持效性直腸給藥用組合物的製作方法

2023-04-23 22:36:46

專利名稱：持效性直腸給藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及直腸給藥用組合物，更詳細地說就是涉及配合有丙烯酸聚合物、血管收縮劑和直腸組織治療劑的，能在直腸組織達到較高治療藥物濃度和持續作用的，適合於痔瘡等的局部治療的直腸給藥用組合物。
背景技術：
已知在直腸肛門部位給藥的普通的栓劑等直腸給藥用製劑，由於基質在體溫下熔融變成液態，經過一段時間後製劑從給藥部位擴散，向直腸上部移動。當治療目的為痔瘡等的局部治療時，製劑向直腸上部的擴散使患部附近存在的藥量減少。於是有報告涉及以抑制製劑的直腸內擴散、使患部附近製劑滯留為目的的直腸給藥用製劑。
例如，根據特開昭54-26325號中配合聚丙烯酸金屬鹽，特開平6-40889號中混合聚丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，特開昭63-280016號和特開平1-143825號中混合羧乙烯聚合物這些都是公開的能夠將製劑滯留在直腸內患部附近的直腸給藥用製劑。
發明的公開本發明人等經過對直腸給藥用組合物進行種種探討，結果發現配合丙烯酸聚合物、血管收縮劑和直腸組織治療劑形成的組合物所得的製劑是不僅能使藥物在直腸內患部附近滯留，還可抑制治療藥物從直腸組織擴散，使藥物在組織中保持高濃度，從而獲得持續藥效的直腸給藥用製劑，從而完成了本發明。
即本發明為配合丙烯酸聚合物、血管收縮劑和直腸組織治療劑的持效性直腸給藥用組合物。
本發明中，丙烯酸聚合物為聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、部分交聯的聚丙烯酸或其鹽。其平均分子量為10萬～1000萬，羧基的含量優選50～70％，更優選58～63％。粒度優選500微米以下，更優選250微米以下。作為部分交聯的聚丙烯酸，例如有羧乙烯聚合物、カ-ボマ-和聚碳酸酯複合物(ボリカ-ボフイル)，優選羧乙烯聚合物。聚丙烯酸鹽有鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽等鹼土金屬鹽，鋁鹽等3價的金屬鹽和銨鹽等，其中優選聚丙烯酸鉀鹽、聚丙烯酸鈉鹽、聚丙烯酸鈣鹽、聚丙烯酸銨鹽等。
丙烯酸聚合物的配比量相應於直腸給藥用組合物總量的0.1～20重量％。丙烯酸聚合物中最優選的為羧乙烯聚合物，其配比量為直腸給藥用組合物總量的0.2～15重量％，更優選1～10重量％。
丙烯酸聚合物的配比量如果少則直腸內的滯留變差，配比量如果多則有粘性變高、製劑製造及其充填變困難的傾向。
血管收縮劑表示具有血管收縮作用的藥物，例如有鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸苯福林、鹽酸麻黃鹼和鹽酸羥甲唑啉等。血管收縮劑的配比量相應於直腸給藥用組合物總量的0.005～2.0重量％。血管收縮劑中優選鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘甲唑啉和鹽酸羥甲唑啉，其配比量為直腸給藥用組合物總量的0.005～0.1重量％。這些血管收縮劑中，最優選的為鹽酸四氫唑啉。
直腸組織治療劑例如為治療痔瘡或直腸癌的藥物，例如有氫化可的松、醋酸氫化可的松、強的松龍、醋酸強的松龍、地塞米松、醋酸地塞米松、纈草酸二氟米松或丁酸丙酸氫化可的松等甾體類藥物，吲哚美辛、酮洛芬、雙氯芬酸鈉、氯化溶菌酶或甘草次酸等消炎藥，苯佐卡因、利多卡因、鹽酸利多卡因、地布卡因、鹽酸地布卡因、普魯卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸美普卡因或甲哌卡因等局麻藥，5-氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶等抗腫瘤藥，氧化鋅，鞣酸、鞣酸白蛋白或硫酸鉀鋁等收斂劑，苯海拉明、鹽酸苯海拉明或撲爾敏等抗組胺藥，尿囊素、氯羥尿囊酸鋁等傷口癒合促進劑，鹽酸洗必泰、西曲溴銨、克菌定或苯扎氯銨等殺菌劑，磺胺異二甲嘧啶、磺胺異二甲嘧啶鈉、甲磺滅膿或磺胺嘧啶等磺胺類藥物，魚肝油、麥角骨化醇(維生素D2)、核黃素、鹽酸吡哆醇(維生素B6)、或醋酸生育酚等維生素類，d-冰片、dl-冰片、l-薄荷醇、dl-薄荷醇、薄荷油或按葉油等清涼劑。
直腸給藥用組合物製成直腸給藥用製劑使用，例如作成栓劑或注入式軟膏劑使用。
製成栓劑時，基質用一般的栓劑基質。例如可以用親油性基質或親水性基質，此外兩者混用也可以。作為親油性基質，例如有可可豆脂、羊毛脂或硬脂肪等。作為硬脂肪，例如有維特布脂(休魯斯公司製造)、沙波塞(加德夫公司製造)、異可可豆脂(花王公司製造)、法瑪脂(日本油脂公司製造)等。作為親水性基質，例如有聚乙二醇。
注入式軟膏劑可用油性軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑中任一種形式。這時的基質用一般的基質。例如油性基質、水溶性基質或其混合物合併用於油性軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑的形式。作為油性基質用的基質例如有油脂、脂肪酸、高級醇、脂肪酸甘油三酯等。作為油脂，例如有橄欖油、大豆油、西蒙得木油、菜油、花生油、蓖麻油、薄荷油、椰子油、棕櫚油、茶油、麻油、玉米油、硬化油、木蠟、巴西棕櫚蠟、羊毛脂油、蜂蠟、鯊烷、鯊烯、牛油、豬油、卵黃油、鯨蠟、液體石蠟、石蠟、凡士林等。作為脂肪酸，例如有油酸、棕櫚酸、硬脂酸等。作為高級醇，例如有鯨蠟醇、硬脂醇等。作為脂肪酸甘油三酯，例如有パナセ-ト(日本油脂公司製造)。作為水溶性基質用的基質例如有甘油、丙二醇等。
此外，根據需要還可混合表面活性劑或添加劑。作為表面活性劑，可以用陰離子性、陽離子性、非離子性或兩性中的任一種。例如有脂肪酸縮水山梨醇酯、脂肪酸甘油酯、デカグリン、聚山梨醇酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸鹽、烷基銨鹽、N-醯基胺基酸鹽或卵磷脂。作為烷基硫酸鹽，例如有十二烷基硫酸鈉。作為烷基銨鹽，例如有氯化硬脂醯三甲基銨。作為添加劑，例如有防腐劑、無機氧化物、凝膠化劑、抗氧化劑、pH調節劑等。作為防腐劑，例如有聚氧安息香酸烷基酯、山梨酸、葡萄糖酸洗必泰。作為無機氧化物，例如有輕質矽酐、氧化鈦。作為凝膠化劑，例如有糊精脂肪酸酯。作為抗氧化劑，例如有二丁基羥基甲苯。作為pH調節劑，例如有枸椽酸、酒石酸。
將可熔的基質加熱熔融後，混合丙烯酸聚合物、血管收縮劑和直腸組織治療劑，此外如有必要則加入其它混合劑使之在基質中分散並溶解，一邊攪拌一邊冷卻，這樣可以製造出本發明的直腸給藥用組合物。工業實用性本發明的直腸給藥用組合物混合有丙烯酸聚合物、血管收縮劑和直腸組織治療劑，可望使治療藥物在直腸組織中持續高濃度地作用於痔瘡等的局部，能夠製成對疾病有良好治療、改善效果的直腸給藥用製劑。
實施本發明的最佳形態以下給出實施例和實驗例並對本發明進行詳細說明。實施例1(處方)鹽酸四氫唑啉1克利多卡因60克醋酸氫化可的松 5克尿囊素 20克醋酸生育酚 60克輕質矽酐20克羧乙烯聚合物聚合物 75克維特布脂W35 1409克(製造方法)往加熱熔融(50℃～70℃)的栓劑基質(維特布脂W35)中一邊攪拌一邊順次加入其它成分使之分散，冷卻到約40℃，充填在栓劑模上，再冷卻成型，得到栓劑。實施例2(處方)鹽酸苯福林 5克地布卡因10克醋酸氫化可的松 5克氧化鋅 100克輕質矽酐30克羧乙烯聚合物150克維特布脂H15 1450克(製造方法)以實施例1相同方法得到栓劑。實施例3(處方)鹽酸萘甲唑啉 1克利多卡因 60克醋酸強的松龍 1克尿囊素20克醋酸生育酚60克羧乙烯聚合物 80克維特布脂H15 1528克(製造方法)以實施例1相同方法得到栓劑。實施例4(處方)鹽酸羥甲唑啉 1克利多卡因 50克醋酸氫化可的松5克鹽酸苯海拉明 5克氧化鋅100克聚碳酸酯複合物鈣 100克法瑪脂B1151539克(製造方法)以實施例1相同方法得到栓劑。實施例5(處方)鹽酸羥甲唑啉 1克鹽酸利多卡因 60克尿囊素20克馬來那敏 4克聚碳酸酯複合物75克輕質矽酐 20克法瑪脂B1151520克(製造方法)以實施例1相同方法得到栓劑。實施例6(處方)鹽酸四氫萘唑啉 1克5-氟尿嘧啶 100克羧乙烯聚合物75克矽酐24克法瑪脂B115 1200克(製造方法)以實施例1相同方法得到栓劑。實施例7(處方)鹽酸四氫唑啉0.05克利多卡因3克醋酸氫化可的松 0.5克尿囊素 1克羧乙烯聚合物3克液體石蠟82.45克糊精脂肪酸酯10克(製造方法)將加熱熔融(70℃～90℃)的軟膏基質(液體石蠟和糊精脂肪酸酯)冷卻到約60℃，攪拌混合入其它成分，得到注入式軟膏劑。實施例8(處方)鹽酸萘甲唑啉0.05克利多卡因3克醋酸強的松龍0.1克尿囊素 1克羧乙烯聚合物3克白凡士林 92.85克(製造方法)往加熱熔融(70℃～90℃)的軟膏基質(凡士林)中加入其它成分，攪拌混合後冷卻到約40℃，得到注入式軟膏劑。比較例1從實施例1的處方中除去鹽酸四氫唑啉，並增加相同量的栓劑基質(維特布脂W35)，以實施例1相同方法製造得到栓劑。比較例2從實施例1的處方中除去羧乙烯聚合物，並增加相同量的栓劑基質(維特布脂W35)，以實施例1相同方法製造得到栓劑。比較例3從實施例1的處方中除去鹽酸四氫唑啉和羧乙烯聚合物，並增加相同量的栓劑基質，以實施例1相同方法製造得到栓劑。試驗例1直腸組織中藥物的定量(檢品)檢品用實施例1的栓劑。對照檢品用比較例1～3的栓劑。(實驗方法)實驗方法參照《新藥與臨床》第42卷、第8期、第1618頁至第1626頁的直腸滯留性實驗。每組5隻任意分組的雄性日本白色家兔(體重2.5～3.0千克)經過48小時禁食後，分別給與檢品和對照檢品，直接用醫用粘合劑aronalpha(アロンアルフア)封閉肛門部位，防止栓劑漏出。經過一定時間後摘取直腸，用生理鹽水充分洗淨後，採取從肛門部位起10釐米區域的直腸組織，在蒸餾水20毫升中將所採取的組織勻漿，取勻漿2毫升用二氯甲烷10毫升提取藥物；取提取液8毫升蒸發乾燥後，加入甲醇1毫升充分溶解殘留物作為樣品溶液，用高效液相色譜法(HPLC法)定量出1克直腸內患部組織的利多卡因量和醋酸氫化可的松量。直腸的摘取分別在給藥後30分鐘、1小時、3小時和6小時(結果)進行。得到檢品與對照檢品相比直腸組織中的藥量更多的結果。直腸組織中的利多卡因定量結果如

圖1所示，醋酸氫化可的松定量結果如圖2所示。試驗例2浮腫抑制實驗(檢品)檢品用實施例1中的栓劑。對照檢品用比較例1和比較例3的栓劑。(實驗方法)實驗方法依照《基礎與臨床》27(6)、第2053頁至第2062頁(1993)，每組12隻任意分組的雄性Wistar大鼠(體重150～170克)經過24小時禁食後，用浸有0.16毫升致炎劑(6％巴豆油的醚溶液∶蒸餾水∶吡啶∶乙醚＝10∶1∶4∶5)的棉棒插入大鼠肛門10秒鐘使之發炎，然後立即分別給與檢品或對照檢品(任何一隻每100克體重用直徑3毫米、長度10毫米)。檢劑給藥後用夾子將肛門封閉，防止栓劑漏出。經過6小時後摘取直腸，採取從肛門部位起5～20毫米區域的直腸內患部組織，測定其溼重並算出直腸肛門係數(RAC)，作為浮腫程度的指標。此外，從所得RAC算出浮腫抑制率。RAC和浮腫抑制率按下述算式計算。

浮腫抑制率(％)＝(1-(栓劑給藥組的RAC-無處置給藥組的RAC)/(致炎對照物質給與組的RAC-無處置對照組的RAC)×100(結果)結果顯示，檢品和對照檢品相比，檢品比對照檢品有2倍以上的浮腫抑制率，其結果也如表1所示。
表1

附圖的簡單說明圖1顯示從肛門部位10釐米區域的直腸組織1克中的利多卡因定量結果。
圖2顯示從肛門部位10釐米區域的直腸組織1克中的醋酸氫化可的松定量結果。
權利要求
1.持效性直腸給藥用組合物，混合有丙烯酸聚合物、血管收縮劑和直腸組織治療劑。
2.根據權利要求1的直腸給藥用組合物，其中丙烯酸聚合物為羧乙烯聚合物。
3.根據權利要求1的直腸給藥用組合物，其中血管收縮劑為鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘甲唑啉或鹽酸羥甲唑啉中的1種或2種以上物質。
4.持效性栓劑，混合有丙烯酸聚合物、血管收縮劑和直腸組織治療劑。
全文摘要
本發明提供了可望在患部組織中達到高水平藥物濃度、維持持久效力的適合於痔瘡等的治療的直腸給藥用組合物。混合有丙烯酸聚合物、血管收縮劑和直腸組織治療劑的持效性直腸給藥用組合物。
文檔編號A61K9/00GK1199334SQ9619750
公開日1998年11月18日 申請日期1996年9月4日 優先權日1995年9月7日
發明者近藤靖, 藤森友之, 田中重男, 漆崎文男 申請人:大正製藥株式會社