包含桉油和橙油的藥物組合物的製作方法

2023-05-04 15:28:51 2

專利名稱：包含桉油和橙油的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種包含組合形式的桉油和橙油的藥物組合物，其優選用於治療由微生物引起的呼吸系統疾病。
非並發性支氣管炎定義為下呼吸道炎症，是一種醫生最經常診斷的疾病。寒冷季節裡暴露於寒冷和潮溼條件下常常是誘發支氣管炎的原因。人與人之間通過飛沫傳播。因此常常會爆發流行。一系列病毒，如流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、REO病毒、柯薩奇病毒、ECHO病毒和腺病毒被認為是導致該病的微生物。該病的發作很少是由於細菌引起的。但是病毒感染可能伴隨流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、及少數情況下還伴隨葡萄球菌的細菌重複感染。
疾病初期，中樞呼吸道黏膜充血水腫。多形核粒細胞和淋巴細胞浸潤黏膜。在支氣管腔內漿液性分泌物增多。當粒細胞進入粘液後，粘液就會變成膿性。在疾病進一步的發展中，支氣管纖毛上皮大面積萎縮，並脫落到支氣管腔內。這種潰瘍性支氣管炎階段易招致細菌的重複性感染。
下一階段的臨床症狀是持續幾天的乾咳，並伴隨胸骨後疼痛，再之後這種咳嗽就開始出現粘痰。
痰是灰黃色的，咳嗽時的疼痛消失。咳嗽和痰可能持續2到3周。這種病毒感染的因果治療(casual treatment)是不可能的，細菌的重複感染可以用抗生素治療。
急性支氣管炎發作過程中懷疑有細菌重複感染是使用第二代和第三代先鋒黴素或新一代大環內酯類抗生素的治療指徵。
但是，關於因原發病毒感染的急性綜合症狀而立即使用抗生素治療急性支氣管炎的益處存在很大爭議，特別是從加重細菌的耐藥性以及從經濟學角度考慮。截止目前，通過隨機化安慰劑-對照研究對於抗生素在治療「急性支氣管炎」的指徵方面的益處還沒有定論。
儘管有這種分歧，據估計，實際上給大約60％以上的診斷有急性支氣管炎的病人開了抗生素類藥。
但是，實際情況下經常不能進行準確診斷，以至於在沒有治療必要的情況下使用了抗生素。這種不嚴格的使用抗生素已經導致了細菌耐藥性的增加，這可由細菌數目的增加這一點來證明。耐藥性的增加主要是頻繁使用抗生素。抗生素導致選擇困難，這有助於耐藥菌株的生長。
例如，也同時出現對萬古黴素耐藥性降低的葡萄球菌菌株。這種戲劇性的結果是由於這種抗生素之前已經被用作最後一種抵抗對通常使用的抗生素耐藥的菌種的方法。
在這種情況下，需要一種選擇性治療。
因此，本發明的目標是提供一種藥物組合物，它能夠等效於先前使用的抗生素，具有較少的副作用並且不會促進耐藥性的發展。
這一目標通過獨立權利要求中的顯著性特徵來實現。從屬權利要求限定了本發明的實施方案的優點。
出人意料的是，發現橙油和桉油，優選以2∶1的比例的組合物不僅在臨床實驗上明顯優於安慰劑組，而且等效於抗生素治療。
在患有急性支氣管炎的病人中進行的雙盲、隨機化，並且安慰劑對照的臨床研究中，調查了用桉油/橙油進行的14天治療的有效性和適應性。一平行組病人用安慰劑或頭孢氨呋肟相應地治療14天。
桉油/橙油治療組病人有170位，安慰劑組病人有172位，頭孢氨呋肟治療組有171位。
根據安慰劑治療7±2天後由於急性支氣管炎的惡化而使研究終止這一結果，發現桉油/橙油相對於安慰劑的優勢在統計學上有顯著性意義。根據百分率，桉油/橙油治療組7.1％的病人，安慰劑治療組22.7％的病人，頭孢氨呋肟治療組7.6％的病人出現病情惡化症狀。
即使是在治療14±2天的治療後，仍然有急性支氣管炎惡化的情況。這在桉油/橙油治療組僅有1.8％的病人，而安慰劑組則有36.6％的病人受到影響，這顯然不同。在頭孢氨呋肟治療組，16.4％的病人受到影響，即，是桉油/橙油治療組的10倍。
在治療7±2天後發現仍然有病理聽診而需要繼續治療的病人，在桉油/橙油治療組是27.1％.，而安慰劑組是48.3％。在頭孢氨呋肟組，發現有26.3％的病人仍然有病理聽診。在治療14±2天後桉油/橙油治療組的病人的百分率下降到2.9％。另一方面，而在安慰劑組，仍然有14.5％的病人可聽到呼吸性雜音。而頭孢氨呋肟治療組是7.6％，仍然高於桉油/橙油治療組。在第一次門診時發現的所有病人中大約50％的支氣管系統的超敏性，在7±2天的治療後，桉油/橙油治療組明顯低於安慰劑組。關於妨礙睡眠的夜間咳嗽問題，與安慰劑組相比，前兩個治療組在治療5天後有明顯下降。關於白天咳嗽消失，在三個組和安慰劑組之間的差異只有在9天的治療後才變得比較明顯。在14天治療後，桉油/橙油治療組約一半病人，而安慰劑組僅30％的病人不再咳嗽。由醫生和經過7±2天和14±2天的治療後的病人統計後，桉油/橙油的有效率顯著高於安慰劑組，並且也優於頭孢氨呋肟組。同樣，從治療第四天起，用桉油/橙油治療的病人的一般健康狀況明顯好於安慰劑組。在關於一般健康狀況的評估中，在桉油/橙油組和頭孢氨呋肟組之間沒有值得一提的差異。
關於研究藥物的安全性和適用性，根據醫生檢查和實驗室及重要參數的測定，發現治療組之間和在最後一次門診與第一次就診之間沒有明顯差異。這個結論也適用於發生不期望事件的人數和評估，因此更顯示了桉油/橙油良好的適用性。
與安慰劑組相比，急性支氣管炎的病人在服用桉油/橙油後93％的病人防止了病情的進一步惡化，因此導致快速治癒。實際情況中經常發生在急性支氣管炎一開始就服用抗生素的現象。這種治療沒有優於桉油/橙油治療。從經濟學角度也同時從發展耐藥性方面考慮，對於迅速使用抗生素的指徵應該慎重考慮。
上述臨床研究顯示，桉油/橙油組合物顯然適用於治療感染性疾病和呼吸道炎症。
本發明的桉油/橙油組合物可經皮下、靜脈內、局部，優選口服給藥。按照本發明，桉油/橙油優選以軟和硬明膠膠囊形式，或以液體或半固體形式給藥。這種油可以單獨或者與其它生物活性物質，如甲醇和常用的非活性成分組合。另外，它還可以與用於現存的基本疾病的傳統的非活性成分，例如用於治療心臟病的硝酸鹽組合。
加溶劑是優選的非活性成分。同樣，還可以使用有機溶劑，優選乙醇，表面活性劑優選十二烷基硫酸鈉或脫氧膽酸鈉，碳水化合物優選葡萄糖或右旋糖，或脂類，優選磷脂醯膽鹼，以及這些物質的混合物。基於桉油/橙油的用量，這些加溶劑的通常用量為0.1-20wt％，優選0.2-15wt％。
例如硬或軟明膠膠囊的情況下，桉油/橙油含量優選在1-80wt％，更優選16-40wt％，最優選20-35wt％。一個膠囊內優選含有40-350毫克，特別優選100-300毫克的桉油/橙油。日服用劑量為每公斤體重0.01-0.2克桉油/橙油。
本發明所用的橙油，優選主要包含薴烯，特別是(+)薴烯，即，佔橙油總量的至少90wt％，優選至少93wt％，特別優選93和98wt％。桉油優選以精餾的精油形式，其優選含有多於70％的1，8-桉油酚，以及α-蒎烯，優選(+)α-蒎烯。
這種油優選以溶液形式用於中性油或天然脂肪油中。椰子油、菜籽油和玉米油都是適合的天然油。優選的中性油是中等鏈長(C6-C12)甘油三酯，特別是辛酸和辛酸甘油三酯，如Miglyol 810(分子量約520；氣象色譜分析的組成C6最多2％，C865-75％，C1025-35％，C12最多2％)和Miglyol 812(分子量約520；氣象色譜分析的組成C6最多3％，C850-65％，C1030-45％，C12最多5％)。
採用口服形式的溶液中的桉油/橙油濃度優選在5-30克/升，特別優選10-20克/升，最優選12-18克/升的範圍內。
給藥的優選液體形式是糖漿和乳劑，根據實施例1和2其成分如下
實施例1含桉油/橙油的糖漿
實施例2含有桉油和橙油的乳液
實施例3因為已知桉油有毒理學上的潛能，所以檢查在體外試驗中桉油及本發明的桉油和橙油的組合的適用性。
為此，在L-929-細胞的培養液中摻入可變量的(0.1-0.006vol-％)的桉油本身和按本發明的桉油和橙油的組合，靜置48小時。時間到期後，測定摻入油的培養液中存活的細胞的數量。得到的結果總結在表1和2中，未處理的培養液中的存活細胞(「對照細胞」)列出以下比較。表1桉油
表2桉油/橙油混合物
雖然桉油的容許量最多為0.008％(v/v)(表1)，但是對兩種油的組合來說，沒有細胞毒性後果的條件下的容許量最多可達0.02％(v/v)[表2]。這一點由高數量的存活細胞得以證明。如果比較相應的濃度(0.0125％)，在桉油處理的情況下存活37.92％，組合物處理的情況下存活98.6％。這一結果支持了觀察到的良好的臨床適用性。
權利要求
1.一種包含桉油和橙油的藥物組合物。
2.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於桉油和橙油的重量比為1∶10至10∶1之間。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其特徵在於桉油與橙油的重量比為2∶1。
4.權利要求1至3之一的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物進一步包括可藥用惰性成分，如加溶劑和/或填料。
5.權利要求4的藥物組合物，其特徵在於含有乙醇，表面活性劑，碳水化合物和/或中性油作為非活性成分。
6.權利要求1至5之一的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物配製成硬或軟明膠膠囊的形式。
7.權利要求6的藥物組合物，其特徵在於桉油和橙油的含量按重量計為1-80％，優選10-75％，特別優選40-70％。
8.權利要求1至5之一的藥物組合物，其特徵在於該組合物被配製成液體形式給藥。
9.權利要求8的藥物組合物，其特徵在於桉油和橙油的含量按重量計為0.1-10％，優選0.3-7％，特別優選0.5-3％。
10.權利要求1至9之一的藥物組合物在治療感染性疾病和呼吸道炎症方面的用途。
全文摘要
本發明涉及一種包含有組合形式的桉油和橙油的藥物組合物,其優選可用於治療微生物引發的呼吸系統疾病。
文檔編號A61K36/61GK1374868SQ00812957
公開日2002年10月16日 申請日期2000年9月12日 優先權日1999年9月16日
發明者H·烏克 申請人:Akh藥品經營有限公司