烷基化劑是對應的滷化物如丙基溴，丙基碘，丁基碘，烯丙基溴，丁烯基溴，4-溴-1-丁烯，3，3-二甲基烯丙基溴，炔丙基溴，環丙基甲基溴，苄基溴或α，α』-二溴-鄰-二甲苯(其中通過後面的方法可以將NH2轉化為異二氫吲哚-2-基)。在鹼，通常為有機鹼，如N-乙基二異丙胺，1，8-二氮雜二環〔5，4，0〕十一碳-7-烯(1，5-5)等存在下進行烷基化反應。此外，通常在惰性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中實現烷基化反應。
按照經過改變的d)方法，可通過將C-C雙鍵或三鍵還原，從對應的式I化合物，其中R1和R2中至少有一個代表低級鏈烯基或低級鏈炔基，即從式Ib化合物獲得式I化合物，其中，R1和R2中至少有-個代表低級烷基。通常通過催化氫化，例如在鈀催化劑如Pd/C存在下進行該還原反應。此外，在惰性溶劑如乙酸乙酯存在下進行該反應。
按照經過改變的e)方法，可將式I化合物轉化為可藥用酸加成鹽。其中不僅包括與有機酸的鹽，而且包括與無機酸的鹽。這些鹽的實例為鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，枸櫞酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，甲磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽等按照本領域任何技術人員都已知和熟悉的方法來生產這些鹽。
按照下列流程式1和2可製備式IIa，IIb和IIc的起始物質
流程式2
A和R1-R4具有上述含義通常，由已知的化合物，式V化合物來製備起始物質(見EP0150040A2和EP0027214A1)。
可使用下列方法通常，在保護氣環境下，在惰性溶劑，例如N，N-二甲基甲醯胺中，將式V化合物與羰基二咪唑反應。反應完成後，即CO2釋放結束，並攪拌幾小時後，通式VI化合物不經分離即可轉化為通式IIa或IIb化合物。
通過將得到的該溶液與炔丙基胺反應，再與吲哚琥珀醯亞胺反應，可得到式IIa化合物。在實施例1-17中詳細描述經過改變的該方法。
通過下列幾個步驟可得到通式IIb化合物通常，首先用NH3氣處理含式VI化合物的溶液，由此產生通式VIII化合物。然後，在二噁烷和吡啶存在下，與三氟乙酸酐反應，得到通式IX化合物，其中，反應溫度保持在0℃左右。
然後，將硫化氫氣體引入溶解在吡啶和三乙胺中的化合物IX中。通常將該溶液放置幾小時，然後在氮氣下脫氣體。最後，用1，3-二氯-2-丙酮將得到的通式X化合物轉化為式IIb化合物。
在實施例18-27中詳細描述該方法的步驟。
在實施例28-31中，詳細描述按照流程式2來製備式IIc化合物。
通式III胺(經過改變的方法a))是商業化產物或者可按照本領域任何技術人員都熟悉的方法製備。
通過用常規的保護基試劑，選擇性地將保護基引入對應的通式I化合物中，可得到通式IV化合物。這些方法也是本領域技術人員熟悉的。
如上所述，式I化合物是新的。它們具有可評估的藥效學特性並且僅表現很低的毒性。它們的通性是，具有明顯的、與中樞苯並二氮雜受體的親和力並且，由於它們在這些受體的拮抗活性，它們具有明顯的抗焦慮、抗驚厥、肌肉鬆弛和鎮靜-催眠特性。它們形成具有良好水溶性的酸加成鹽並因此主要適用於製備水溶性注射液。
按照Nature294，763-765(1981)和J.Neurochemistry37，714-722(1981)中所描述的方法，體外證明了通式I化合物與中樞苯並二氮雜受體的親和力。按照這些方法，測定各試驗物質對氘化flumazenil與鼠皮層中特異性苯並二氮雜受體結合的抑制作用。IC50(「50％抑制濃度」)顯示各試驗物質對氘化flumazenil與鼠皮層中特異性苯並二氮雜受體的結合產生50％抑制作用時的濃度。
例如，可在轉杆試驗中測定本發明式I化合物的鎮靜/肌肉鬆弛特性。體重為19-21g的鼠用於該試驗中。它們在開始試驗前1小時禁食和禁水。至少在試驗開始前30分鐘，將它們帶進實驗室。在轉杆試驗中，將動物放在水平放置的、平滑的、直徑為3cm的金屬杆上，該金屬杆以每分鐘2轉的速度旋轉。開始時，給予動物30秒的時間，使得它們能夠熟悉試驗環境。然後選擇那些在金屬杆上至少停留1分鐘的動物。以不同劑量靜脈給予這些動物試驗製劑。在各時間點，測定是否動物能在金屬杆上停留最低期限(最低期限10秒鐘；從給藥後5分鐘開始1分鐘)。測定使50％動物能夠停留在金屬杆上時的劑量(ED50)。
下表列出在上述試驗中，由具有代表性的、通式I所定義的化合物得到的結果。
表
A(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮。B3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a 〕〔1，4 〕苯並二氮雜-6-酮。C7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a 〕〔1，4 〕苯並二氮雜-6-酮。D(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並〔1，2-a 〕咪唑並〔5，1-c 〕噻吩並〔3，2-e 〕〔1，4〕二氮雜-8-酮。E(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮。F3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。G7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4 〕苯並二氮雜-6-酮。H3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4 〕苯並二氮雜-6-酮。I3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕噻吩並〔2，3-f〕〔1，4〕二氮雜-6-酮。J7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4 〕苯並二氮雜-6-酮。K(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並〔2，1-c〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮。L7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4 〕苯並二氮雜-6-酮。M7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。
由上表明顯可見，化合物A-M顯示鎮靜活性，它們起效很快並且持續時間相對短。
式I化合物由於具有對苯並二氮雜受體的拮抗活性，因此可用作鎮靜/催眠藥，抗驚厥藥，肌肉鬆弛藥和抗焦慮藥。例如，它們適用於作為口服給藥的快速短效催眠藥-尤其以其酸加成鹽的水溶液形式-作為注射用短期催眠藥用於預先給藥，鎮靜以及麻醉誘導和麻醉維持；因此，優選的應用是用於麻醉誘導前的預先給藥，經過或未經過局麻的診斷或外科手術前的基礎鎮靜，監護病房的長期鎮靜，用作吸入麻醉的誘導劑或作為聯合麻醉中的誘導睡眠組分(全身靜脈麻醉)等。
例如，式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用作藥用製劑形式的藥物。例如，藥用製劑可以以片劑，包衣劑，糖錠劑，硬和軟膠囊劑，溶液乳濁液和懸浮液的形式口服給予。然而，例如，也可以以栓劑的形式經過腸道給予，或者，例如，以注射液的形式經過非腸道給予。
可以將式I化合物及其可藥用酸加成鹽與藥學上惰性的、無機或有機載體一起處理來製備藥用製劑。例如，乳糖，澱粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽等可用作片劑，包衣劑，糖錠劑和硬膠囊劑的載體。例如，適宜的軟膠囊載體為蔬菜油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等；然而，根據活性組分的性質，通常在軟明膠膠囊中不需要載體。例如製備溶液和糖漿劑適宜的載體為水，多元醇，蔗糖，轉化糖，葡萄糖等。佐劑如乙醇，多元醇，甘油，蔬菜油等可用於式I化合物水溶性酸加成鹽的注射液中，但這不必作為一個規律。例如，栓劑適宜的載體為天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
藥用製劑中也可以包含防腐劑，助溶劑，穩定劑，溼潤劑，乳化劑，增甜劑，著色劑矯味劑，改變滲透壓的鹽，緩衝劑包衣劑或抗氧劑。它們也可以進一步包含具有治療價值的物質。
如上所述，包含式I化合物或其可藥用酸加成鹽和治療惰性賦形劑的藥物，以及製備這些藥物的方法也是本發明目的，所述製備方法包括將一種或多種式I化合物或其可藥用酸加成鹽，如果需要，和一種或多種其它具有治療價值的物質，與一種或多種治療惰性載體一起製備成草藥給藥形式。
如上所述，本發明式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用於治療目的，特別是用於抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉鬆弛和/或鎮靜-催眠的目的。當然，劑量可以在較大的限度內變化並且應該適用於各特例的個體需要。通常，在靜脈給藥情況下，適宜的每天劑量大約為1mg-1000mg。
最後，如上所述，利用式I化合物及其可藥用酸加成鹽來製備藥物，特別是抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉鬆弛和/或鎮靜-催眠藥物也是本發明目的。
下列實施例用於更詳細地說明本發明，但不以任何方式限定其範圍。所有的溫度都為攝氏度。
實施例1a)、分次滴加3.3g(0.0204mol)羰基二咪唑來處理5.0g(0.0194mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸在50ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。再加入50mlDMF，並且在CO2排放結束後，將得到的黃色溶液在70℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，滴加1.66ml(0.026mol)炔丙基胺來處理混合物並在室溫下攪拌1小時。除掉黃色溶液中的溶劑並將結晶懸浮在150ml熱水中，冷卻至室溫並吸濾。得到4.9g(86％)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺的白色結晶；熔點213-215°。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理2.94g(0.010mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺在60ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌46小時後，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將暗棕色固體殘渣溶解在100mlTHF中，用13.7ml(0.10mol)二丙胺處理並在室溫下攪拌3小時。除掉懸浮液中的溶劑，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙棕色產物在鹼性Alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑並從熱的異丙醚中重結晶。得到1.0g(25％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4 〕苯並二氮雜-6-酮的黃色結晶；熔點133-135°。c)、用0.76ml(0.00279mol)的3.7N乙醇化鹽酸來處理在50ml乙酸乙酯中的1.0g(0.00254mol)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時後，將白色的懸浮液吸濾。將黃色結晶溶解在熱的乙氰中並通過加入乙醚重結晶。得到0.95g(87％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的鹽酸鹽(1∶1)的淡米色結晶；熔點228-231°(分解)。
實施例2a)、分次滴加5.14g(0.0317mol)羰基二咪唑來處理8.14g(0.0302mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-1-羧酸在60ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結束後，將得到的溶液在50℃下攪拌15小時。冷卻至室溫後，滴加3.9ml(0.060mol)炔丙基胺來處理該混合物並在室溫下攪拌1小時。用200ml乙酸乙酯來處理橙色的溶液並由此分離結晶。將懸浮液吸濾並用水洗滌得到的溶液，然後濃縮。將結晶狀殘渣和結晶一起在熱的乙氰中重結晶。得到6.31g(68％)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基醯胺的白色結晶；熔點214-215並且[α]D20＝-98.4°(DMF，c＝1％)。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理3.06g(0.010mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基醯胺在200ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌47小時後，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將紅棕色固體殘渣溶解在100mlTHF中，用11.9ml(0.0865mol)二丙胺處理並在室溫下攪拌17小時。除掉懸浮液中的溶劑，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用二氯甲烷提取。將有機相濃縮，將棕色產物在鹼性Alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑並從熱的異丙醚中重結晶。得到1.09g(27％)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4 〕苯並二氮雜-9-酮的黃色結晶；熔點132-134°並且[α]D20＝-187.8°(MeOH，c＝1％)。c)、在0℃下，用0.80ml(0.00296mol)的3N乙醇化鹽酸來處理在20ml乙酸乙酯中的1.09g(0.00269mol)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮。在0℃下攪拌1小時後，將白色的懸浮液吸濾。將米色結晶在熱的乙氰重結晶。得到0.71g(60％)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)的淡黃色結晶；熔點227-230°並且[α]D20＝-168.8°(MeOH，c＝1％)。
實施例3a)、分次滴加5.1g(0.0313mol)羰基二咪唑來處理8.70g(0.0298mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸在90ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。再加入50mlDMF，並且在CO2排放結束後，將得到的黃色溶液在50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，滴加3.8ml(0.060mol)炔丙基胺來處理混合物並在室溫下攪拌17小時。除掉黃色溶液中的溶劑並將結晶懸浮在150ml熱水中，冷卻至室溫並吸濾。得到9.40g(96％)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺的白色結晶；熔點241-243°(分解)。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理3.28g(0.010mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺在60ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌67小時後，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將黑色固體殘渣溶解在100mlTHF中，用13.7ml(0.1mol)二丙胺處理並在室溫下攪拌3小時。除掉所得到的橙棕色懸浮液中的溶劑，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將淡棕色產物層析兩次第一次在鹼性Alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑，然後在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇98∶2作為洗脫劑。得到1.2g(28％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的黃色粘性油。MSm/e(％基礎峰)＝427(C22H26ClN5O2+，1)，398(9.5)，327(100)，49(14)c)、在0℃下，用0.84ml(0.0031mol)的3.7N乙醇化鹽酸來處理在80ml乙酸乙酯中的1.2g(0.0028mol)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌15分鐘後，將白色的懸浮液吸濾。將黃色結晶溶解在熱的乙氰中並通過加入乙醚重結晶。得到1.03g(79％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽的白色結晶；熔點218-210°(分解)。
實施例4a)、分次滴加2.28g(0.0138mol)羰基二咪唑來處理4.0g(0.0132mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-1-羧酸在50ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結束後，將得到的黃色溶液在50℃下攪拌1/2小時。冷卻至室溫後，滴加1.7ml(0.026mol)炔丙基胺來處理混合物並在室溫下攪拌1/2小時。除掉黃色溶液中的溶劑並將結晶懸浮在100ml熱水中，冷卻至室溫並吸濾。得到3.85g(86％)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基醯胺的白色結晶；熔點244-247°(分解)並且[α]D20＝+9.2°(DMF，c＝1％)。b)、用3.30g(0.0147mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理3.30g(0.0098mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基醯胺在60ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌24小時後，將所得到的暗棕色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將黑色粘稠狀殘渣溶解在60mlTHF中，用11.9ml(0.0865mol)二丙胺處理並在室溫下攪拌24小時。將得到的懸浮液過濾並將懸浮液中的溶劑除掉，將殘渣在乙酸乙酯和稀鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將殘渣在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇98∶2作為洗脫劑。得到1.19g(28％)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮的黃色結晶；熔點148-151°(分解)並且[α]D20＝-101.7°(MeOH，c＝1％)。c)、在0℃下，用0.73ml(0.00270mol)的3.7N乙醇化鹽酸來處理在50ml乙醇中的1.13g(0.00257mol)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮。在0℃下攪拌1/4小時後得到懸浮液，用50ml乙醚處理後吸濾。得到1.0g(82％)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮鹽酸鹽的白色結晶；熔點237-240°(分解)並且[α]D20＝-163.4°(H2O，c＝1％)。
實施例5a)、用1.01g(0.0045mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理1.07g(0.003mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並〔2，1-c〕〔1，4〕苯並二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基醯胺在10ml乙酸中的溶液。在室溫下攪拌12小時後，將混合物加熱至50℃並再攪拌4小時。真空下，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將棕色狀殘渣溶解在10mlTHF中，在室溫下，用10ml(0.073mol)二丙胺處理並在50℃下攪拌2小時。將懸浮液中的溶劑除掉並將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將淡棕色殘渣在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫劑並用乙醚加熱提取。得到0.65g(48％)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並〔2，1-c〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮；[α]D20＝+11.5°(MeOH，c＝1％)。
MSm/e(％基礎峰)＝453(1，C24H28CIN5O2+)，424(10)，353(100)，114(9)。b)、用7.85ml0.1N鹽酸水溶液來處理0.375g(0.00083mol)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並〔2，1-c〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮並攪拌1/2小時。然後將混合物過濾並將濾液冷凍乾燥。因此分離得到0.395g(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並〔2，1-c〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)。MSm/e(％基礎峰)＝424(C24H28CIN5O2+，10)，353(100)，114(8)。
實施例6a)、用7.56g(0.0336mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理7.95g(0.0224mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並〔2，1-c〕〔1，4〕苯並二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基醯胺在200ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌19小時並在50℃下攪拌4小時後，將所得到的暗棕色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將紅棕色固體狀殘渣溶解在100mlTHF中，用23.9ml(0.194mol)二烯丙基胺處理並在室溫下攪拌48小時。將得到的溶液中的溶劑除掉並將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將暗棕色殘渣在鹼性alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑並從熱的異丙醚中重結晶。得到2.89g(29％)(S)-8-氯-1-(5-二烯丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並〔2，1-c〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮的黃色泡沫物；[α]D20＝+11.3°(MeOH，c＝1％)。b)、在0℃下，用0.53ml(0.00253mol)4.78N乙醇化鹽酸水溶液來處理在20ml乙醇中的1.15g(0.00255mol)(S)-8-氯-1-(5-二烯丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並〔2，1-c〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮，在0℃下攪拌10分鐘。然後除掉無色溶液中的溶劑。將殘渣溶解在熱的乙醇中並通過加入乙醚重結晶。得到0.9g(78％)(S)-8-氯-1-(5-二烯丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並〔2，1-c〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)的米色結晶；熔點169-171°並且[α]D20＝+7.7°(MeOH，c＝1％)。
實施例7a)、分次滴加155g(0.953mol)羰基二咪唑來處理250g(0.908mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸在2500ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結束後，將得到的黃色懸浮液在50℃下攪拌1/2小時。冷卻至室溫後，用116ml(1.82mol)炔丙基胺來處理混合物並在室溫下攪拌1小時。除掉深黃色溶液中的溶劑並將結晶殘渣懸浮在500ml熱乙醇中，冷卻至0℃並吸濾。得到254g(90％)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺的白色結晶；熔點205-206°。b)、用16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺在300ml乙酸中的溶液，同時通入氫氣。在室溫下攪拌106小時後，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將暗棕色固體殘渣溶解在500mlTHF中。
用11.3ml(0.109mol)二乙胺處理125ml該粗品8-氟-3-(5-吲哚-甲基-噁唑-2-基)5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的溶液並在室溫下攪拌20小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙棕色產物在矽膠上層析，用乙酸乙酯/甲醇17∶3作為洗脫劑並從熱的乙酸乙酯中重結晶。得到0.75g(16％)3-(5-二乙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的淡米色結晶；熔點182-184°。從母液中還得到0.39g黃色結晶。c)、用0.66ml(0.00244mol)3.7N 醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸乙酯中的0.89g(0.00232mol)3-(5-二乙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時後，將白色的懸浮液吸濾。得到0.94g(97％)3-(5-二乙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點247-250°(分解)。
實施例8a)、用10.8g(0.048mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理10g(0.032mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺在200ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌90小時後，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將黑色殘渣溶解在200mlTHF中，用23ml(0.278mol)丙胺處理並在室溫下攪拌5小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉並將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮並將橙色結晶層析兩次；第一次在鹼性alox(III級)上層析，用二氯甲烷/甲醇4∶1作為洗脫劑然後在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇9∶1作為洗脫劑。得到1.17g(10％)8-氟-5-甲基-3-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的黃色結晶；熔點134-136°。b)、用0.84ml(0.003lmol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙醇中的1.14g(0.0031mol)8-氟-5-甲基-3-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時後，將白色的懸浮液吸濾。得到0.93g(74％)8-氟-5-甲基-3-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點178-181°(分解)。
實施例9a)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理3.12g(0.010mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺在200ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌39小時後，將所得到的暗棕色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將棕色殘渣溶解在100mlTHF中，用11.9ml(0.0865mol)二丙胺處理並在室溫下攪拌22小時。將得到的棕色溶液中的溶劑除掉並將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙棕色產物在鹼性alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑並從熱的異丙醚中重結晶。得到1.0g(24％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的黃色結晶；熔點123-125°。b)、用0.56ml(0.00267mol)4.78N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸乙酯中的1.0g(0.00243mol)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1小時後，將白色的懸浮液吸濾。得到0.96g(88％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點246-248°。
實施例10a)、用15.4ml(0.109mol)二異丙基胺來處理125ml粗品8-氟-3-(5-吲哚甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的THF溶液(由在300ml乙酸中的15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺和16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀醯亞胺來製備，然後除掉溶劑，與甲苯共沸乾燥幾次並溶解在500mlTHF中)並在室溫下攪拌42小時。，將所得到懸浮液中的溶劑除掉，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將棕色產物在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇39∶1作為洗脫劑。得到0.83g(16％)3-(5-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的黃色結晶；熔點176-178°。b)、用0.57ml(0.0021mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸乙酯中的0.82g(0.0020mol)3-(5-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時後，將白色的懸浮液吸濾。得到0.82g(91％)3-(5-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點232-235°(分解)。
實施例11a)、用18.5ml(0.109mol)二丁基胺來處理125ml粗品8-氟-3-(5-吲哚甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的THF溶液(由15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺和16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀醯亞胺來製備，然後除掉溶劑，與甲苯共沸乾燥幾次並溶解在500mlTHF中)並在室溫下攪拌42小時。，將所得到懸浮液中的溶劑除掉，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙色產物在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇39∶1作為洗脫劑。得到0.83g(15％)3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的黃色結晶；熔點100-103°(分解)。b)、用0.53ml(0.00196mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸中的0.82g(0.00187mol)3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時後，將白色的懸浮液吸濾。得到0.84g(94％)3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點251-254°(分解)。
實施例12a)、用10.7ml(0.109mol)哌啶來處理125ml粗品8-氟-3-(5-吲哚甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的THF溶液(由15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺和16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀醯亞胺來製備，然後除掉溶劑，與甲苯共沸乾燥幾次並溶解在500mlTHF中)並在室溫下攪拌3小時。將所得到懸浮液中的溶劑除掉，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將米色-棕色的產物在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇4∶1作為洗脫劑並從乙酸乙酯中重結晶。得到0.85g(17％)8-氟-5-甲基-3-(5-哌啶子基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的黃色結晶；熔點191-193°。b)、將0.84g(0.00212mol)8-氟-5-甲基-3-(5-哌啶子基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮溶解在30ml熱的乙醇中並在50℃下，用0.60ml(0.00227mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理。在0℃下攪拌1小時後，將白色的懸浮液吸濾。得到0.80g(87％)8-氟-5-甲基-3-(5-哌啶子基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的黃色結晶；熔點276-280°(分解)。
實施例13a)、分次滴加2.04g(0.0126mol)羰基二咪唑來處理3.72(0.012mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸在40ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結束後，將得到的懸浮液在60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，溶液變為黃色，滴加1.14ml(0.024mol)炔丙基胺來處理並在室溫下攪拌1小時。除掉黃色溶液中的溶劑並將結晶懸浮在150ml熱水中，冷卻至室溫並吸濾。得到3.49g(84％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺的米色結晶；熔點235-237°。b)、用3.38g(0.0151mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理3.49g(0.010mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺在200ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌53小時後，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將紅棕色殘渣溶解在100mlTHF中，用11.9ml(0.087mol)二丙胺處理並在室溫下攪拌16小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉並將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將黃棕色產物在鹼性alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯17∶3作為洗脫劑。得到1.1g(25％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的黃色泡沫物。將樣品從異丙醚中重結晶；熔點110-112°。c)、用0.50ml(0.00185mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸乙酯中的1.1g(0.00247mol)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1小時後，將白色的懸浮液吸濾。得到0.97g(81％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點243-245°。
實施例14a)、分次滴加2.80g(0.0173mol)羰基二咪唑來處理4.35(0.0165mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕噻吩並〔2，3-f 〕〔1，4 〕二氮雜-3-羧酸在90ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結束後，將得到的黃色溶液在50℃下攪拌1/2小時。冷卻至室溫後，滴加2.1ml(0.033mol)炔丙基胺來處理混合物並在70℃下攪拌1小時。除掉黃色溶液中的溶劑並將結晶懸浮在150ml熱水中，冷卻至室溫並吸濾。得到4.6g(93％)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕噻吩並〔2，3-f 〕〔1，4〕二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺的白色結晶；熔點275-277°。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理3.0g(0.010mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕噻吩並〔2，3-f〕〔1，4〕二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基醯胺在180ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌45時後，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將黑棕色固體1殘渣溶解在200mlTHF中，用13.7ml(0.10mol)二丙胺處理並在室溫下攪拌17小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉並將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙棕色產物在鹼性alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑並從熱的異丙醚中重結晶。得到1.14g(29％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕噻吩並〔2，3-f〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的黃色結晶；熔點142-144°。c)、用0.84ml(0.00311mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸乙酯中的1.13g(0.00283mol)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕噻吩並〔2，3-f〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時後，將懸浮液吸濾。將黃色的結晶溶解在熱的乙氰中並通過加入乙醚重結晶。得到1.05g(85％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕噻吩並〔2，3-f〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的淡米色結晶；熔點237-241°(分解)。
實施例15a)、在120℃下，將26.9g(0.171mol)2H-噻吩並-〔3，2-d〕〔1，3〕-噁嗪-2，4(1H)-二酮和16.1g(0.171mol)L-氮雜環丁烷-2-羧酸在200ml二甲基甲醯胺和40ml乙酸中的溶液攪拌3小時。將棕色的溶液蒸發並江蘇得到的棕色殘渣在乙醇中結晶。得到15.2g(43％)的(S)-6，7-二氫氮雜環丁二烯並〔1，2-a〕噻吩並〔3，2-e〕〔1，4〕二氮雜-5，9(4H，5aH)-二酮的無色結晶；熔點274°。b)、在-30℃下，向1.92g(0.044mol)NaH(55％，用己烷洗滌)在5ml二甲基甲醯胺的懸浮液中滴加8.32g(0.040mol)(S)-6，7-二氫氮雜環丁二烯並〔1，2-a〕噻吩並〔3，2-e〕〔1，4〕二氮雜-5，9(4H，5aH)-二酮在45ml二甲基甲醯胺中的溶液並在-30℃下，將混合物攪拌40分鐘。冷卻至-60℃後，以使溶液溫度的升高不超過-45℃的方式滴加8.26ml(0.040mol)磷酸二苯酯氯化物(phosphoric acid diphenylester chloride)在3ml二甲基甲醯胺中的溶液。然後將混合物進一步攪拌1/2小時。
同時，將4.92g(0.044mol)叔丁醇鉀溶解在20ml二甲基甲醯胺中並在-60℃下，用4.7ml(0.0428mol)異氰基乙酸乙酯(95％)來處理。在-70℃下，通過冷卻至-40℃的滴液漏鬥將上述得到的反應混合物滴加到所得到的溶液中。在-60℃下，將所得到的暗棕色粘稠狀溶液攪拌1小時。在-40℃下，用4.8ml乙酸中和後，將混合物傾入300ml冰水中並用二氯甲烷提取五次。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將所得到的淡棕色殘渣在乙醇中重結晶。得到8.12g(67％)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸乙酯的無色結晶；熔點188-191°。c)、將13.9ml(0.0556mol)的4N氫氧化鈉溶液滴加到13.5g(0.0445mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸酯在10ml乙醇和16ml水的懸浮液中並將混合物加熱回流1/2小時。然後，將乙醇蒸發掉。將水相用二氯甲烷洗滌兩次並用4N鹽酸調至PH＝3。將得到的沉澱過濾並用水，乙醇，最後用乙酸乙酯洗滌得到10.8g(88％)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸的無色結晶；熔點260°(分解)。d)、分次滴加2.22g(0.0137mol)羰基二咪唑來處理3.60(0.0123mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸在40ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結束後，將得到的黃色溶液在50℃下攪拌1/2小時。冷卻至室溫後，滴加1.66ml(0.026mol)炔丙基胺來處理並在室溫下攪拌2小時。除掉黃色溶液中的溶劑並將結晶懸浮在150ml熱水中，冷卻至室溫並吸濾。得到2.7g(67％)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基醯胺的白色結晶；熔點233-235°並且[α]D20＝-22.9°(DMF，c＝1％)。e)、用3.35g(0.0149mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理3.10g(0.00992mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基醯胺在60ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌24小時後，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將黑色殘渣溶解在60mlTHF中，用7.1ml(0.0863mol)丙胺處理並在室溫下攪拌6小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉並將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將黑色產物在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇49∶1作為洗脫劑。得到0.29g(8％)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮鹽酸鹽(1∶1)的黃色結晶；熔點145-147°。f)、用0.18ml(0.00065mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在15ml乙醇中的0.23g(0.00062mol)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮。將黃色的溶液濃縮至5ml並用5ml乙酸乙酯處理。在0℃下攪拌1/2小時後，將懸浮液吸濾。得到0.19g(76％)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點218-220°(分解)並且[α]D20＝-285.3°(H2O，c＝1％)。
實施例16a)、用2.8g(0.0125mol)N-碘代琥珀醯亞胺來處理2.60g(0.00832mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基醯胺在60ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌46小時後，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉並與甲苯共沸乾燥幾次。將黑色固體殘渣溶解在100mlTHF中，用11.4ml(0.0832mol)二丙胺處理並在室溫下攪拌18小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉並將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配並提取。將酸性的水相調節成鹼性並用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙棕色產物在鹼性Alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑並從熱的異丙醚中重結晶。得到1.0g(25％)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮的黃色結晶；熔點133-135°並且[α]D20＝-32.3°(CHCl3，c＝1％)。b)、用0.67ml(0.00246mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙醇中的0.92g(0.00224mol)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮。在0℃下攪拌1/2小時後，將懸浮液吸濾。將黃色的結晶溶解在熱的乙氰中並通過加入乙醚重結晶。得到0.88g(88％)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並[1，2-a]咪唑並[5，1-c]噻吩並[ 3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色色結晶；熔點233-236°(分解)並且[α]D20＝-29.2°(H2O，c＝1％)。
實施例17a)、將10.2g(0.429mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-3-腈在250ml吡啶和2.5ml三乙胺的溶液中通入1小時硫化氫氣體。將綠色的溶液放置48小時，然後用氮氣脫氣體並隨後除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷和水之間分配並將得到的懸浮液吸濾。得到9.0g(87％)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a] [1，4]苯並二氮雜-3-硫代甲醯胺的黃色結晶。將樣品在甲醇中重結晶並得到淡黃色結晶；熔點295-297°。b)、用4.41g(0.0347mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理8.60g(0.0316mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-3-硫代甲醯胺在200ml二噁烷中的黃色懸浮液。將懸浮液煮沸回流3小時，冷卻並過濾。將溶液再煮沸回流16小時，冷卻並吸濾。將產物在熱的乙氰中重結晶。得到5.4g(65％)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮的白色結晶。層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯1∶1)並重結晶(乙氰)後，從母液中可得到分析樣品；熔點248-249°。c)、用7.9ml(0.058mol)二丙基胺來處理1.0g(0.0029mol)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮在60ml四氫呋喃中的溶液。在回流下攪拌16小時。將所得到溶液中的溶劑除掉，將殘渣在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑並從熱的異丙醚中重結晶。得到0.67g(56％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點111-112°。d)、用0.59ml(0.00218mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在25ml乙醇中的0.90g(0.00219mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。在室溫下攪拌10分鐘後，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.90g(92％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點216-218°。
實施例18a)、將192g(0.715mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-羧酸懸浮在900ml二甲基甲醯胺中，在室溫下，用116g(0.715mol)羰基二咪唑處理並在50℃下攪拌1/2小時。然後在25-30℃下，在1/2小時內滴加173ml 25％的氨。攪拌1/2小時後，將反應混合物濃縮並將殘渣溶解在500ml乙醇中。加入250ml乙醚後，將溶液冷卻至0℃並將懸浮液吸濾。得到133.6g(69％)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-甲醯胺；熔點228-230°。b)、在0℃下，滴加59ml(0.424mol)三氟乙酸酐來處理78g(0.78mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-甲醯胺在380ml二噁烷和68ml吡啶混合物中的懸浮液。將懸浮液在50℃下攪拌2小時，冷卻並傾入2升的冰水中。劇烈攪拌後，將懸浮液吸濾。得到60g(82％)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-腈；熔點232-234°。c)、將硫化氫氣體通入5.0g(0.020mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-腈在100ml吡啶和1ml三乙胺的溶液中。將黑棕色溶液放置70小時，然後用氮氣脫去氣體並除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷和水之間分配並提取。將淡黃色產物在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑，在乙醚中劇烈攪拌16小時並吸濾。得到3.8g(67％)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-硫代甲醯胺的淡黃色結晶；熔點227-230°並且[α]D20＝-473.7°(DMF，c＝1％)。d)、用2.38g(0.0188mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理4.86g(0.0171mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-硫代甲醯胺在120ml二噁烷中的黃色懸浮液。將懸浮液回流48小時。將得到的溶液冷卻並除掉溶劑。將產物在矽膠上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1作為洗脫劑並在熱的乙酸乙酯中重結晶。得到2.54g(42％)(S)-1-(4-氯-甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-9-酮的白色結晶；熔點248-249°並且[α]D20＝-186.1°(DMF，c＝1％)。
在乙醚中劇烈攪拌後，從母液中又得到1.8g(30％)純品。e)、用4.6ml(0.034mol)二丙胺來處理1.0g(0.0028mol)(S)-1-(4-氯-甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-9-酮在50ml四氫呋喃中的溶液。在回流下攪拌16小時後，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在矽膠上層析，由乙酸乙酯/四氫呋喃2∶1作為洗脫劑。得到1.04g(95％)(S)-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-9-酮的淡黃色油狀物；[α]D20＝-253.8°(MeOH，c＝1％)。
MSm/e(％基礎峰)＝421(C23H27N5OS+，2)，392(22)，322(100)，321(90)，293(18)，265(16)，223(9.5)，196(13)，100(90)，71(34)f)、用0.48ml(0.0023mol)4.78N乙醇化鹽酸水溶液來處理在30ml乙醇中的0.97g(0.0023mol)(S)-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-9-酮。在室溫下攪拌10分鐘，然後除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.77g(82％)(S)-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點225-228°並且[α]D20＝-306.1°(MeOH，c＝1％)。
實施例19a)、將硫化氫氣體通入9.64g(0.354mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-3-腈在210ml吡啶和2.1ml三乙胺的溶液中。將綠色溶液放置64小時，然後用氮氣脫去氣體並除掉溶劑。將固體殘渣在二氯甲烷和水之間分配並將得到的懸浮液吸濾。得到9.41g(87％)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-3-硫代甲醯胺的黃色結晶。在甲醇中重結晶後，從有機相中得到分析樣品。黃色結晶；熔點300-302°。b)、用4.69g(0.0370mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理10.3g(0.0336mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a] [1，4]苯並二氮雜-3-硫代甲醯胺在220ml二噁烷中的黃色懸浮液。將懸浮液煮沸回流16小時，冷卻並吸濾。得到11.12(87％)7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮的棕色結晶。將分析樣品在熱的乙腈中重結晶。白色結晶；熔點277-279°。c)、用7.2ml(0.0527mol)二丙胺和5ml二甲基甲醯胺來處理1.0g(0.00263mol) 7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮在60ml四氫呋喃中的懸浮液。在回流下攪拌16小時後，將得到的懸浮液過濾並除掉溶劑。將殘渣在矽膠上層析，由乙酸乙酯作為洗脫劑並在熱的異丙醚中重結晶。得到0.52(44％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點121-123°。d)、用0.52ml(0.00192mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在25ml乙醇中的0.86g(0.00193mol)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮，在室溫下攪拌10分鐘後除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.83g(89％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點227-229°。
實施例20a)、在0℃下，滴加7.1ml(0.051mol)三氟乙酸酐來處理11.9g(0.0394mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-甲醯胺在85ml二噁烷和6.8ml吡啶混合物中的懸浮液。將懸浮液在50℃下攪拌3小時，冷卻並傾入冰水中。攪拌1 1/2後，將懸浮液吸濾。得到11.2g(100％)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-腈的白色結晶；熔點130°(分解)。b)、將硫化氫氣體通入11.3g(0.0396mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-腈在230ml吡啶和2.3ml三乙胺的溶液中。將綠色溶液放置48小時，然後用氮氣脫去氣體並除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷和水之間分配並提取。將淡黃色產物在四氫呋喃，再在甲醇中重結晶。得到4.44g(35％)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-硫代甲醯胺的淡黃色結晶；熔點250-253°並且[α]D20＝-330.6°(DMF，c＝1％)。c)、用3.46g(0.0273mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理7.91g(0.0248mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-1-硫代甲醯胺在160ml二噁烷中的黃色懸浮液。將懸浮液煮沸回流24小時。將得到的溶液冷卻並過濾。除掉溶液中的溶劑。將產物在矽膠上層析，用環己烷/乙酸乙酯1∶2作為洗脫劑並在熱的乙腈中重結晶。得到0.85g(8.7％)(S)-8-氯-1-(4-氯-甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-9-酮的白色結晶；熔點221-223°並且[α]D20＝-163.0°(MeOH，c＝1％)。d)、用7.7ml(0.0562mol)二丙胺來處理1.1g(0.00281mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][l，4]-苯並二氮雜-9-酮在70ml四氫呋喃中的溶液。在回流下攪拌16小時後，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在矽膠上層析，由乙酸乙酯作為洗脫劑並在乙酸乙酯/乙醚中重結晶。得到0.82g(64％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-9-酮的白色結晶；熔點200-201°並且[α]D20＝-181.2°(CHCl3，c＝1％)。e)、用0.54ml(0.0020mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在30ml二氯甲烷中的0.91g(0.0020mol)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-9-酮。在室溫下攪拌10分鐘後除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.85g(87％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並[2，1-c]咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點221-223°並且[α]D20＝-245.7°(MeOH，c＝1％)。
實施例21a)、用2.85g(0.0224mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理6.8g(0.0204mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二氮雜-硫代甲醯胺在100ml二噁烷中的懸浮液並沸回流48小時，冷卻後加入30g矽膠並將混合物再攪拌1小時。將混合物在噴水真空中濃縮並在高真空中乾燥。將吸附在矽膠上的粗品裝在用乙酸乙酯平衡，再用乙酸乙酯洗脫的矽膠柱上。得到4.7g(58％)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二氮雜-9-酮的白色結晶。MSm/e(％基礎峰)＝404(C18H14Cl2N4OS+，60)，375(100)，71(45)，45(50)b)、在1/2小時內，將1.0g(0.0025mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二氮雜-9-酮在20ml四氫呋喃中的溶液滴加到20ml二甲胺飽和的四氫呋喃溶液中。然後在室溫下將混合物攪拌36小時。在噴水真空中除掉所有的揮發性物質並將殘渣在乙酸乙酯中重結晶。
將無色結晶淤漿(0.546g；54％)懸浮在15ml乙酸乙酯中並用足以形成澄清溶液量的甲醇來處理。加入1.4ml 0.83M(0.0011mol)甲醇化鹽酸後，緩慢得到0.326g(60％)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]苯並二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點＞280°並且[α]D20＝-93.9°(MeOH，c＝1％)。
MSm/e(％基礎峰)＝413(C20H20ClN5OS+，7)，370(100)，301(10)，45(9)實施例22a)、用5ml(0.037mol)二丙胺來處理1.0g(0.0025mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮在20ml四氫呋喃中的溶液並在50℃下攪拌96小時。在噴水真空中除掉所有的揮發性物質並用乙酸乙酯和水來處理殘渣。將有機相經硫酸鎂乾燥，濃縮並將殘渣在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫劑。在乙酸乙酯中重結晶後，得到0.67g(58％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮的白色結晶；熔點213-214°並且[α]D20＝-68.5°(MeOH，c＝0.8％)。b)、將0.51g(0.0011mol)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮懸浮在10ml水中並用10.3ml0.1N(0.0010mol)的鹽酸水溶液處理。在室溫下攪拌1小時後，將混合物過濾並將濾液冷凍乾燥。得到0.50g(90％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)。
MSm/e(％基礎峰)＝469(C24H28ClN5OS+，1)，440(19)，370(74)，100(100)。
實施例23a)、用4ml(0.048mol)吡咯烷來處理1.3g(0.0032mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a ]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮在15ml四氫呋喃中的溶液並在50℃下攪拌96小時。在噴水真空中除掉所有的揮發性物質並用乙酸乙酯和水來處理殘渣。將有機相經硫酸鎂乾燥，濃縮並將殘渣在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫劑。在乙酸乙酯中重結晶後，得到0.62g(44％)(S)-8-氯-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮的白色結晶；熔點213-214°並且[α]D20＝-71.2°(MeOH，c＝1％)。b)、將0.56g(0.0012mol)(S)-8-氯-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮懸浮在10ml水中並用12ml0.1N(0.0012mol)的鹽酸水溶液處理。在室溫下攪拌1小時後，將混合物過濾並將濾液冷凍乾燥。得到0.57g(93％)(S)-8-氯-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)。
MSm/e(％基礎峰)＝439(C22H22ClN5OS+，1)，370(100)，301(9)，70(33)。
實施例24a)、用3ml(0.024mol)二烯丙胺來處理0.81g(0.002mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮在5ml四氫呋喃中的溶液並在50℃下攪拌8小時。在噴水真空中除掉所有的揮發性物質並將殘渣在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇98∶2作為洗脫劑。在乙醚中重結晶後，得到0.52g(55％)(S)-8-氯-1-(4-二丙烯基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮的白色結晶；熔點186-187°並且[α]D20＝-67.5°(MeOH，c＝1％)。b)、將0.50g(0.0011mol)(S)-8-氯-1-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮懸浮在10ml水中並用10.6ml0.1N(0.00106mol)的鹽酸水溶液處理。在室溫下攪拌1小時後，將混合物過濾並將濾液冷凍乾燥。得到0.50g(95％)(S)-8-氯-1-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並[1，5-a]吡咯並[2，1-c][1，4]-苯並二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)。
MSm/e(％基礎峰)＝465(C24H24ClN5OS+，11)，370(100)，341(14)，301(14)，96(65)。
實施例25a)、將硫化氫氣體通入4.4g(0.0172mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-腈在100ml吡啶和1ml三乙胺的溶液中。將黑綠色溶液放置64小時，然後用氮氣脫去氣體並除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷/四氫呋喃和水之間分配，提取，濃縮，在乙醚中劇烈攪拌並吸濾。得到4.55g(91％)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-硫代甲醯胺的黃色結晶。
將分析樣品在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇19∶1作為洗脫劑。在甲醇中重結晶並得到米色結晶；熔點280-282°(分解)。b)、用2.16g(0.0171mol)l，3-二氯-2-丙酮來處理4.51g(0.0155mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-硫代甲醯胺在100ml二噁烷中的懸浮液。將懸浮液煮沸回流41小時，冷卻並除掉溶液中的溶劑。將殘渣在矽膠上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1作為洗脫劑並在熱的乙腈中重結晶。得到3.23g(57％)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點239-241°。
在乙醚中劇烈攪拌後，從母液中又得到1.65g(29％)純品。c)、用4.5ml(0.033mol)二丙胺來處理1.0g(0.00275mol)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-6-酮在50ml四氫呋喃中的溶液。在50℃下攪拌12小時後，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇19∶1作為洗脫劑並在熱的異丙醚中重結晶。得到0.34g(29％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點134-136°。d)、用0.42ml(0.0020mol)4.78N乙醇化鹽酸水溶液來處理在30ml乙醇中的0.85g(0.0020mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-6-酮。在室溫下攪拌10分鐘後除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.58g(63％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點206-210°。
實施例26a)、用4.1ml(0.033mol)二烯丙胺來處理1.0g(0.002751mol)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-6-酮在50ml四氫呋喃中的溶液。在回流下攪拌18小時後，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇19∶1作為洗脫劑並在熱的異丙醚中重結晶。得到0.76g(66％)3-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點125-127°。e)、用0.45ml(0.00215mol)4.78乙醇化鹽酸水溶液來處理在40ml乙醇中的0.90g(0.00212mol)3-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-6-酮。在室溫下攪拌15分鐘後除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.78g(80％)3-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點152-155°。
實施例27a)、分次滴加10.9g(0.0671mol)羰基二咪唑來處理19.8(0.0639mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-羧酸在100ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結束後，將得到的黃色溶液在50℃下攪拌1/2小時。冷卻至室溫後，滴加20ml 25％的氨水溶液來處理並在室溫下攪拌1/4小時。將棕色溶液傾入600ml冰水中。劇烈攪拌後，將得到的懸浮液吸濾。得到14.4g(73％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-甲醯胺的米色結晶；熔點292-294°。b)、在0℃下，滴加6.8ml(0.049mol)三氟乙酸酐來處理14.4g(0.0466mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-甲醯胺在60ml二噁烷和8ml吡啶混合物中的懸浮液。將黑色溶液在50℃下攪拌3小時，冷卻並傾入400ml冰水中，用乙酸乙酯處理並提取。將有機溶液在100g矽膠上過濾並用200ml乙酸乙酯衝洗。將產物在熱的乙酸乙酯中重結晶。得到12g(89％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-腈的淡黃色結晶；熔點221-223°。c)、將硫化氫氣體通入3.0g(0.0103mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-腈在10ml吡啶和1.0ml三乙胺的溶液中。將綠色溶液放置64小時，然後用氮氣脫去氣體並除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷和水之間分配並將得到的懸浮液吸濾。得到2.45g(73％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-硫代甲醯胺。
提取液相，在乙醚中劇烈攪拌殘渣並在熱的乙醇中重結晶固體後得到分析樣品(0.66g，20％)。米色結晶；熔點204-306°。d)、用1.05g(0.00829mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理2.45g(0.00754mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-硫代甲醯胺在130ml二噁烷中的黃色懸浮液。將懸浮液煮沸回流20小時並冷卻。再加入1.05g(0.00829mol)1，3-二氯-2-丙酮並再煮沸回流16小時。將溶液冷卻除掉溶液中的溶劑。將殘渣在矽膠上層析，用環己烷/乙酸乙酯1∶2作為洗脫劑並在熱的乙腈中重結晶。得到1.05g(35％)7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點234-235°。e)、用7.6ml(0.056mol)二丙胺來處理1.11g(0.0028mol)7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮在80ml四氫呋喃中的溶液。在回流下攪拌24小時後，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在矽膠上層析，用乙腈作為洗脫劑並在熱的異丙醚中重結晶。得到0.50g(39％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點123-125°。f)、用0.51ml(0.00189mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在20ml乙醇中的0.87g(0.00188mol)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮。在室溫下攪拌10分鐘後除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.89g(95％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結晶；熔點216-218°。
實施例28a)、分次滴加7.80g(0.048mol)羰基二咪唑來處理11.3(0.0437mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-羧酸在220ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結束後，將混合物在55℃下攪拌2小時。冷卻至0-5℃後，用7.48g(0.0532mol)L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽和6.7ml(0.048mol)三乙胺來處理得到的淡黃色溶液並在室溫下攪拌70小時。將淺顏色懸浮液中的溶劑除掉。將殘渣溶解在熱水中並連續用乙酸乙酯提取。將黃色的油狀物殘渣在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到10.7g(68％)(S)-3-羥基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基羰基氨基) 丙酸甲酯的白色固體。將分析樣品在乙酸乙酯/乙醚中重結晶並得到白色結晶；熔點180-181°。[α]D20＝+12.9°(CHCl3，c＝1％)。b)、按照Tetr.Letters1992，33，907中所描述的方法，用7.25g(0.0304mol)甲氧基羰基氨磺醯基-三乙銨氫氧化物內鹽(Burgess試劑)來處理10.0g(0.0279mol)(S)-3-羥基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基羰基氨基)丙酸甲酯在500ml四氫呋喃中的溶液並通入氬氣。將混合物煮沸回流1小時並除掉溶劑。將殘渣溶解在二氯甲烷中並在矽膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作為洗脫劑，得到4.4g(46％)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯的白色固體。將分析樣品在乙醇/乙醚中重結晶並得到白色結晶；熔點190-192°。[α]D20＝+45.4°(CHCl3，c＝1％)。c)、按照Tetr.Letters1994，35，2481中所描述的方法，用2.02g(0.0141mol)溴化銅1和3.75ml(0.020mol)過苯甲酸叔丁基酯來處理4.34g(0.0128mol)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯在160ml熱苯中的溶液。將混合物煮沸回流1小時，冷卻並用100ml水處理。將混合物過濾，用苯提取並在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到1.36g(32％)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯的白色固體。將分析樣品在熱的甲醇中重結晶並得到白色結晶；熔點264-265°。d)、將1.2g(0.0035mol)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯溶解在700ml熱的四氫呋喃中並冷卻至-78℃。滴加10.5ml(0.0105mol)1M氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液並在-78℃下攪拌20小時。在-50℃下滴加100ml乙酸乙酯並且在0℃下滴加12ml飽和硫酸鈉溶液。將懸浮液經硫酸鈉乾燥，吸濾並除掉濾液中的溶劑。
將粗品溶解在140ml二氯甲烷中。將溶液與1.3ml(0.018mol)亞硫醯氯一起在室溫下攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液來處理該溶液，提取並在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到0.74g(64％)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕[1，4]苯並二氮雜-6-酮的白色固體。將分析樣品在熱的乙腈中重結晶並得到白色結晶；熔點196-198°。e)、將0.30g(0.00091mol)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮溶解在40ml四氫呋喃中，用2.5ml(0.0183mol)二丙胺來處理並煮沸回流20小時。將得到的溶液中的溶劑除掉並將殘渣在矽膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作為洗脫劑。得到0.24g(67％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮的白色固體。將分析樣品在二異丙醚中重結晶並得到白色結晶；熔點109-110°。f)、將0.24g(0.00061mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮溶解在在30ml乙醇中並用0.16ml(0.00061mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理。除掉溶液中的溶劑並在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.22g(84％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽的白色結晶；熔點203-205°。
實施例29a)、分次滴加8.24g(0.0508mol)羰基二咪唑來處理14.1(0.0484mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-羧酸在150ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結束後，將混合物在65℃下攪拌3小時。冷卻至0-5℃後，用8.28g(0.0532mol)L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽和7.452ml(0.0532mol)三乙胺來處理得到的白色懸浮液並在室溫下攪拌21小時。將白色懸浮液吸濾並除掉濾液中的溶劑。將橙色油狀物殘渣在乙酸乙酯和水之間分配，提取，在矽膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作為洗脫劑並在熱的乙酸乙酯中重結晶；然後用乙酸乙酯提取母液。共得到14.0g(74％)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基羰基氨基)-3-羥基-丙酸甲酯的白色結晶；熔點178-180°。[α]D20＝+1.2°(CH2Cl2，c＝1％)。b)、按照Tetr.Letters1992，33，907中所描述的方法，用9.3g(0.0392mol)甲氧基羰基氨磺醯基-三乙銨氫氧化物內鹽(Burgess試劑)來處理14.0g(0.0356mol)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基羰基氨基)-3-羥基-丙酸甲酯在250ml四氫呋喃中的溶液並通入氬氣。將混合物煮沸回流3 1/2小時並除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷和水之間分配並在矽膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇19∶1作為洗脫劑，得到6.80(51％)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯的白色結晶；熔點216-218°。c)、按照Tetr.Letters1994，35，2481中所描述的方法，用2.86g(0.0199mol)溴化銅1和5.1ml(0.0272mol)過苯甲酸叔丁基酯來處理6.80g(0.0181mol)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4--羧酸甲酯在700ml熱苯中的溶液。將混合物煮沸回流20分鐘，冷卻並用300ml水處理。將混合物過濾，用二氯甲烷提取並在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到3.15g(47％)2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯的白色結晶；熔點266-268°。d)、將2.9g(0.00778mol)2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a][1，4]-苯並二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯溶解在900ml熱的四氫呋喃中並冷卻至-78℃。滴加29ml(0.029mol)1M氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液並在-78℃下攪拌20小時。在-50℃下滴加200ml乙酸乙酯並且在0℃下滴加60ml飽和硫酸鈉溶液。將懸浮液經硫酸鈉乾燥，吸濾並除掉濾液中的溶劑。
將粗品溶解在120ml二氯甲烷中。將溶液與2.25ml(0.031mol)亞硫醯氯-起在室溫下攪拌1小時。除掉溶液中的溶劑。將殘渣在二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液之間分配，提取，在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑並在乙腈中重結晶；用乙酸乙酯提取母液。共得到1.93g(68％)7-氯-3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕[1，4]苯並二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點249-251°。e)、將0.30g(0.00082mol)7-氯-3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮溶解在40ml四氫呋喃中，用2.3ml(0.0165mol)二丙胺來處理並煮沸回流20小時。將得到的溶液中的溶劑除掉，將殘渣在矽膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作為洗脫劑並在乙酸乙酯/正己烷中重結晶。得到0.12g(34％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a] [1，4]苯並二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點105-107°。f)、將0.11g(0.00026mol)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮溶解在在10ml乙醇中並用0.07ml(0.00026mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理。除掉溶液中的溶劑並在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.11g(91％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽的白色結晶；熔點218-220°。
實施例30a)、將0.30g(0.00082mol)7-氯-3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a] [1，4]苯並二氮雜-6-酮溶解在40ml四氫呋喃中，用2.3ml(0.0165mol)二異丙胺來處理並在150OC高壓滅菌器中煮沸20小時。將得到的溶液中的溶劑除掉，將殘渣在矽膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作為洗脫劑並在熱的異丙醚中重結晶。得到0.11g(31％)7-氯-3-(4-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點164-166°。b)、將0.10g(0.00023mol)7-氯-3-(4-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮溶解在在10ml乙醇中並用0.063ml(0.00023mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理。除掉溶液中的溶劑並在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.10g(92％)7-氯-3-(4-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮鹽酸鹽的白色結晶；熔點228-230°。
實施例31a)、分次滴加8.07g(0.0498mol)羰基二咪唑來處理15.5(0.0493mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-羧酸在200ml二甲基甲醯胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結束後，將混合物在65℃下攪拌1小時。冷卻至0-5℃後，用8.62g(0.0554mol)L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽和12.3ml(0.0554mol)三乙胺來處理得到的澄清溶液並在室溫下攪拌16小時。將懸浮液中的溶劑除掉。將殘渣在水和乙酸乙酯之間分配並提取。將黃色油狀物殘渣在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到17.09g(95％)(S)3-羥基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基羰基氨基)-丙酸甲酯的黃色油狀物。將分析樣品在乙酸乙酯中重結晶並得到白色結晶；熔點158-160°。[α]D20＝+3.9°(CHCl3，c＝1％)。b)、按照Tetr.Letters1992，33，907中所描述的方法，用9.87g(0.0414mol)甲氧基羰基氨磺醯基-三乙銨氫氧化物內鹽(Burgess試劑)來處理13.7g(0.0377mol)(S)3-羥基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基羰基氨基)-丙酸甲酯在270ml四氫呋喃中的溶液並通入氬氣。將混合物煮沸回流2小時並除掉溶劑。將殘渣在水和二氯甲烷之間分配，提取，在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑並在乙腈中重結晶。得到2.94(22％)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯的白色結晶；熔點215-217°。[α]D20＝+41.2°(CHCl3，c＝1％)。從母液中進-步得到3.25g(25％)黃色結晶。c)、按照Tetr.Letters1994，35，2481中所描述的方法，用2.69g(0.0188mol)溴化銅1和4.97ml(0.0256mol)過苯甲酸叔丁基酯來處理5.92g(0.0171mol)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4--羧酸甲酯在300ml苯中的溶液。將混合物煮沸回流1小時，冷卻並用100ml水處理。將混合物過濾，用苯提取並在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到1.48g(25％)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯的黃色固體。將分析樣品在熱的乙酸乙酯中重結晶並得到白色結晶；熔點254-255°。d)、將0.705g(0.00205mol)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯溶解在350ml熱的四氫呋喃中並冷卻至-78℃。滴加6.14ml(0.00614mol)1M氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液並在-78℃下攪拌20小時。在-50℃下滴加100ml乙酸乙酯並且在0℃下滴加6ml飽和硫酸鈉溶液。將懸浮液經硫酸鈉乾燥，吸濾並除掉濾液中的溶劑。
將粗品溶解在70ml二氯甲烷中。將溶液與0.59ml(0.00818mol)亞硫醯氯一起在室溫下攪拌1小時。將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液處理，提取，在矽膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑並在熱的乙腈中重結晶。得到0.217g(32％)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕噻吩並[2，3-f][1，4]二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點200-206°。e)、將0.167g(0.000498mol)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]二氮雜-6-酮溶解在20ml四氫呋喃中，用1.4ml(0.0102mol)二丙胺來處理並煮沸回流20小時。將溶液中的溶劑除掉，將殘渣在矽膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇1∶1作為洗脫劑並在異丙醚中重結晶。得到0.075g(38％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]二氮雜-6-酮的白色結晶；熔點110-111°。f)、將0.075g(0.00019mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]二氮雜-6-酮溶解在在50ml乙醇中並用0.05ml(0.00019mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理。除掉溶液中的溶劑並在乙醇/乙醚中重結晶。得到0.07g(86％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a]噻吩並[2，3-f][1，4]二氮雜-6-酮鹽酸鹽的白色結晶；熔點210-215°。
實施例A3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜-6-酮可用作活性組分來生產下列組合物的注射液活性組分 1mg1NHCl 20μl乙酸 0.5mgNaCl 8mg苯甲醇 10mg1NNaOH 加至PH5H2O 加至1ml
權利要求
1.通式I咪唑並二氮雜酮及其可藥用酸加成鹽
其中A和由α和β表示的兩個碳原子一起代表基團
Q代表下列基團之一
R1和R2各代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環烷基，(C3-C6)-環烷基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基或芳基-低級烷基或與氮原子一起代表含或不含另一個雜原子或稠合苯環的5-至8-元雜環，R3代表氫並且R4代表低級烷基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基並且R5和R6各代表氫，滷素，三氟甲基，低級烷氧基或硝基，當R3不為氫時，由γ表示的碳原子具有S-構型。
2.權利要求1化合物，其中Q代表Q1或Q2並且所有其它取代基的含義與權利要求1相同。
3.權利要求1或2化合物，其中Q代表Q1基，R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，其中R5和R6各代表氫或滷素或A2基，其中R3代表氫並且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基。
4.3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮；
5.(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環丁二烯並〔1，2-a〕咪唑並〔5，1-c〕噻吩並〔3，2-a〕〔1，4〕二氮雜-8-酮；
6.(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮；
7.7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮；3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮；7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮；3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮和3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕噻吩並〔2，3-f〕〔1，4〕二氮雜-6-酮。
8.權利要求1或2化合物，其中Q代表Q2基，R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，R3代表氫並且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基。
9.7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮；
10.(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環丁二烯並〔2，1-c〕咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮；
11.(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑並〔1，5-a〕吡咯並[2，1-c]〔1，4〕苯並二氮雜-9-酮和7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。
12.權利要求1化合物，其中Q代表式Q3，R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，R3代表氫並且R4代表甲基。
13.7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜-6-酮。
14.一種藥物，特別是抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉鬆弛和/或鎮靜-催眠藥，含權利要求1-13中任一個的化合物和治療惰性載體。
15.製備權利要求1-13中任一個的化合物的方法，它包括a)將通式II化合物
其中A，Q，R3和R4具有上述含義並且Y代表離去基團，與通式III胺反應
其中R1和R2具有上述含義，或b)、將通式IV化合物上的保護基斷開
其中A，Q，R3和R4具有上述含義並且R7代表保護基，保護的低級羥烷基，保護的氨基-低級烷基或保護的低級烷基氨基-低級烷基並且R8代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，保護的低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環烷基，(C3-C6)環烷基-低級烷基，保護的氨基-低級烷基，保護的低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基，或芳基-低級烷基或者R7和R8一起代表保護基，或c)、將通式Ia化合物適當地N-烷基化
其中A，Q，R3和R4具有上述含義並且R12代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環烷基，(C3-C6)環烷基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基，或芳基-低級烷基，或d)、將通式Ib化合物還原
其中A，Q，R3，R4和R12具有上述含義並且R22代表低級鏈烯基或低級鏈炔基，如果需要，和e)、將通式I化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。
16.按照權利要求15中的方法或與此相當的方法來生產的權利要求1-13中任一個的化合物。
17.用作具有治療作用的活性物質，特別是用作抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉鬆弛和/或鎮靜-催眠活性物質的權利要求1-13中任一個的化合物。
18.權利要求1-13中任一個的化合物用於抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉鬆弛和/或鎮靜-催眠目的或生產相應藥物的用途。
19.以上所描述的本發明。
20.用具有治療作用的活性物質，特別是用抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉鬆弛和/或鎮靜-催眠活性物質來治療病人的方法，它包括用有效量的權利要求1-13中任一個的化合物和治療惰性載體來治療。
全文摘要
本發明涉及基本上是取代的通式I咪唑並二氮雜。這些化合物可用作抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉鬆弛和/或鎮靜-催眠活性物質。
文檔編號A61K31/551GK1167487SQ95196171
公開日1997年12月10日 申請日期1995年11月8日 優先權日1994年11月11日
發明者B·布特爾曼, T·戈德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司