超多孔水凝膠的製作方法

2023-05-04 08:13:41

專利名稱：：超多孔水凝膠的製作方法
技術領域：
：本發明涉及形成具有改良的物理和機械性能的超多孔水凝膠的方法。
背景技術：
：超多孔水凝膠(SPHs)是親水和/或疏水聚合物鏈的多孔網絡。SPHs含有多個直徑為微米至毫米範圍的孔，這使得它們能夠在無水狀態下以獨立於它們的尺寸的方式Y又在極短的時間內(afractionofminute)吸收數十倍於它們重量的含水流體。SPH孔在水凝膠基體中相互連接，從而使得吸收的流體可以自由移動通過通道(毛細管)。這些相互連接的孔使得SPHs溶脹顯著快於具有相同溶脹能力的常規水凝膠。美國專利No.6，271，278詳細描迷了各種SPHs、的製備。SPHs還由Chen等人在丄Biomed.Mater.Res.44:53-62，1999中進行了描述。SPHs通常以親水單體為基礎進行製備，所述親水單體包括丙烯酸和它的鹽、丙烯醯胺、丙烯酸磺基丙酯的鉀鹽、丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸羥乙酯。通常，初始單體的親水或者疏水性質可以控制SPH的性能，包括溶脹(能力和速率)和機械性能(彈性、抗壓強度和回彈力)。在親水超多孔水凝膠的情形中，離子在聚合物骨架(例如，離子性單體)中的存在或者親水官能團(比如，例如羥基、羧基、醯胺基和氨基)在聚合物中的存在對於溶脹是有利的。這些水凝膠可以在非常短的時間內溶脹至非常大的尺寸。與它們的優異溶脹性能相反，這些水凝膠經常會具有弱機械性能。相反地，以犧牲有利的溶脹性能為代價，增強的機械性能可以由較低親水超多孔水凝膠獲得。SPHs可以用作藥物遞送系統(DDSs:參見Park等人，BiodegradableHydrogelsforDrugDelivery,1993，IechnomicPub.Co,;和HydrogelsandBiodegradablePolymersforBioapplications(ACSSymposiumSeries,627)，1996，Eds.，Ottenbrite等人，AmericanChemicalSociety,或者Park等人的美國專利No.6,271,278)。用作DDSs的SPHs已經被用於在特定時間內，從體內的特定位置釋放藥物試劑。特別是，SPHs已經被用作胃滯留設備，其延長口服給藥的藥物殘留在上消化道內的時間，從而促進藥物吸收。為了胃內滯留的目的，SPHS的數種品質都是重要的。SPH必須能夠溶脹至足以延遲SPH經幽門括約肌從胃中的釋放的尺寸。通常認為，對於口服劑型，為了保持在禁食狀態的胃中，它們的尺寸必須為15mm或者更大。此外，禁食狀態的胃條件的特徵在於極大升高的機械和化學應力的環境。因此，適宜的SPH必須足夠強壯以抵抗胃內的酸性條件以及胃蠕動期間產生的壓力，其可以顯示出100-130cmH20的最大壓力。一種潛在的胃滯留系統的設計涉及將SPH合併入適於人類消化的膠嚢中。在進入患者的胃時，膠嚢崩解並釋放SPH,在此SPH溶脹以促進胃滯留。為了以這種方式應用，SPHs必須表現出充分的溶脹和機械性能以促進胃滯留。在本領域中，沒有任何已知的SPHs表現出所有這些性能。由此，在本領域中，仍然需要兼具充分的溶脹和高-強度機械性能的SPHs以用於非常惡劣的環境中，比如胃內的胃介質。
發明內容發明扭無述本發明的特徵在於具有穩定的物理和機械性能的超多孔水凝膠(SPHs),和製備具有這些性能的SPHs的方法。通過控制SPH結構的親水性/疏水性和通過協調SPH形成期間的發泡/聚合條件，期望的性能可以得到實現。本發明的第一方面的特徵在於一種製備超多孔水凝膠的方法，通過a)製備包括甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)的烯屬-不飽和單體、至少一種交耳關劑，至少一種性質-改性劑的混合物，其中HEMA以大於80wt%的量存在於混合物中；和b)通過使混合物與至少一種聚合試劑(例如，熱引發劑或者產生氧化-還原反應的試劑)接觸導致化合物的聚合反應，從而形成水凝膠。在優選的實施方案中，性質-改性劑具有離子-可配合的位置。在另一優選實施方案中，步驟a)的混合物包括至少一種具有離子-可配合位置的性質-改性劑，包含選自(例如，H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、A產或者Ce4+)的離子。在一種實施方案中，性質-改性劑選自單體，例如丙烯酸；聚合物；和多酚配合劑。在另一實施方案中，步驟a)的混合物進一步包括一種或者多種稀釋劑、發泡劑、助泡劑(foammgaid)和泡沫穩定劑。發泡劑可以以固體團塊的形式加入；溶解在含水或者有機/含水溶劑系統中；分散在有機溶劑中；用有機化合物塗覆，從而使得所述發泡劑在水中的溶解被延遲；封裝從而使得所述發泡劑在水中的溶解被延遲；或者分散在參與超多孔水凝膠聚合反應中的單體中。水凝膠的聚合反應包括使混合物在基本上與水凝膠的凝膠化的同時經受發泡條件。在另一實施方案中，步驟a)的混合物進一步包括發泡劑和助泡劑，其中助泡劑與發泡劑在其加入到混合物中後5~15秒內反應。在另一優選的實施方案中，步驟a)的混合物可以另外包括一種或者多種烯屬不飽和共聚單體，其以小於20wt。/o的量存在於混合物中。在另一實施方案中，步驟b)的聚合反應在約20°C~約IO(TC範圍的溫度下發生。在另一實施方案中，溫度在約55°C~約75。C的範圍內。另外地，溫度可以在約30°C~約6(TC的範圍內。在本發明笫一方面的實施方案中，所述方法進一步包括c)使水凝膠與一種或者多種離子(例如，H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、A^+或者Ce4+)在平衡條件下反應。優選使用未在步驟a)中使用的至少一種離子；或者，如果在步驟a)和c)中使用相同的離子混合物，則在這些步驟中使用的離子的比例不同。步驟c)的混合物還可以包括螯合劑，例如一^介、二價或者三價離子的鹽。特別地，螯合劑可以選自氯化鉀、氯化鈣和氯化鋁。在另一優選的實施方案中，在步驟(c)之後，水凝膠可以進一步用一種或者多種離子(例如，H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、Al"或者Ce4+)在平衡條件下處理。在該方法的步驟c)期間，優選混合物的溫度保持在約20°C~約80°C,更優選約20°C~約60°C，和最優選約20°C~約4(TC之間。在另一實施方案中，對水凝膠進行去水，例如通過冷凍乾燥進行去水。水凝膠的冷凍乾燥可以通過如下進行，(a)在23°C-10。C範圍的溫度下，以約rC約5。C/小時的冷卻速率冷凍水凝膠；(b)將水凝膠保持在約-5。C約-20。C範圍的溫度下達約16~約24小時；(c)在約-5°C~約-20°C範圍的溫度下和在小於約0.2Torr的壓力下冷凍乾燥樣品約60約80小時；(d)以約1°C~約5'C/小時的速率將樣品的溫度升高至約5°C~約15°C;和(e)在約5°C~約15°C範圍的溫度下和小於約200mTorr的壓力下將樣品保持約8~約48小時。在去水之後，可以對水凝膠進行封裝(encapsulated)。為了促進封裝過程，在去水之後，水凝膠可以與增塑劑(例如，乙二醇、聚乙二醇和甘油)接觸，從而形成增塑的水凝月交。增塑劑可以以乾燥水凝膠的約1~約20wt/wt。/。的量使用。優選地，將增塑的水凝膠封裝在包括明膠或者羥丙基曱基纖維素的可口服給藥的膠嚢中。在一種實施方案中，可口服給藥的膠嚢含有用於使增塑的水凝膠與膠嚢分離的預防層。照此，預防層防止增塑的水凝膠遷移和/或與膠嚢直接接觸。在優選的實施方案中，增塑的水凝膠用塗層劑處理，其可以在封裝之前施加到水凝膠上，這防止增塑劑接觸膠嚢。在另一實施方案中，水凝膠可以通過將水凝膠暴露於高相對溼度環境(例如，大於約60%的相對溼度)和高於約37°C(例如，約40。C、約50。C或者約6(TC的溫度)的溫度下進行增塑。優選地，水凝膠包括催化水凝膠增塑的快速溼氣吸收劑。本發明的第二方面的特徵在於通過本發明第一方面的方法製備的超多孔水凝膠。在優選的實施方案中，水凝膠顯示出改良的強度和機械性能(例如，抵抗約2~約50N壓縮負載的能力；和在其流體-溶脹狀態，在小於約5.0,更優選小於約3.0和最優選小於約l.O的pH下保持其機械完整性優選大於1小時，和最優選大於3小時的能力)。在另一實施方案中，所述水凝膠在其乾燥狀態具有約1)tim約5000pm範圍內的平均孔徑，優選約10pm~約3000|im的範圍內。在另一實施方案中，超多孔水凝膠的相對抗壓強度比缺少性質-改性劑的超多孔水凝膠的抗壓強度高約5倍，和當處於其流體-溶脹狀態時，超多孔水凝膠在斷裂點的抗壓強度為約1.0kPa~約500kPa，更優選約100kPa~約500kPa。優選地，超多孔水凝膠的平衡體積溶脹比例為約8~18(溶脹未溶脹)範圍內。本發明的第三方面的特徵在於包括藥理學有效劑量的生物學活性試劑和通過本發明第一方面的方法製備的超多孔水凝膠的為固體劑型形式的藥物組合物。在優選的實施方案中，生物學活性試劑是藥物、營養增補劑或者肥料，和固體劑型可以選自片劑、膠嚢、顆粒、蠟、油、粒劑、膜劑、片材、纖維、杆和管。在優選的實施方案中，片劑或者膠嚢通過模塑、通過直接壓縮或者通過應用壓制塗覆壓縮技術形成。本發明的第四方面的特徵在於通過胃滯留延長藥物試劑(例如，藥物或者營養增補劑，比如維生素)的滯留的方法。該方法包括給藥患者包括藥物試劑的通過本發明第一方面的方法製備的超多孔水凝膠；所述水凝膠在進入患者胃時發生溶脹和延長試劑釋放至少一小時。"約，，是指所述值的±10%。"陽離子-可配合的位置"是指能夠與另一分子、原子或者離子通過非共價化學鍵形成可逆聯合的分子中的位置。"交聯劑"是指能夠與基體形成中的其它底物形成化學鍵的分子。"水凝膠"是指不溶於水但是在含水流體存在下溶脹成平衡大小的交聯聚合物網絡。"肽"是指含有2-100個通過一個胺基酸中的羧基和另一胺基酸中的氨基之間形成的醯胺鍵連接的天然或者非天然胺基酸殘基的分子。當涉及交聯劑時，術語"功能化的肽"是指具有至少兩個適於進行交聯反應的基團的那些肽。這些基團包括烯烴、羰基、酯、醯基自和烷基卣化物等等。"蛋白質"是指含有大於100個通過一個胺基酸中的羧基和另一胺基酸中的氨基形成的醯胺鍵連接的天然或者非天然胺基酸殘基的分子。當涉及交聯劑時，術語"功能化的蛋白質"是指具有至少兩個適於進行交聯反應的基團的那些蛋白質。這些基團包括烯烴、羰基、酯、醯基囟、烷基卣化物等等。"超多孔水凝膠"是指具有相互連接的孔的水凝膠。所述孔可以超過l,、10,、100,、200拜、300,、楊,、500jim或者最高達毫米範圍。附圖的簡要說明圖1是顯示基於含有曱基丙烯酸羥乙酯(HEMA，2000pL)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA,40jiL)、丙烯酸(50pL)、乙酸(40pL)、F127-10%(250^L)、四曱基乙二胺(TMED-40%，65)iL)、水(200pL)和過石危酸4妄(APS-10%,250(iL)的製劑的SPH形成期間獲得的時間/溫度曲線圖。圖2是顯示在室溫下引發的本發明典型SPH形成期間溫度和發泡變化的曲線圖。圖中的方塊符號(□)表示發泡程度，和三角形符號(△)表示反應溫度。圖3是顯示在60。C的起始反應溫度下合成的和在去離子水溶脹介質中溶脹4小時的p(HEMA)-基SPH的SPH機械性能和均勻性的圖。圖4是顯示在6(TC的起始反應溫度下合成的和在模擬胃液溶脹介質中溶脹0.5小時的p(HEMA)-基SPH的SPH機械性能和均勻性的圖表。圖5是顯示在6CTC的起始反應溫度下合成的和在才莫擬胃液溶脹介質中在37。C下溶脹4小時的p(HEMA)-基SPH的SPH機械性能和均勻性的圖。圖6是顯示在60。C的起始反應溫度下合成的和在才莫擬胃液溶脹介質中在37。C下溶脹4小時後的p(HEMA/HEA)-基SPH的SPH機械性能和均勻性的圖。圖7是顯示在去離子水溶脹介質中，在22-25。C下4小時後，不同起始反應溫度對p(HEMA)-基SPH的機械性能的影響的圖。圖8是顯示在才莫擬胃液溶脹介質中，不同起始反應溫度對p(HEMA)-基SPH的機械性能的影響的圖。圖9是顯示使用HEA作為共聚-單體對p(HEMA)-基SPH的機械性能的影響的圖。、圖IO是顯示不同溶脹介質對在6(TC下合成的p(HEMA)-基SPH的機械性能的影響的圖。圖11是顯示p(HEMA)-基SPH的醇吸收能力的圖。圖12和13是顯示不同環形壓縮負載對p(HEMA)-基SPH的機械性能的影響的圖。..圖14是顯示不同環形壓縮負載對p(HEMA)-基SPHs隨時間形變的影響的圖。本發明的特徵在於具有獨特的機械性能和溶脹性能(例如，高抗壓強度與流體吸收期間，最小的擴散和最高的毛細管吸收作用)的SPHs。本發明的SPHs利用較低親水性的單體製備，例如甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)或者類似物，其可以提供由於水吸收降低而具有某些有益的水凝膠性能的海綿狀物質。當使用其它超多孔水凝膠製劑時，可以在室溫或者高溫下使用例如熱力學或者氧化還原聚合反應引發劑對HEMA單體進行配製以使其聚合。為了彌補其溶脹性能，本發明的SPH製劑可以含有高含量的交聯劑，這在它們的溶脹狀態下形成具有增強的彈性的SPHs。為了進一步改良SPH性能(溶脹和機械性能)，可以將具有螯合性能的性質改良劑作為微量組分包含入水凝膠網絡中。調整聚合反應開始發生的溫度同樣改善SPH的多孔結構和均勻性。為改性的聚HEMASPHs的本發明SPHs在所有測試的pH值下，在延長的時間期間內(例如，1~5小時)都表現出了改進的機械完整性和溶脹能力，但當在非常惡劣的溶脹環境中測試時尤其如此，比如在pH為1.0的才莫擬胃液(SGF)中。當與含水流體^妻觸時，本發明的脫水的SPHs迅速溶力長至相對大的尺寸，然而，在它們的溶脹狀態下，在延長的時間期間內(比如最高達4小時)仍保持機械強壯。本發明的特徵在於製備這些SPHs的方法，其包括選擇適當的製劑和反應條件以獲得非常強壯和非自反(reflexive)SPH。本發明的SPHs在它們的完全溶脹狀態下能夠抵抗0.1-50牛頓範圍的靜態和動態負載，這是遠高於所有的最苛刻藥物或者生物醫學應用的需求的較高範圍。因此，同現有技術的SPHs相比，本發明的SPHs具有優異的化學和機械完整性，同時為非pH依賴的(降低的pH敏感性)。由此，本發明的SPHs可以有效用於胃滯留藥物遞送，特別是在禁食狀態下的惡劣環境中。超多孔水凝膠的形成為了製備本發明的SPH,使烯屬-不飽和單體，優選曱基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)與一種或者多種以下組分混合一種或者多種包含離子-可配合位置的共聚-單體、一種或者多種交聯劑、稀釋劑、表面活性劑、發泡劑、助泡劑和引發劑，從而發生聚合反應。在優選的實施方案中，HEMA以80wty。或者更高的量存在於混合物中，例如85、90或者95wt%。所述混合物還可以包括離子性多糖，並且可以通過本領域技術人員已知的4壬何方法進4亍聚合，例如，通過OdianmPrinciplesofPolymerization,第三片反(1991)，Wiley曙Interscience所述的方法。聚合反應技術可以包括，例如溶液、懸浮液、微懸浮液、反相(inverse)懸浮液、分散體、乳狀液、微乳劑和反相乳液聚合反應。用於製備本發明超多孔水凝膠的烯屬-不飽和共聚單體可以是丙烯酸(AA)及其鹽、丙烯酸的d—6烷基酯及其鹽、曱基丙烯酸及其鹽、甲基丙烯酸的d—6烷基酯、丙烯醯胺(AM)、d—6甲基丙烯酸及其鹽、曱基丙烯酸的Cw烷基酯、丙烯醯胺(AAm)、丙烯酸的d-6烷基醯胺、丙烯酸的Cw2二烷基醯胺、N-異丙基丙烯醯胺(NIPAM)、曱基丙烯醯胺、曱基丙烯酸的Cw烷基醯胺、甲基丙烯酸的。2-12二烷基醯胺、N-環丙基甲基丙烯醯胺、丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯、丙烯腈、丙烯酸2-羥乙基酯(HEA)、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸異癸酯、曱基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸月桂基酯、曱基丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸2-羥丙基酯、曱基丙烯酸2-羥丙基酯(HPMA)、丁二醇單丙烯酸酯、衣康酸、N-乙烯基吡咯烷酮(VP)、丙烯酸N,N-二曱氨基乙酯、氯化二烯丙基二曱基銨(DADMAC)、氯化2-(曱基丙烯醯氧基)乙基三曱基銨、2-丙烯醯氨基-2-甲基-l-丙磺酸(AMPS)、3-磺基丙基丙烯酸鉀(SPAK)、3-磺基丙基甲基丙烯酸鉀(SPMAK)或者硫酸2-(丙烯醯氧基乙基)三曱基4妄甲基酯(ATMS)。優選，共聚單體為AAm、NIPAM、HEA、AAc或者其鹽、曱基丙烯酸或者其鹽、DADMAC或者SPMAK。更優選地，混合物包括丙烯酸和HEA共聚單體的組合。理想地是，當存在時，共聚單體的濃度為全部反應混合物的約0.5%~約20%(v/v)，優選約5%~約15%(v/v),和最優選約10%(v/v)。最理想地，反應混合物包括作為主要單體的曱基丙烯酸2-羥甲基酯(HEMA)和選自AAm、NIPAM、甲基丙烯酸、AAC或者其鹽、DADMAC或者SPMAK中一種或者多種的共聚單體。.交聯劑可以為N,N，-亞甲基二丙烯醯胺(BIS)、.N，N'-亞乙基二丙烯醯胺(EBA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、乙二醇二環氧甘油醚、烷氧基化的環己烷二曱醇二丙烯酸酯、二季戊四醇五丙烯酸酯、乙氧基化的(9)三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、乙氧基化的(15)三羥曱基丙烷三丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(550)單曱基丙烯酸酯、乙氧基化的曱基丙烯酸羥乙酯、曱氧基聚乙二醇(350)曱基丙烯酸酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、聚醯氨基胺表氯醇樹脂、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)、哌。秦二丙烯醯胺、戊二醛或者表氯醇，以及可降解的交聯劑，包括含有1,2-二醇結構的交耳關劑(例如，N,N，-二烯丙基酒石二醯胺和二甲基丙烯酸乙二醇酯)和官能化的肽或者蛋白質(例如，用乙烯基改性的白蛋白)。理想地是，交聯劑與單體的體積/體積比為約0.01/100-約1/10。最理想地是，交聯劑與單體的體積/體積比為約1/100~5/100。理想地是，交聯劑為PEGDA。可用於形成本發明的SPH的稀釋劑包括去離子水(DI)、在水中的任何有機溶劑，或者任何醇，包括，例如乙醇和異丙醇(IPA)。可用的有機溶劑包括甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、四氫呋喃、二喁烷、甲酸、乙酸、乙腈、硝基甲烷、丙酮或者2-丁酮。理想地是，非水溶劑為乙醇。在本發明的SPH的合成中，發泡和聚合反應同時或者幾乎同時發生。因此，控制這些反應的時間是重要的。為了通過化學手段促進發泡，使定義為任何能夠在聚合物基體內產生蜂窩狀結構的物質或者物質組合的發泡劑與助泡劑接觸。優選在加入發泡劑之後約5~約15秒內發泡劑開始與混合物中的助泡劑反應。發泡劑可以以固體團塊的形式加入到反應混合物中或者它可以溶於含水或者有機/含水溶劑系統中；分散在有機溶劑中；用有機化合物塗覆從而使得發泡劑在水中的溶解延遲；被進行封裝從而使得發泡劑在水中的溶解延遲；或者分散在參與SPH聚合反應的單體中。發泡劑包括當壓力解除(released)時擴張的物理試劑，比如氮氣和二氧化碳，和例如在酸存在下分解或者反應從而形成氣體的化學試劑，例如偶氮二醯胺(azodmcarbonamide)、NaHC〇3、Na2C03和CaC03。優選將無機碳酸鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸氬銨或者最合意的碳酸氬鈉用作發泡劑。理想地，發泡劑與單體的重量(mg)與體積(juL)比為約0.1/100~約2/5。最理想地，發泡劑與單體的w/v比例為約1/7。助泡劑用於與發泡劑聯合使用以產生氣體。助泡劑包括有機和無機酸，比如，例如為丙烯酸、4寧檬酸、乙酸、石岸酸、碳酸、硼酸、^克酸、對甲苯磺酸、硝酸、氫溴酸、氯酸和氬氯酸。優選的助泡劑的實例為冰醋酸。理想地，助泡劑與單體的體積/體積或者重量(mg)與體積(nL)比為約0.01/100~約1/10。最理想地，助泡劑與單體的v/v或者w/v比例為約1/100~5/100。SPH反應混合物還可以包括一種或者多種性質-改性劑，例如，含有陽離子-可配合位置的試劑。性質-改性劑包括，例如單體，比如丙烯酸，聚合物(例如，多糖，其選自藻酸鹽及其衍生物、殼多糖、殼聚糖及其衍生物、纖維素及其衍生物、澱粉及其衍生物、環糊精、右旋糖酐及其衍生物、樹膠、木質素、果膠、皂草苷、脫氧核醣核酸類和核醣核酸類；選自白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白、膠原蛋白、凝血因子、明膠及其衍生物、麥醇溶蛋白(gliadin)、甘氨酸鈉碳酸鹽、細菌細胞膜酶和聚(胺基酸)(特別是聚脯氨酸、聚(L-精氨酸)、聚(L-賴氨酸)、聚肌氨酸、聚(L-羥基脯氨酸)、聚(穀氨酸)、聚(S-羧曱基-L-半胱氨酸)和聚(天冬氨酸))的多肽或者蛋白質；和由一種或者多種選自丙烯醛鉀、(甲基)丙烯醯胺類、(甲基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯類、丙烯腈、乙烯、乙二醇、亞乙基亞胺、環氧乙烷、苯乙烯磺酸鹽、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯和乙烯基吡咯烷酮的單體組成的均聚物或者共聚物)，和多酚配位劑。優選的聚合物包括天然和合成聚電解質、具有網狀中性電荷和400Da~40kDa範圍內的分子量的親水聚合物、具有能夠與多價陽離子形成配合物的反應基團的分子(例如，羧基能夠與鈣、鐵或者鋁離子配合)、脫氧核醣核酸類和核醣核酸類。聚合物還可以選自由單體組成的均聚物或者共聚物，所述單體選自丙烯醛鉀、(甲基)丙烯醯胺類、(甲基)丙烯酸及其鹽、(曱基)丙烯酸酯類、丙烯醯胺、丙烯腈、乙烯、乙二醇、苯乙烯磺酸鹽、天冬氨酸、賴氨酸、亞乙基亞胺、環氧乙烷、苯乙烯磺酸鹽、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、CARBOPOL、乙烯基吡咯烷酮和超支《連澱粉。在其它實施方案中，性質-改性劑選自羧曱基纖維素、藻酸鹽、澱粉羥乙酸鹽、羧曱基澱粉、右旋糖肝、果酸鹽(pectinate)、黃原膠、角叉菜膠、結冷膠(gellan)、透明質酸和果膠酯酸或者其鹽，其中鹽包括選自Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn"和Mn2+的抗衡離子，和聚(丙烯酸)和它的鹽、聚(曱基丙烯酸)和它的鹽、聚丙烯醯胺、聚(苯乙烯^t酸鹽)、聚(天冬氨酸)、聚賴氨酸、CARBOPOL和超支鏈澱粉。優選的多糖包括，例如具有可以與陽離子/陰離子的正電荷/負電荷抗衡的負電荷/正電荷基團的離子性多糖。通常，初始陽離子首先由SPH製劑的離子性多糖提供，該多糖在隨後的離子-平糹軒過程中起著至關重要的作用。優選多糖選自下列，包括藻酸鹽及其衍生物、殼多糖、殼聚糖及其衍生物、纖維素及其衍生物(比如羧甲基纖維素)、澱粉及其衍生物(比如澱粉羥乙酸鹽和羧甲基澱粉)、右旋糖酐及其衍生物(比如環糊精和葡聚糖硫酸酯)、樹膠、木質素、果膠、果酸鹽、皂草苷、透明質酸、黃原膠、角叉菜膠、結冷膠和藻酸鹽或者其鹽，其中所述鹽包含選自Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn"和Mn2+的抗衡離子。最優選地，所述多糖為羧曱基纖維素鈉。多糖與全部溶液的比例可以為約0.1約10。/。w/v的範圍。優選該範圍為約0.2~約5%w/v。最優選該範圍為約0.2~約1.5%w/v。優選的多肽或者蛋白質包括白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白、膠原蛋白、凝血因子、明膠及其衍生物、麥醇溶蛋白、甘氨酸碳酸鈉、細菌細胞膜酶和聚(胺基酸)，比如聚脯氨酸、聚(L-精氨酸)、聚(L-賴氨酸)、聚肌氨酸、聚(L-羥基脯氨酸)、聚(穀氨酸)、聚(S-羧甲基-L-半胱氨酸)和聚(天冬氨酸)。多酚配位劑可以選自以下任何一種沒食子丹寧、鞣花丹寧、taragallotannms、咖啡丹寧、原花色素、兒茶素、表兒茶素、綠原酸和熊果苷。在SPH的製備中，泡沫穩定可以通過物理或者化學手段實現。例如，快速冷卻或者熱乾燥(例如，在惰性氣氛下，在高溫下快速乾燥)工藝可以用於穩-定通過氣體l支泡工藝形成的泡5末。用於製備本發明SPHs的表面活性劑包括任何組合物，當其溶於液體中時，將液體的表面張力降低到氣體可以被引入到所述表面活性劑的液體溶液中從而形成泡沫的程度。期望地，表面活性劑可以用於穩定泡沫，直至凝膠化過程開始為止。可.用的表面活性劑包括化學表面活性劑，比如Triton表面活性劑、Tween和Span表面活性劑、Pluronu^表面活性劑(聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氣化乙烯)三嵌段共聚物)(BASF)、Silwet⑧表面活性劑(OSiSpecialtiesInc.)和十二烷基疏酸鈉('Bio-RadLaboratories)和蛋白表面活性劑(比如白蛋白(SigmaChemicalCompany)、卵清蛋白、明膠或者其組合))。優選使用PluronicF127(PF127)。已經發現，為全部溶液約0.2%~約2%(w(mg)/v(mL))的表面活性劑濃度是適合的。優選表面活性劑濃度為約0.4%~約1%(w(gm)/v(mL))的範圍。最優選表面活性劑濃度為約0.9%(w(gm)/v(mL))。超多孔水凝膠的聚合SPHS的聚合反應可以由任何適於不飽和單體在均相或者多相中發生聚合反應的聚合反應-引發劑系統引發。一般而言，可以用於根據本發明的方法中的引發劑系統為本領域技術人員已知的那些(參見，例如美國專利Nos.6,960,617;6,271,278;和5,750,585;和美國專利申請出版物Nos.US2003/0232895和美國專利No7,056,957;它們各自都在此引入本文作為參考)。在優選的實施方案中，聚合反應在約20°~約100。C的溫度範圍內進行，優選在約30°~約6(TC的範圍內。在更高溫度下，例如大於約5(TC的溫度下進行的SPH聚合反應形成結構更均勻、孔徑更小、溶脹狀態更柔韌性、吸收率更快和更易於和更有效純化的SPHs。並不用於限制本發明，所述聚合引發劑合宜地為游離基或者形成游離基的化合物或者所述物質的混合物，比如，例如為氫過氧化物，優選枯基氬過氧化物和叔丁基氬過氧化物；有機過氧化物，優選過氧化二苯甲醯、二月桂基過氧化物、二枯基過氧化物、二叔丁基過氧化物、甲基乙基酮過氧化物、叔丁基苯甲醯基過氧化物、二異丙基過氧化二碳酸酯或者過二碳酸二環己酯、過草酸二叔丁基酯；無機過氧化物，優選過石克酸銨、過硫酸鉀、過二硫酸鉀或者過氧化氫；偶氮化合物，優選偶氮二(異丁腈)、.l,l，-偶氮二(l-環己腈)、4,4，-偶氮二(4-氰基戊酸)或者三苯基-甲基偶氮苯；和氧化還原系統，優選過氧化物和胺的混合物(例如，過石危酸4妄/偏亞石危酸氫鈉和過闢iJ臾4妄/四甲基乙二胺)或者過氧化物和還原劑的混合物，任選在金屬鹽和/或螯合劑的存在下。所述引發劑系統可以是純的或者為兩種、三種或更多種不同的引發劑系統的混合物形式。在另一實例中，引發劑系統部分以固體、液體或者氣體形式分別加入到反應中。該方法特別適於氧化還原引發劑系統。在本發明中，氧化劑和還原劑的組合(氧化還原對)合意作為引發劑。最期望地，使用過硫酸銨(APS)和N,N,N，,N，-四甲基乙二胺(TEMED)的氧化還原對。使用氧化還原引發劑泉統製備的水凝膠的實例可以發現於，例如美國專利No5,750,585中，其在此引入本文作為參考。另外地，本發明的SPH可以利用聚合反應的熱引發劑形成，比如可熱分解的引發劑(例如，過硫酸銨)。在另一優選的實施方案中，本發明的SPHs使用合併的熱和氧化還原引發劑系統形成。超多孔水凝膠的其它改進離子平衡是由其在底物結構內發生離子交換的過程。所述交換過程可以在任何類型的不同價鍵離子之間進行(例如，一價、二價、三價或者更高價)。例如，底物內的二價陽離子可以部分被三價陽離子替換，或者反之亦然。當離子平衡過程完成時，SPH產品含有平衡量的兩種或者更多種陽離子。剛才所述的平衡導致底物性能發生顯著的變化。例如，羧曱基纖維素的鈉鹽可溶於水，然而它的鈣-處理的衍生物不溶於水。因此，鈉被鈣陽離子的簡單部分替換會使得最終的聚合物微溶於水或者不溶於水。基於離子交換而顯著改變底物性能的一般方法同樣可以施用於本發明SPH製劑中。本發明的SPH可以初始含有離子或者可以在其形成之後進行離子化。所述SPH可以含有選自鹽、離子單體、離子性聚合物或者任何其它離子性成分的初始(primary)陽離子。所述初始陽離子可以隨後一皮部分或者完全替換為其它陽離子，即第二(secondary)陽離子。初始和第二陽離子的平衡混合物還可以用第三陽離子進行平衡，即第三種(tertmry)陽離子等等。為了實現合意的水凝膠性能，離子平衡的過程可以用多種不同的陽離子重複進行。簡單的鹽、離子單體、離子性聚合物或者其它離子源可以提供第二或者第三陽離子。離子平衡過程可以在其中離子可以自由移動的含水或者混合的含水/醇介質中進行。在發泡和聚合反應完成之後，可以立即將帶有離子的SPH置入包括任何一價、二價或者三價陽離子或者其混合物，或者更高價的陽離子(例如，鈰)的含水或者混合的含水/醇溶液中。優選一價陽離子為H+、Na+、K+或者NH4+。優選二價陽離子為Ca2+、Ba2+、Mg2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+或者Fe2、最優選二價陽離子為Ca2+。優選三價陽離子為Fe3+、C,或者A^+。通常，一價和二價陽離子之間的離子交換過程是迅速的，因為SPH的快速溶脹顯著降低了該交換/平衡所需的時間。雖然離子-平衡過程是塊的，但是為了確保離子-平衡過程完全進行，建議約0.5小時約24小時範圍內的處理時間。為了獲得另外的合意性能，比如改良的機械性能，離子-平衡的SPH可以用包括第三陽離子的溶液再處理。優選三價陽離子為鐵或者鋁。如同先前用第二陽離子平衡一樣，將SPH置入包括三價陽離子的介質中和陽離子平衡迅速發生。為了確保離子平衡完全進行，將水凝膠置於溶液中一段時間，優選約0.5小時約24小時。優選所述平衡工藝在約20。~約60。C的溫度下發生，更優選約20°~約35°C。陽離子對SPH性能的影響公開在，例如美國專利申請公開號No.美國專利No.7,056,957(參見表1)中。然後，離子平衡的水凝膠用純水充分洗滌、用無水的可與水混溶的溶劑洗滌，和在烘箱或者真空烘箱中乾燥。另外地，純化的超多孔水凝膠可以在烘箱/真空烘箱中乾燥或者通過冷凍乾燥技術進行乾燥。超多孔水凝膠的脫水在使用之前，本發明的SPHs通常進行脫水和貯存。當通過冷凍乾燥對SPH進行脫水時，可以4吏用的一種方法包括以下步驟(a)在約23°C~約-10。C的溫度下，以約3。C/小時的冷卻速率冷凍SPH樣品，(b)在約-10。C下保持樣品約16~約24小時，(c)在大約-10。C和小於約0.2Torr下冷凍乾燥樣品約60~約80小時，(d)以約3。C/小時的速率將樣品溫度升高至約l(TC,和(e)在約IO'C和小於約200mTorr下保持樣品至少約12小時。對於使用非-含水溶劑的離子-平衡的SPH的脫水，合意的方法包括以下步驟(a)通過系列洗滌，用非-含水的、可與水混溶的溶劑或者溶劑混合物置換包含於水凝膠基體中的水，和(b)在小於約50Torr的壓力下或者通過加熱除去非-含水溶劑或者溶劑混合物。非-含水溶劑可以包括甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、四氬呋喃、二^惡烷、曱酸、乙酸、乙腈、硝基曱烷、丙酮或者2-丁酮。優選，非-含水溶劑為乙醇。本發明超多孔水凝膠的應用由於由這些SPHs表現出的優於其它水凝膠的獨特性能，包括其它未加入HEMA製造的SPHs,本發明的SPHs可以用於多種不同的應用中。SPH可以為任何形式，包括但不限於膜片、片材、顆粒、粒劑、纖維、杆或者管。例如，本發明的SPHs特別可用於藥物遞送，期望地，用作口服藥物試劑。藥物遞送可以涉及將控制釋放的藥物或者藥物組合物植入本發明的脫水SPH基體中。這反之，將包含於可以由胃中的酸性條件腐蝕的膠嚢(例如，明膠膠嚢)或者類似的裝載系統中。SPHs的胃滯留基於它們的獨特溶脹性能，即快速溶脹成大尺寸。一旦本發明的SPH暴露於胃液中，它迅速溶脹至它的最大溶脹容量，典型地在小於十分鐘的時間內。對於它們在人類中的應用，在低pH條件下溶脹至大於約2cm的直徑的SPHs是合意的，因為它們然後不能穿過幽門括約肌，從而確保在胃中具有延長的滯留和使得藥物得到更好的吸收。除了藥物遞送之外，本發明的SPHs可以具有各種其它應用，包括，例如組織工程、血管外科手術(例如血管成形術)和排洩(例如，從腎中排洩)。使用本發明的SPHs製備的設備可以包括但不限於血管移植物、支架、導管、套管、插塞、縮肌、組織支架(scaffolds)和組織或者生物學封裝物等等。本發明的SPHs可以應用於任何需要多孔水凝膠材料的應用中，特別是需要具有開放孔結構的水凝膠材料的應用。例如，所示材料可以用作細胞可以遷移進入的基體或者腳手架(scaffolds),細胞在其中相容和生長從而取決於它的生物降解性實現它們的預期功能，比如在組織替換中，最終替換基體。此外，所述材料可以用於提供已經結合細胞的基體，隨後該基體可以被外科手術植入體內。此外，所述材料可以用作創傷癒合基體材料、用作體外細胞培養研究的基體或者與此類似的應用。由於它們的穩定結構，本發明的SPHs在培養細胞的應用中是理想的。本發明的SPHs還可以應用於細胞移植中。例如，本發明的SPHs可以用於肝細胞移植(參見，例如，D.J.Mooney,P，M.Kaufmann，K.Sano,K.M.McNamara,JP.Vacanti,和R.Langer,"Transplantationofhepatocytesusingporousbiodegradablesponges",TransplantationProceedings,1994，26:3425-3426;D.J.Mooney,S,Park,P.M.Kaufmann,K.Sano,K.McNamara,J.P.Vacanti,和R.Langer,"Biodegradablespongesforhepatocytetransplantation",JournalofBiomedicalMaterialsResearch,1995,29:959-965)、軟骨細胞移植和成骨細胞移才直(參見，例如，S.L.Ishaug,M.J.Yaszemski，R,Biciog，A.G.Mikos;"OsteoblastFunctiononSyntheticBiodegradablePolymers"，丄ofBiomedMat.Res.,1994,28:1445-1453)。、本發明的SPHs還可以用於形成三維組織，包括，例如平滑肌細胞，特別是如果適當時細胞連接配體(們)與SPH偶合時。此外，本發明的SPHs可以結合生長因子。由此，本發明的SPHs可以用於提供細胞增殖的適宜環境。本發明SPHs的另一有用應用是用於引導組織再生(GTR)。該應用基於以下前提，負責組織再生的祖細胞存在於下健康組織中和可以被誘發遷入缺陷組織中和使得受損組織再生。GTR材料的關鍵特性是將細胞運送入材料中，一種由孔徑分布和孔徑連續性決定的性能，即互連性。所述材料必須使得期望的細胞能夠進入材料中，同時防止其它細胞類型進入。由於本發明SPHs的吸收性能，它們非常適於用於吸收製品中，並且特別是用作可置換的吸收製品。"吸收製品"是指能夠吸收顯著量的水和其它流體(即，液體)(例如，體液)的消費品。吸收製品的實例包括一次性尿布、衛生棉、失禁襯墊、紙巾、化妝紙等等。本發明的SPHs還可以用於保護、固定或者移植以種子、秧苗、塊莖、切片、苗木、根部、移植物等等形式的生長植物。這些SPHs可以單獨或者結合均勻分散的肥料、農業改性礦物質等等促進生長的植物。本發明的SPHs還可以用於吸附、提取、分離和過濾目的。例如，SPHs可以用作乾燥劑以從周圍環境中除去溼氣。本發明的SPHs可以用於從混合物中分離水，所述混合物含有例如，混合的水/油、水/醇、水/有機溶劑及類似物。本發明超多孔水凝膠的特性本發明的SPHs表現出數種改良的特性，包括，例如延長的穩定溶脹和在它們的溶脹狀態下的機械性能(例如，當在非常惡劣的溶脹介質中溶脹時，比如刺激的胃液)和結構均勻性。本發明SPHs的平衡體積溶脹比例落入約8~約18的範圍內(溶脹體積:未溶脹體積)。本發明的SPHs還可以承受更大的壓縮負載，例如ION或者更大的壓縮負載(例如，約10N約50N範圍內的壓縮負載)。本發明的SPHs還在胃內環境中發現的溶脹條件(即用胃液溶脹和通過胃施加的壓縮負載)下保持它們的機械完整性。在優選的實施方案中，SPH可以在小於約5.0的pH值下(更優選在約3.0的pH值下，和最優選在約1.0的pH值下)保持它的機械完整性至少大於一小時，和更優選大於三小時。在優選的實施方案中，包括一種或者多種性質-改性劑(比如如上所述的那些)的本發明的SPHs可以承受比未使用性質-改性劑製備的SPHs高至少約5倍的壓縮負載，更優選高至少約10倍，和最優選高至少約20倍。在其它實施方案中，本發明的SPHs顯示出約1jam-約5,000jum的平均孔徑。更優選SPHs顯示出約10jum~約3,000jum的平均孔徑。SPH的孔徑決定性地影響SPH的性能。比如更高的反應溫度、更高的反應介質水含量和更高的發泡組分濃度的條件導致具有更高溶脹的較高泡沫、更好的加工性能和在溶脹狀態下降低的機械性能。較矮的泡沫表現出較大的孔徑和在溶脹狀態下更強的剛性。本發明的方法可以製備非常易於加工的聚HEMA-基SPH產品，其可以利用高啟動反應溫度製備。所述SPH可以在它的溶脹形式下,皮加工成非常薄的水凝膠。利用高啟動反應溫度製備本發明的聚HEMASPH形成具有較小氣孔、在溶脹狀態下更大的柔韌性和吸收速率更快的非常均勻的多孔結構，並且其可以輕易地得到純化。本發明的聚HEMASPH的表現類似於吸水的海綿和主要經毛細管機制吸水。以下的非限制性實施例用於說明本發明。具體實施例方式實施例實施例l.超多孔水凝膠製造中的協調的發泡和凝膠化作用為了製備本發明的SPH,對發泡和聚合反應進行同時控制("協調")。在通過在SPH形成期間監控時間/溫度曲線和注意成泡工藝的進展實現。在一種實例中，基於含有甲基丙烯酸羥乙基酯(hema,2000mL)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA,40juL)、丙烯酸(50|uL)、乙酸(40juL)、F127-10%(250juL)、四曱基亞乙基二胺(TMED-40%,65pL)、水(200juL)和過石克酸4妄(APS-10%，250juL)的製劑，獲得了示於圖1中所示的溫度/時間曲線。如表1和圖1中所指出的那樣，該曲線的溫度始於25°c。在約100秒的誘導期之後，反應啟動和在隨後的400秒時間內平穩地持續，溫度線性升高至約55。c。在此期間，觀察到反應混合物的粘度略微升高。然後，反應變得劇烈，在隨後的100秒時間內，溫度更急劇地線性升高。在此期間，溶液迅速變成混濁的團塊。利用該製劑製備的SPH表現出改良的強度和機械性能。tableseeoriginaldocumentpage25利用該曲線以在室溫下製備聚HEMASPH。在約2分鐘之後，將作為發泡劑的碳酸氫鈉(SBC)加入其中，隨後加入過硫酸銨(APS)。在粘度升高期間SBC分散繼續進行。將SPH泡沫置於5wt。/。氯化鋁溶液中達約20分鐘。最終的SPH為非常強壯和均勻的泡沫，其在溶脹狀態下表現出改良的機械性能。圖3是顯示通過如上所述的方法(所不同的是SPH在6CTC的起始反應溫度下製備的)製備的pHEMASPH的評價結果曲線圖。一旦形成之後，所述SPH利用ChatillorTCD-200數字機械試驗器進行測試。該SPH使用去離子水作為溶脹介質在22-25。C的溫度下進行溶脹。在機械試驗之前，將SPH保持在溶脹介質中至少4小時。SPH測試如下在室溫下，將圓柱形的脫水SPH樣品置入水中約4小時。使完全溶脹的凝膠經受機械試-驗。對溶脹凝膠的頂部、中部和底部進行測試，證實其在壓縮下提供相同的機械性能。在合成期間，二氧化碳氣體向上移動，同時凝膠化工藝繼續進行。通過避免在凝膠化期間凝膠的不同部分存在不同C02氣體濃度，非常均勻的SPH得到形成；在凝膠化期間，不同濃度的C02氣體在凝膠的不同部分的存在導致SPH表現出非均勻溶脹和機械性能，這些是要避免的。圖4是顯示通過如上所述的方法製備的pHEMASPH的評價結果的曲線圖。SPH的溶脹使用模擬胃液，在1.0的pH值中，在37。C下進行0.5小時。該SPH在60。C的起始反應溫度下製備。一旦形成之後，所述SPH利用ChatillonTCD-200數字積4成試馬全器進行測試。SPH測試如下在37。C下，將圓柱形的脫水SPH樣品置入SGF中約0.5小時。對完全溶脹的凝膠進行機械試驗。對溶脹凝膠的頂部、中部和底部進行測試，證實其在壓縮下提供相同的機械性能。圖5是顯示通過如上所述的方法製備的pHEMASPH的評價結果的曲線圖。SPH的溶脹使用模擬胃液，在1.0的pH值中，在37。C下進行4小時。該SPH在60。C的起始反應溫度下製備。一旦形成之後，所述SPH利用ChatillonTCD-200數字機械試驗器進行測試。SPH測試如下在37。C下，將圓柱形的脫水SPH樣品置入SGF中約4小時。對完全溶脹的凝膠進行機械試驗。對溶脹凝膠的頂部、中部和底部進行測試，證實其在壓縮條件下提供相同和穩定的機械性能。實施例2:超多孔水凝膠的低溫製備以下實施例中的所有反應混合物組分以表2中所示的量4吏用。使用標準Pyrex玻璃管，在25。C下將HEMA、PEGDA、丙烯酸、乙酸、PluromcF127、四甲基亞乙基二胺(TMED)和去離子水混合在一起。2分鐘之後，將APS和固體SBC加入其中，繼續攪拌以均勻地分散發泡劑(SBC)和引發劑(APS)，直至泡沫開始形成為止。當反應完成時(約ll分鐘)，這可以通過溫度和泡沫高度保持恆定證實，將5wt%的氯化鋁溶液加入其中和該水凝膠通過摩〗察進行平糹軒，乂人而達到它的溶脹狀態。泡沫高度為約3cm。形成的SPH非常堅韌。在水合期間，由玻璃狀向橡膠狀的轉化非常急劇，然而總體而言，溶脹非常緩慢，導致形成非常耐用的水合SPH。表2tableseeoriginaldocumentpage26實施例3超多孔水凝膠的高溫製備以下實施例中的所有反應混合物組分以表2中所示的用量使用。使用標準Pyrex玻璃管，將HEMA、PEGDA、丙烯酸、乙酸、Pluromc⑧F127、四甲基亞乙基二胺(TMED)、去離子水、APS和SBC充分地混合。在混合之後，將玻璃管置入60。C的水浴中，和使用刮妒，繼續SBC分散，直至泡沫開始形成為止。將該管置於該浴中，直至泡沫硬化(set)(約4-5mm)為止。泡沫高度為約7cm。形成的SPH在5wt%氯化鋁溶液中處理30分鐘。在60。C下形成的SPHs在它們的溶脹狀態下比在25。C下形成的那些表現的更為塑性(緩慢的恢復)行為，然而在25t:下形成的SPHs更為彈性(快速恢復)。圖7說明了基於;r始SPH形成的溫度的聚HEMASPH強度的差異。所述聚HEMASPH在所述的25。C或者60°C的起始反應溫度下製備，如所指出那樣。所述SPH利用ChatillonTCD-200數字機械試驗器進行測試。SPH使用去離子水作為溶脹介質在22-25。C的溫度下進行溶脹。將SPH保持在溶脹介質中4小時。SPH測試如下在室溫下，將圓柱形的脫水SPH樣品置入水中約4小時。對完全溶脹的凝膠進行機械試驗。對溶脹凝膠的頂部、中部和底部進行測試，證實其在壓縮條件下提供相同的機械性能。在較高溫度下合成的聚HEMASPH比在較低溫度下形成的聚HEMASPH更軟，變形至更大程度，但是仍然非常強壯。此外，在較高溫度下合成的聚HEMASPH具有更快的溶脹動力學，這是非常合意的性能。圖8說明了基於開始SPH形成的溫度的聚HEMASPH強度的差異。該聚HEMASPH暴露於與圖7中聚HEMASPH相同的反應條件，所不同的是其在模擬胃液中，在1.0的pH值下，在37。C下溶脹4小時。在較高溫度下合成的聚HEMASPH更軟，變形更大，但是仍然非常強壯。發現在不同溫度下合成的凝膠的機械性能在SGF和去離子水二者中都非常穩定(參見圖7)。聚HEMASPH的性能取決於開始反應溫度、反應混合物的水含量和製劑內的助泡劑(例如，乙酸)濃度。溫度越高、水含量越高和酸濃度越高導致泡沫越高、孔徑越小、柔韌性更大、加工性能更好和溶脹性能更好(參見圖7-8)。圖3和7說明了在高溫下製備的聚HEMASPHs的機械強度與pH無關。圖4、5和10表明，當保持在低pH溶脹介質中4小時和0.5小時時，聚HEMASPHs表現相同的機械性能。這表明本發明的聚HEMASPHs在它們的酸-溶脹狀態下就它們的物理和機械性能而言非常穩定。圖10~13說明了本發明SPHs的另外的優良性能。特別指出，圖n說明了本發明的SPHs在醇存在下的溶脹能力，該性能在其它水凝膠中通常並未顯示和可能在藥物遞送中具有有用的潛在應用。對於含有60%醇的水/醇溶液發現了最大醇吸收。此外，圖12表明，HEMA-基SPHs可以承受不同範圍內的施加到溶脹凝膠上的動態壓縮負載。僅僅非常堅硬的超多孔水凝膠可以承受延長時間期間的0.1-30N壓縮循環，如通過在此公開的方法生產的聚HEMASPHs所表明。圖13是表明圖12的負載數據隨時間作圖的曲線圖。圖14是各種負載對聚HEMASPHs隨時間延長的影響的曲線圖。實施例4通過控制加入發泡劑形成超多孔水凝膠製備單體(例如，HEMA)、共聚單體(如果使用，例如HEA和丙烯酸)、交聯劑(例如，PEGDA)和泡沫穩定劑(例如，F127)的分離的水溶液，並且在非常溫和的混合條件下將其與助泡劑(例如，乙酸)和另外的水合併。將分離的引發劑溶液(還原劑和氧化劑的溶液，例如分別為TMED和APS)分別加入其中並且使其充分分散(大約10~15秒)。此後不久(大約20秒)，反應混合物變成均勻，將發泡劑(例如，SBC)加入其中並且使其均勻分散。所有加入通常都在室溫下(約20-25。C)和環境大氣條件下進行。發泡劑的溶解將反應介質的pH值升高至使得引發劑更快分解的水平。當形成的引發劑自由基達到某一水平時，聚合反應迅速進行和反應混合物隨時間變得粘稠。發泡劑的溶解還促進了它與助泡劑的相互作用，從而形成鼓泡(blowing)過程所需的氣體。這兩個過程都以能夠控制發泡和聚合反應的方式進行。如圖2所示，t=0是發泡劑加入的時間，圖中的(□)符號表示發泡的程度，和符號(△)表示反應期間的溫度升高。在該過程的階段I時，約80%的泡沫形成，聚合/凝膠化過程基本上沒有開始，這由反應混合物溫度沒有顯著升高表明。在階段II時，剩餘的發泡過程進行，同時反應溫度開始升高(約5°C~約l(TC)。階段I和II的泡沫稠度分別為流體和軟固體。超過該點(階段ni)之後沒有泡沫產生，聚合反應進行和在反應溫度得到最大化時泡沫轉化為固態的彈性橡膠。在聚合過程期間，存在由液體至低粘性油至高粘性油和最終至固態的彈性橡膠的漸進式變化。聚合反應通常在加入發泡劑後約IO分鐘時完成。如果SPH具有非常均勻的多孔結構，正如我們所實現的，那麼高或者非常高的機械性能可以由SPHs在它們的完全溶脹狀態實現。如果SPH具有弱點，比如大的孔、不同大小的孔或者不同孔隙度面積(非多孔對多孔)，那麼溶脹的SPH在靜態和動態機械負載(壓縮、拉伸、彎曲、扭曲)下會迅速失效。發泡之前的早期凝膠化作用導致缺少顯著孔隙度的水凝膠產品形成，而不是富於孔隙度的超多孔水凝膠。另一方面，凝膠化作用之前的早期廣泛發泡導致多種孔結構和尺寸。其中將發泡劑加入到反應混合物中的方法中，它與反應混合物的混合、反應溫度和稀釋劑、助泡劑和/或泡沫穩定劑的量是實現協調發泡和凝膠化反應的至關重要的因素。實施例5:改性的聚HEMA-基超多孔水凝膠生產了數種可用於胃滯留和基於單體曱基丙烯酸2-羥乙基酯的SPHs。聚HEMASPHs是強壯的，表明具有抵抗患者胃產生的收縮的能力，並且表現出優異的溶脹性能，包括快速的溶脹速率和吸收大體積流體的能力。對於口服藥物遞送的目的，需要將SPHs封裝在可口服給藥的膠嚢(明膠，例如HPMC)中。聚HEMASPHs的封裝需要進一步的增塑步驟，該步驟包括使用夕卜/內增塑劑以及溼氣。利用外增塑劑的一般實踐是將最終純化和乾燥的SPH浸泡在塑化劑溶液中。通過該方法，增塑劑分子將被合併入聚合物鏈之間和促使它們更好地移動，這導致其柔韌性更好。利用內增塑化作用，具有非常低玻璃態轉化溫度的單體(比如丙烯酸乙酯、丙烯酸乙基甲基酯、丙烯酸丁酯；和類似物)將被合併入高玻璃化轉化單體(比如HEMA)的結構中。按照這種方式，和取決於單體組成，低/高玻璃化轉化單體的柔韌性共聚物將得到形成，與外增塑化相比其具有某些優點和缺點。實施例6:使用HEA作為內增塑劑的HEMA-基超多孔水凝膠的製備以下實施例中的所有反應混合物組分均以表3中所示的用量使用(體積以wL給出，和重量以mg給出)。使用標準Pyrex玻璃管，將HEMA和HEA的單體與PEGDA、丙烯酸、乙酸、PluronicF127、去離子水、四甲基亞乙基二胺(TMED)、APS和SBC合併，並且進行充分混合。在混合之後，將玻璃管置入70。C的水浴中，使用刮4產，繼續SBC分散，直至反應混合物開始形成泡沫為止。為了使HEMA-基SPH的溶脹和機械性能最優化，HEA濃度在HEA/HEMA比例為0-50v/v%的範圍內變化。根據該實施例中生產的水凝膠，當HEA/HEMA比例為約25v/v%或者更低時(例如，F-l、F-2和F-3)，用作口服藥物遞送載體的超多孔水凝膠的最佳性能得到實現。同基於純HEMA的對照相比，增加合併入SPH中的HEA的量，生產出表現更高溶脹、更大柔韌性和吸收更快但是機械性能更低的SPHs。利用至少80%HEMA和20%HEA製備的SPHs表現出最佳性能。圖6說明了壓縮條件下的聚HEMA/HEASPH的均勻性。聚HEMA/HEASPH的溶脹使用模擬胃液，在1.0的pH值中，在37。C下進行4小時。聚HEMA/HEASPH在60。C的起始反應溫度下製備。一旦形成之後，所述SPH利用ChatillonTCD-200數字機械試驗器進行測試。SPH測試如下在37。C下，將圓柱形的脫水SPH樣品置入SGF中約4小時。對完全溶脹的凝膠進行才幾械試-驗。對溶脹凝月交的頂部、中部和底部進行測試，證實其在壓縮條件下提供相同和穩定的機械性能。圖9說明了本發明的HEMA-基SPH和聚HEMA/HEASPH(降低的HEA濃度)的不同機械性能。如圖所示，這兩種SPHs在1.0的pH值(衝莫擬胃液)中滯留4小時之後表現出類似的優異機械性能。聚HEMA變形輕微小於聚HEMA/HEA。具有不同積4戒性能的寬範圍SPHs可以利用混合的HEMA和HEA單體製備。雖然HEMA是導致SPH的改良的高機械性能的原因，但是HEA提供更好的溶脹性能，包括溶脹速率和溶脹能力的增加。如果將HEMA單體部分替換為作為共聚單體的HEA,可以得到柔韌性類型的SPH，不會影響機械性能。高溫度、高水含量和高HEA濃度都導致其在乾燥和水-溶脹狀態下更大的柔韌性。升高HEA濃度在損害其機械性能的情況下形成具有優異溶脹性能的SPH。優選HEA濃度可以在HEA/HEMA比例為0-50v/v%的範圍內變^0最優選濃度為HEA/HEMA為約25v/v%的比例或者更低。在優選的實施方案中，HEA與HEMA的比例為20v/v%。表3:使用HEA作為共聚單體的柔韌性HEMA-基SPHs的實施例tableseeoriginaldocumentpage31實施例7:使用聚(乙二醇)作為外增塑劑的HEMA-基超多孔水凝膠的製備將不同的乾燥SPH樣品置入10%PEG-600、10%PEG-1450、10%PEG-4000以及不同等級的混合物；5%PEG-600/5%PEG-1450和5%PEG-1450/5%PEG-4000的溫暖溶液中。為了進行對比，將樣品還置入水和10%甘油溶液中。將樣品置於溶液中幾天時間以吸收增塑劑。在乾燥之後，對樣品進行人工測試，以發現最佳運行增塑劑與最高平均分子量的組合以避免被濾掉為目標。發現較低分子量的PEGs是非常有效的。然而，最終經膠囊給藥人類的劑型需要疏水包衣以防止增塑劑與膠嚢相互作用。實施例8:使用溼氣作為操作助劑的HEMA-基超多孔水凝膠的製備將含有不同用量鋁的pHEMA-AAc/AP+的樣品置於95%溼度和40°C的烘箱中。短時(約l小時)之後，將它們取出和人工測試其硬度。將它們重新置於烘箱中和培養過夜。再次將它們取出和人工測試其硬度。最後，將pHEMA-AAc/Al3+SPHs置於環境條件下幾天和再次人工測試其硬度。置於潮溼烘箱中的樣品迅速變軟。在置入烘箱中一小時時間內它們被軟化和後來從烘箱中取出時仍然柔軟。溼氣吸收過程可以通過將可溼氣吸收材料合併入SPH結構中得到催化。這些材料包括，例如矽膠、超級崩解劑和超級吸水劑。聚HEMASPHs可以在環境的相對溼度和溫度有利於SPH增塑作用發生的條件下進行封裝。才艮據上述描述，顯然可以對在此所述的本發明進4亍改變和改進，從而使其適於各種應用和條件。所述實施方案同樣在以下權利要求書的範圍內。在本說明書中提及的所有專利、專利申請公開文本和其它出版物都以如同各個獨立出版物或專利申請被具體和分別指出引入本文作為參考的相同程度被S1入本文作為參考。權利要求1.一種製備超多孔水凝膠的方法，所述方法包含以下步驟a)製備含有烯屬-不飽和單體甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、至少一種交聯劑，和至少一種含有離子-可配位位置的性質-改性劑的混合物，其中所述HEMA以大於80wt％的量存在於所述混合物中；和b)通過使所述混合物與至少一種聚合劑接觸，使得所述混合物發生聚合反應，從而形成所述水凝膠。2.權利要求l的方法，其中所述性質-改性劑具有包含選自H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、Al"和Ce"的離子的離子-可配位位置。3.權利要求1的方法，進一步包含c)使所述水凝膠與一種或者多種選自H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cn2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、A產或者Ce籽的離子在平衡條件下反應。4.權利要求l的方法，其中步驟a)的混合物進一步包括一種或者多種稀釋劑、發泡劑、助泡劑和泡沫穩定劑。5.權利要求1的方法，其中所述聚合劑包含熱引發劑或者產生氧化還原反應的^式劑。6.權利要求4的方法，其中所述發泡劑通過與酸發生化學反應或者通過分解和在所述分解期間釋放氣體促進發泡。7.權利要求1的方法，其中(i)步驟a)的混合物進一步包含發泡劑和助泡劑，其中在將所述發泡劑加入到混合物中之後，發泡劑在515秒內與助泡劑反應；或者(ii)步驟a)的混合物進一步包含一種或者多種烯屬-不飽和共聚單體，其以小於20wt。/。的量存在於所述混合物中。8.權利要求7的方法，其中所述烯屬-不飽和共聚單體為丙烯酸(AAc)及其鹽、丙烯酸的d—6烷基酯及其鹽、曱基丙烯酸及其鹽、甲基丙烯酸的d—6烷基酯、丙烯醯胺(AAm)、丙烯酸的Cw烷基醯胺、丙烯酸的<32-12二烷基醯胺、N-異丙基丙烯醯胺(NIPAM)、甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸的Cw烷基醯胺、曱基丙烯酸的Cw2二烷基醯胺、N-環丙基曱基丙烯醯胺、N,N-丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯腈、丙烯酸(2-羥乙基)酯(HEA)、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異癸酯、曱基丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸月桂基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸(2-羥丙基)酯、甲基丙烯酸(2-羥丙基)酯(HPMA)、丁二醇單丙烯酸酯、衣康酸、N-乙烯基吡咯烷酮(VP)、丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯、氯化二烯丙基二甲基銨(DADMAC)、氯化2-(曱基丙烯醯氧基)乙基三曱基銨、2-丙烯醯氨基-2-曱基-l-丙磺酸(AMPS)、3-磺基丙基丙烯酸鉀(SPAK)、3-磺基丙基曱基丙烯酸鉀(SPMAK)或者硫酸2-(丙烯醯氧基乙基)三甲基銨曱基酯(ATMS)。9.權利要求7的方法，其中所述混合物包含丙烯酸和HEA作為共聚單體。10.權利要求l的方法，其中所述交聯劑為N,N，-亞曱基二丙烯醯胺(BIS)、N,N，-亞乙基二丙烯醯胺(EBA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、聚乙二醇二曱基丙烯酸酯(PEGDMA)、乙二醇二環氧甘油醚、烷氧基化的環己烷二甲醇二丙烯酸酯、二季戊四醇五丙烯酸酯、乙氧基化的(9)三羥曱基丙烷三丙烯酸酯、乙氧基化的(15)三羥曱基丙烷三丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(550)單甲基丙烯酸酯、乙氧基化的曱基丙烯酸羥乙酯、曱氧基聚乙二醇(350)曱基丙烯酸酯、曱基丙烯酸縮水甘油酯、聚醯氨基胺表氯醇樹脂、三羥曱基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)、哌。秦二丙烯醯胺、戊二醛或者表氯醇。11.權利要求4的方法，其中所述稀釋劑為去離子水(DI)、乙醇、異丙醇(IPA)或者在水中的與水可混溶的有機溶劑。12.權利要求4的方法，其中所述助泡劑為選自丙烯酸、檸檬酸、乙酸、氫氯酸、磷酸、碳酸、硼酸、硫酸、對甲苯磺酸、硝酸、氫溴酸和氯酸的有才幾或者無^L酸。13.權利要求4的方法，其中所述發泡劑為碳酸鹽、碳酸氫鹽或者其鹽或者偶氮化合物。14.權利要求3的方法，其中所述混合物包含選自一價、二價和三價離子鹽的螯合劑。15.權利要求14的方法，其中所述螯合劑選自氯化鉀、氯化鈣和氯化鋁。16.權利要求l的方法，其中性質-改性劑選自單體、聚合物或者多盼酉己^立劑。17.權利要求16的方法，其中單體為丙烯酸。18.權利要求16的方法，其中聚合物包含一種或者多種下列物質(a)多糖，其選自藻酸鹽及其衍生物、殼多糖、殼聚糖及其衍生物、纖維素及其衍生物、澱粉及其衍生物、環糊精、右旋糖酐及其衍生物、樹月交、木質素、果月交、皂角苷、脫氧核醣核酸和核醣核酸；(b)聚合物、多肽或者蛋白質，其選自白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白、膠原蛋白、凝血因子、明膠及其衍生物、麥醇溶蛋白、甘氨酸鈉碳酸鹽、細菌細胞膜酶和聚(胺基酸)；或者(c)由一種或者多種選自丙烯醛鉀、(甲基)丙烯醯胺類化合物、(曱基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯類化合物、丙烯腈、乙烯、乙二醇、亞乙基亞胺、環氧乙烷、苯乙烯石黃酸鹽、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯和乙烯基吡咯烷酮的單體組成的均聚物或者共聚物。19.權利要求18的方法，其中聚(胺基酸)選自聚脯氨酸、聚(L-精氨酸)、聚(L-賴氨酸)、聚肌氨酸、聚(L-羥基脯氨酸)、聚(穀氨酸)、聚(S-羧曱基-L-半胱氨酸)和聚(天冬氨酸)。20.權利要求16的方法，其中多酚配位劑選自沒食子丹寧類、鞣花丹寧類、tamgallotannms、咖啡丹寧類、原花色素類、兒茶素、表兒茶素、綠原酸和熊果苷。21.權利要求l的方法，其中性質-改性劑包含一種或者多種下列物質(a)天然或者合成聚電解質、具有網絡中性電荷和分子量在400Da~40kDa範圍內的親水性聚合物，或者具有能夠與離子形成配合物的反應基團的分子；(b)羧曱基纖維素、藻酸鹽、澱粉羥乙酸鹽、羧曱基澱粉、右旋糖酐、果酸鹽、黃原膠、角叉菜膠、gellan、透明質酸和果膠酯酸或者其鹽，其中鹽包含選自.Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+和Mn2+的抗衡離子；或者(c)聚(丙烯酸)或者其鹽、聚(甲基丙烯酸)或者其鹽、聚丙烯醯胺、聚(苯乙歸磺酸鹽)、聚(天冬氨酸)、聚賴氨酸、CARBOPOL或者超支鏈澱粉。22.權利要求30的方法，其中所述反應基團為能夠與鈣、鐵或者鋁離子配合的羧基。23.權利要求3的方法，其中在步驟(c)之後，所述水凝膠可以進一步用一種或者多種選自H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、八13+和Ce壯的離子在平衡條件下處理。24.權利要求3的方法，其中所述混合物的溫度保持在下列之間(i)在步驟(c)期間保持在20。C~80°C;(11)在步驟(c)期間保持在20。C~60°C;或者(ill)在步驟(c)期間保持在20。C~40°C。25.權利要求1的方法，其中所述聚合反應在以下範圍的溫度下發生(i)20°C~100°C;(ii)55°C~75°C;或者(in)30。C~60°C。26.權利要求4的方法，其中所述發泡劑以固體團塊形式加入；溶於含水或者有機/含水溶劑系統中；分散在有機溶劑中；用有機化合物塗覆從而使得所述發泡劑在水中的溶解被延遲；進行封裝從而使得所述發泡劑在水中的溶解被延遲；或者分散在參與超多孔水凝膠聚合反應的單體中。27.權利要求l的方法，其中所述聚合反應包含使所述混合物基本上在所述水凝膠凝膠化的同時經受發泡條件。28.權利要求l的方法，其中對所述水凝膠進行脫水。29.權利要求28的方法，其中通過冷凍乾燥對所述水凝膠進行脫水。30.權利要求28的方法，其中在脫水之後，對所述水凝膠進行封裝。31.權利要求28的方法，其中在脫水之後，使所述水凝膠與增塑劑、溼氣或者二者接觸，從而形成增塑的水凝膠。32.權利要求31的方法，其中增塑如下進行(i)在大於40。C的溫度下；或者在大於60%相對溼度的溼度下。33.權利要求31的方法，其中所述增塑的水凝膠被封裝在包含明膠或者羥丙基曱基纖維素的可口服給藥的膠嚢中。34.權利要求33的方法，其中所述可口服給藥的膠嚢含有將增塑的水凝膠與膠嚢分離的預防層。35.權利要求34的方法，其中塗層劑在封裝之前被施加到水凝膠上。36.權利要求31的方法，其中所述水凝膠進一步包含催化水凝膠增塑的快速溼氣-吸收試劑。37.權利要求36的方法，其中增塑如下進行(i)在大於4(TC的溫度下；或者(ii)在大於60%相對溼度的溼度下。38.超多孔水凝膠，其通過權利要求1的方法製備。39.權利要求38的水凝膠，其中所述水凝膠的特徵如下(i)抗2-50N的壓縮負載；(ii)具有比缺少所述性質-改性劑的超多孔水凝膠的抗壓強度高5倍的相關抗壓強度；(iii)當處於其流體-溶脹狀態時，能夠在小於5.0的pH值下保持它的機械完整性大於1小時；(iv)當處於它的流體-溶脹狀態時，在水凝膠的斷裂點具有1.0kPa500kPa的抗壓強度；(v)當處於其乾燥狀態時，具有ljum-5000^im範圍內的平均孔徑；和(vi)具有8~18範圍內的平衡體積溶脹比例。40.權利要求39的水凝膠，其中當處於其流體-溶脹狀態時，所述水凝膠能夠在小於1.0的pH值下保持它的機械完整性大於1小時。41.權利要求39的水凝膠，其中當處於其流體-溶脹狀態時，所述水凝膠能夠在小於5.0的pH值下保持它的機械完整性大於3小時。42.—種為固體劑型的藥物組合物，其包含藥理學有效劑量的生物活性劑和通過權利要求1的方法製備的超多孔水凝膠。43.權利要求42的藥物組合物，其中所述生物活性劑為藥物、營養增補劑、維生素或者肥料。44.權利要求42的藥物組合物，其中所述固體劑型包含片劑、膠嚢、顆粒、蠟、油、粒劑、膜劑、片材、纖維、杆或者管。45.—種通過胃滯留來延長藥物試劑滯留的方法，該方法包含給藥患者含有所述藥物試劑的通過權利要求1的方法製備的超多孔水凝膠，其中所述水凝膠在進入患者的胃時溶脹和延長所述試劑的釋放至少一小時。46.權利要求45的方法，其中所述藥物試劑為藥物、營養增補劑或者維生素。全文摘要本發明的特徵在於改性的超多孔水凝膠(SPHs)和它們的形成方法。本發明的SPHs通過仔細地選擇疏水/親水反應活性成分和通過協調發泡和聚合反應進行製備，這導致形成時SPHs具有均勻的結構和有利的物理和機械性能，包括溶脹、強度、堅固性和回彈性。當用於非常惡劣的溶脹環境中時，本發明的SPHs特別地用於延長時間期間，比如胃中胃液的低pH環境。文檔編號C08F289/00GK101588790SQ200780033106公開日2009年11月25日申請日期2007年7月6日優先權日2006年7月6日發明者H·奧米迪安,J·古鐵雷斯-羅卡申請人:艾博特呼吸有限責任公司