作為β位澱粉樣前體蛋白裂解酶抑制劑的取代的異吲哚和它們的用途的製作方法

2023-04-23 21:57:11 2

專利名稱：作為β位澱粉樣前體蛋白裂解酶抑制劑的取代的異吲哚和它們的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及如上所定義的式I化合物及其鹽的用途。用於藥物組合物的鹽可為可藥用鹽，但其它鹽也可用於製備式I化合物。
應該理解本發明還涉及式I化合物的任何以及所有互變異構形式。
本發明的化合物可用作藥物。在一些實施方案中，本發明提供式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或體內可水解的前體，其用作藥物。在一些實施方案中，本發明提供本申請所描述的化合物，其用作用於治療或預防Aβ相關病理的藥物。在其它一些實施方案中，Aβ相關病理為唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
在一些實施方案中，本發明提供式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或體內可水解的前體在製備用於治療或預防Aβ相關病理的藥物中的用途。在其它一些實施方案中，Aβ相關病理包括例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關的神經變性或包括混合型血管起源和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆在內的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
在一些實施方案中，本發明提供抑制BACE活性的方法，其包括使BACE與本發明的化合物接觸。BACE被認為代表主要的β-分泌酶活性，並且被認為是產生澱粉樣-β-蛋白(Aβ)的限速步驟。因而，用抑制劑(例如本申請所提供的化合物)抑制BACE，這可用於抑制Aβ及其部分的沉積。由於Aβ及其部分的沉積與例如阿爾茨海默病那樣的疾病關聯，所以BACE就開發用於治療和/或預防以下疾病的藥物而言是重要的候選靶標Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關的神經變性或包括混合型血管起源和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆在內的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
在一些實施方案中，本發明提供用於治療以下疾病的方法Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關的神經變性或包括混合型血管起源和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆在內的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性，所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或體內可水解的前體給予哺乳動物(包括人)。
在一些實施方案中，本發明提供用於預防以下疾病的方法Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關的神經變性或包括混合型血管起源和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆在內的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性，所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或體內可水解的前體給予哺乳動物(包括人)。
在一些實施方案中，本發明提供通過將式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或體內可水解的前體及認知和/或記憶增強藥物給予哺乳動物(包括人)來治療或預防以下疾病的方法Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關的神經變性或包括混合型血管起源和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆在內的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
在一些實施方案中，本發明提供通過將式I化合物或其可藥用鹽、互變異構體或體內可水解的前體(其中各物質都由本申請所提供)及膽鹼酯酶抑制劑或抗炎藥物給予哺乳動物(包括人)來治療或預防以下疾病的方法Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關的神經變性或包括混合型血管起源和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆在內的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
在一些實施方案中，本發明提供通過將本發明的化合物及非典型抗精神病藥物給予哺乳動物(包括人)來治療或預防以下疾病的方法Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病，例如但不限於腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙例如但不限於MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關的神經變性或包括混合型血管起源和變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和與帕金森病相關的痴呆在內的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性或本中請所描述的任意其它疾病、障礙或病症。非典型抗精神病藥物包括但不限於奧氮平(Olanzapine)(市售為Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售為Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售為Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(市售為Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售為Clozaril)、齊拉西酮(Ziprasidone)(市售為Geodon)和奧氮平/氟西汀(Olanzapine/Fluoxetine)(市售為Symbyax)。
在一些實施方案中，用本發明化合物治療的哺乳動物或人類已經被診斷患有具體的疾病或障礙，例如本申請所描述的那些。在這些情況下，所治療的哺乳動物或人類需要這種治療。然而，診斷無需先前就進行。
本發明還包括藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的一種或多種本發明化合物及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
本申請所給出的定義意在闡明在本申請各處所使用的術語。術語「本申請」指整個申請。
本發明的多種化合物可按特定的幾何異構形式或立體異構形式存在。本發明包括所有這些化合物，包括順式和反式異構體、R和S對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，這些都涵蓋在本發明的範圍內。額外的不對稱碳原子可存在於取代基(例如烷基)中。所有這些異構體及它們的混合物都意圖包括在本發明中。本申請所描述的化合物可具有不對稱的中心。可將包含不對稱取代原子的本發明化合物分離成光學活性形式或外消旋形式。如何製備光學活性形式是本領域眾所周知的，例如通過拆分外消旋形式、通過從具有光學活性的起始原料合成，或使用光學活性試劑合成。如果需要，外消旋物質的分離可通過本領域所已知的方法來實現。烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構體也可存在於本申請所描述的化合物中，並且所有這些穩定的異構體都被預期在本發明中。對本發明化合物的順式和反式幾何異構體進行了描述，並且可將它們分離成異構體的混合物，或分離成分開的異構形式。結構的所有手性形式、非對映異構形式、外消旋形式和所有幾何異構形式都意圖包括在本發明中，除非具體指明了特定的立體化學或異構形式。
當將連接取代基的鍵顯示成與連接環中兩個原子的鍵交叉時，所述取代基可與環上任意原子連接。當列出取代基而沒有指明所述取代基通過哪個原子來與給定結構式的化合物的其餘部分連接時，所述取代基可通過所述取代基中的任意原子來連接。只要取代基、取代基的位置和/或變量的組合能得到穩定的化合物，那麼這種組合就是允許的。
本申請單獨使用或用作後綴或前綴的「烷基」、「亞烷基(alkylenyl)」或「亞烷基(alkylene)」意在包括具有1至12個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數目，那麼指所述具體數目)的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，「C1-6烷基」表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。應該理解的是，本申請所使用的「C1-3烷基」(無論是末端取代基還是連接兩個取代基的亞烷基)具體包括直鏈和支鏈的甲基、乙基和丙基。
本申請所使用的「烯基」指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、環己烯基等。術語「亞烯基」指二價的連接性烯基。
本申請所使用的「炔基」指具有一個或多個碳-碳叄鍵的烷基。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基等。術語「亞炔基」指二價的連接性炔基。
本申請使用的「芳族」指具有一個或多個帶有芳族特徵(例如4n+2個離域電子)的多不飽和碳環並且包括至多約14個碳原子的烴基。
本申請所使用的術語「芳基」指5至14個碳原子所組成的芳族環結構。包含5、6、7和8個碳原子的環結構可以是單環芳族基團，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14個碳原子的環結構可以是多環基團，其中至少一個碳為此處任意兩個相鄰環所共有(例如環為「稠環」)，例如萘基。芳族環可在一個或多個環位置取代有以上所描述的取代基。術語「芳基」也包括具有兩個或多個環的多環環系，其中兩個或多個碳為兩個相鄰環所共有(環為「稠環」)，其中至少一個環是芳族的，其它環例如可以是環烷基、環烯基或環炔基。術語「鄰」、「間」和「對」分別應用於1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名稱「1，2-二甲基苯」和「鄰-二甲基苯」具有相同的意義。
本申請所使用的「環烷基」指具有特定數目碳原子的非芳族環烴，包括環化的烷基、烯基和炔基。環烷基可包括單環基團或多環(例如具有2、3或4個稠合的環或橋接的環)基團。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基、金剛烷基等。在環烷基的定義中也包括具有一個或多個與環烷基環稠合(即與環烷基環具有共用的鍵)的芳族環的基團，例如環戊烷的苯並衍生物(即二氫化茚基)、環戊烯的苯並衍生物、環己烷的苯並衍生物等。術語「環烷基」還包括具有特定數目碳原子的飽和環基。這些環基可包括稠合或橋接的多環系統。優選的環烷基在其環結構中具有3至10個碳原子，更優選地在環結構中具有3、4、5和6個碳。例如，「C3-6環烷基」表示例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基那樣的基團。
本申請所使用的「環烯基」指環中具有至少一個碳-碳雙鍵並且具有3至12個碳原子的含環烴基。
本申請所使用的「滷代(halo)」或「滷素」指氟、氯、溴和碘。
「抗衡離子」用於表示小的帶負電或帶正電的物質，例如氯離子(Cl-)、溴離子(Br-)、氫氧根離子(OH-)、乙酸根離子(CH3COO-)、硫酸根離子(SO42-)、甲苯磺酸根離子(CH3-苯基-SO3-)、苯磺酸根離子(苯基-SO3-)、鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銨根離子(NH4+)等。
本申請所使用的術語「雜環基」或「雜環的」或「雜環」指包含環的一價和二價結構，其具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子作為環結構的部分，並且在環中包括3至20個原子，更優選為3至7元環。雜環基中成環原子的數目在本申請的範圍內給定。例如，C5-10雜環基指包括5至10個成環原子的環結構，其中至少一個成環原子為N、O或S。雜環基可以是飽和或部分飽和或不飽和的(包含一個或多個雙鍵)，並且在多環系統的情況下，雜環基可包含多於一個的環。本申請所描述的雜環可在碳原子或雜原子上被取代，只要所得到的化合物是穩定的。如果特別指出，雜環基中的氮任選是季銨化的。應該理解的是，當雜環基中S原子和O原子的總數超過1時，這些雜原子不能彼此相鄰。
雜環基的實例包括但不限於1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜二環(azabicyclo)、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、氮丙啶、氮雜環辛四烯基、苯並咪唑基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並呋喃基、苯並噻喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、二氮雜環庚烷、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧雜環戊烷、呋喃基(furyl)、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、二氫呋喃並[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基(furanyl)、呋咱基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、環氧乙烷、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉、吡咯烷、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、N-氧化物-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷基二酮、吡咯啉基、吡咯基、吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃基、四甲基哌啶基、四氫喹啉、四氫異喹啉基、四氫噻吩、硫雜四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、硫雜環丙烷、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。
本申請所使用的「雜芳基」指具有至少一個環雜原子(例如硫、氧或氮)的芳族雜環。雜芳基包括單環系統和多環(例如具有2、3或4個稠合的環)系統。雜芳基的實例包括而不限於吡啶基(即pyridinyl)、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基(即furanyl)、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯並噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯並咪唑基、二氫吲哚基等。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約20個碳原子，在其它實施方案中為約3至約20個碳原子。在一些實施方案中，雜芳基包含3至約14個、4至約14個、3至約7個或5至6個成環原子。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。在一些實施方案中，雜芳基具有1個雜原子。
本申請使用的術語「雜環烷基」意在表示含有1至3個獨立選自O、N和S的環雜原子的5至7元環狀非芳族基。雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯烷基等等。合適的雜環烷基為四氫呋喃基。
本申請所使用的「烷氧基」或「烷基氧基」表示通過氧橋連接的具有指定數目碳原子的以上所定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。類似地，「烷基硫基」或「硫代烷氧基(thioalkoxy)」表示通過硫橋連接的具有指定數目碳原子的以上所定義的烷基。
本申請所使用的術語「羰基」是本領域已知的，並且包括可通過以下通式來表示的基團

或
其中X為化學鍵或表示氧或硫，並且R表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R」或可藥用鹽，R』表示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R」，其中m為小於或等於10的整數；並且R」為烷基、環烷基、烯基、芳基或雜芳基。在X為氧並且R和R』不是氫的情況下，以上結構式表示「酯」。在X為氧並且R如以上所定義的情況下，所述基團在本申請中指羧基，尤其是當R』為氫時，以上結構式表示「羧酸」。在X為氧並且R』為氫的情況下，以上結構式表示「甲酸酯」。通常，在以上結構式的氧原子被硫代替的情況下，以上結構式表示「硫代羰基」。在X為硫並且R和R』不是氫的情況下，以上結構式表示「硫代酯」。在X為硫並且R為氫的情況下，以上結構式表示「硫代羧酸」。在X為硫並且R』為氫的情況下，以上結構式表示「硫代甲酸酯」。在另一個方面，在X為化學鍵並且R不是氫的情況下，以上結構式表示「酮基」。在X為化學鍵並且R為氫的情況下，以上結構式表示「醛基」。
本申請所使用的術語「磺醯基」指可通過以下通式來表示的基團
其中R表示但不限於氫、烷基、環烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。
將本申請所使用的一些取代基描述成兩個或多個基團的組合。例如，表達式「C(＝O)C3-9環烷基Rd」指以下結構
其中p為1、2、3、4、5、6或7(即C3-9環烷基)，所述C3-9環烷基被Rd取代，並且「C(＝O)C3-9環烷基Rd」的連接點是經由羰基的碳原子連接的，其在所述表達式的左側。
本申請所使用的短語「保護基」指臨時的取代基，其保護具有潛在反應性的官能團，使之不會發生不期望的化學轉化。所述保護基的實例包括羧酸的酯、醇的甲矽烷基醚及醛和酮的相應縮醛和縮酮。已經對保護基化學領域進行了綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd ed.；WileyNew York，1999)。
本申請所使用的「可藥用」指這樣的化合物、物質、組合物和/或劑型，它們在合理的醫藥判斷範圍內適用於與人類組織和動物組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、變態反應或其它問題或併發症，這與合理的利益/風險比相稱。
本申請所使用的「可藥用鹽」指所披露的化合物的衍生物，其中母體化合物通過製備其酸鹽或鹼鹽來修飾(即也包括抗衡離子)。可藥用鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(例如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)的無機鹼鹽或有機鹼鹽等。可藥用鹽包括母體化合物的常規無毒性鹽或季銨鹽，其例如從無毒性無機酸或有機酸來製備。例如，這些常規無毒性鹽包括從無機酸(例如鹽酸、磷酸等)衍生的那些鹽和從有機酸(例如乳酸、馬來酸、枸櫞酸、苯甲酸、甲磺酸等)製備的鹽。
本發明的可藥用鹽可通過常規的化學方法從包含鹼性或酸性部分的母體化合物來合成。通常，這些鹽可通過以下方法來製備使游離酸形式或游離鹼形式的這些化合物與化學計量的合適的鹼或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應；可使用非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
本申請所使用的「體內可水解的前體」指包含羧基或羥基的本申請所述任意式的化合物的體內可水解(或可裂解)的酯，例如胺基酸酯、C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C1-6烷醯氧基甲酯(如新戊醯氧基甲酯)、C3-8環烷氧基羰氧基C1-6烷酯(如1-環己基羰氧基乙酯)、乙醯氧基甲氧酯或磷醯胺環酯。
本申請所使用的「互變異構體」指由於氫原子遷移而平衡存在的其它結構異構體，例如酮-烯醇互變，其中所得到的化合物具有酮和不飽和醇的性質。
本申請所使用的「穩定的化合物」和「穩定的結構」指化合物足夠穩定，從而經受得住從反應混合物分離至有用的純度和配製成有效的治療劑。
本發明化合物還包括水合物和溶劑化物。
本發明還包括同位素標記的本發明化合物。「同位素標記」或「放射性標記」的化合物是具有以下特徵的本發明化合物其中一個或多個原子被原子質量或質量數不同於自然界中常見原子質量或質量數的(即天然存在的)原子代替或取代。可結合在本發明化合物中的合適放射性核素包括但不限於2H(也寫作D，表示氘)、3H(也寫作T，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。結合在這些放射性標記的化合物中的放射性核素取決於所述放射性標記的化合物的具體應用。例如，就體外受體標記和競爭測定而言，結合有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。就放射性成像應用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。
應該理解的是，「放射性標記的化合物」是結合有至少一個放射性核素的化合物。在一些實施方案中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。
本申請所定義的抗痴呆治療可應用為單獨的療法，或者應用為包括本發明化合物在內的常規化學療法。這些化學療法包括一種或多種以下種類的藥劑乙醯膽鹼酯酶抑制劑、抗炎劑、認知和/或記憶增強劑或非典型抗精神病藥物。
這種聯合治療可通過各個治療成分的同時、依次或分開給予來進行。這些組合產品使用本發明的化合物。
本發明的化合物可按以下方式來給予口服、腸胃外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內和注射到關節中。
當針對具體患者確定最合適的個體給藥方案和劑量水平時，劑量取決於給藥途徑、疾病的嚴重度、患者的年齡和體重及主治醫師所通常考慮的其它因素。
本發明化合物用於治療痴呆的有效量為足以對症緩解溫血動物(特別是人)痴呆症狀、減緩痴呆進展或降低痴呆症狀患者惡化危險的量。
為了從本發明的化合物製備藥物組合物，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固態製劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質，其也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑，其也可以是成囊材料。
在粉劑中，載體為微細粉碎的固體，其與微細粉碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質的載體按合適的比例混合，然後壓製成所期望的形狀和大小。
為了製備栓劑組合物，首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然後例如通過攪拌，將活性成分分散於其中。然後，將熔化的均質混合物傾倒入合適尺寸的模具中，然後使其冷卻和固化。
合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
在一些實施方案中，本發明提供式I化合物或其可藥用鹽，其用於對哺乳動物(包括人)進行治療性處置(包括預防性處置)，其通常按照標準的藥學實踐來配製成藥物組合物。
除本發明的化合物之外，本發明的藥物組合物也可包含一種或多種對一種或多種本申請所述病症有治療價值的藥理成分，或與一種或多種對一種或多種本申請所述病症有治療價值的藥理成分聯用(同時或依次給予)。
術語「組合物」意在包括活性成分或其可藥用鹽與可藥用載體的製劑。例如，本發明可通過本領域已知的方法來配製成以下形式例如片劑、膠囊劑、水性溶液劑或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、膏劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、用於吸入的微細粉碎的粉劑或氣霧劑或霧化劑及用於腸胃外使用(包括靜脈內、肌內或輸注)的無菌水性溶液劑或油性溶液劑或混懸劑或無菌乳劑。
液態組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為適於腸胃外給藥的液體製劑的實例，可提及活性化合物的無菌水溶液或無菌水-丙二醇溶液。也可將液體組合物配製成水性聚乙二醇溶液。口服給藥用的水性溶液劑可通過以下方法來製備將活性成分溶解在水中，並且根據需要來添加合適的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑。口服用的水性混懸劑可通過以下方法來製備將微細粉碎的活性成分與粘性物質(例如天然/合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和製藥領域已知的其它助懸劑)一起分散在水中。
藥物組合物可以是單位劑型。就這種形式而言，將組合物分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝製劑，所述包裝包含分開量的製劑，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。單位劑型也可以是膠囊劑、扁囊劑或片劑本身，或可以是合適數目的任意這些包裝形式。
可將組合物配製，用於任何適當的給藥途徑和方法。可藥用載體或稀釋劑包括在適於以下給藥的製劑中所使用的那些物質口服給藥、直腸給藥、鼻給藥、局部(包括口腔和舌下)給藥、陰道給藥或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內和硬膜外)給藥。出於方便的原因，製劑可以是單位劑型，並且可通過藥學領域公知的任意方法來製備。
就固體組合物而言，可使用常規無毒性固體載體包括例如藥物級的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。可用於給藥的液體組合物可例如通過以下方法來製備將以上所定義的活性化合物及任選的藥物輔料在載體(例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中溶解、分散等，由此形成溶液或混懸液。如果需要，待給藥的藥物組合物也可包含少量無毒性輔助物質，例如潤溼劑或乳化劑、pH緩衝劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。製備這些劑型的實際方法是本領域技術人員已知的，或對於本領域技術人員是顯而易見的；例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。
可按各種方法來對本發明的化合物進行衍生。本申請所使用的化合物的「衍生物」包括鹽(例如可藥用鹽)、任意複合物(例如與環糊精等化合物形成的包合物(inclusion complex)或螯合物，或與例如Mn2+和Zn2+等金屬離子形成的配合物)、游離酸或游離鹼、化合物的多晶型、溶劑化物(例如水合物)、前藥或脂質體、偶聯伴侶(coupling partner)和保護基。例如，「前藥」指可在體內轉化成生物活性化合物的任意化合物。
本發明化合物的鹽優選為生理上充分耐受和無毒性的鹽。鹽的許多實例是本領域技術人員已知的。所有這些鹽都在本發明的範圍內，並且所涉及的化合物包括化合物的鹽形式。
在化合物包含胺官能團的情況下，這些化合物可例如通過以下方法來形成季銨鹽按照技術人員公知的方法，使所述化合物與烷化劑反應。這些季銨化合物在本發明的範圍內。
含有胺官能團的化合物也可形成N-氧化物。本申請所涉及的含有胺官能團的化合物也包括N-氧化物。
在化合物包含若干胺官能團的情況下，可將一個或多個氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體實例為叔胺的N-氧化物或含氮雜環的氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通過以下方法來製備用氧化劑(例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸))處理相應的胺，參見例如Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更具體地，可通過L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法來製備N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應。
在化合物含有手性中心的情況下，化合物的各種光學形式(例如對映異構體、差向異構體和非對映異構體及外消旋混合物)都在本發明的範圍內。
化合物可按多種不同的幾何異構形式和互變異構形式存在，並且所涉及的化合物包括所有這些形式。為了避免疑問，在化合物可按幾種幾何異構形式或互變異構形式之一存在並且只具體描述或顯示了一種形式的情況下，所有其它形式都仍然包括在本發明的範圍內。
化合物的給藥量隨所治療的患者而變化，並且化合物的給藥量為每天約100ng/kg體重至100mg/kg體重，優選為每天10pg/kg至10mg/kg。例如，劑量可由本領域技術人員根據本申請所公開的內容和本領域的知識來容易地確定。因而，技術人員能夠容易地確定組合物中化合物和任選添加劑、媒介物和/或載體的量，也可容易地確定在本發明的方法中所給藥的量。
本發明的化合物已經顯示出體外抑制β分泌酶(包括BACE)活性。已經顯示的是，β分泌酶的抑制劑可用於阻斷Aβ肽的形成或積聚，因此在治療阿爾茨海默病和與Aβ肽水平提高和/或Aβ肽沉積相關的其它神經變性疾病中具有有益的作用。因此，相信本發明的化合物可用於治療阿爾茨海默病和與痴呆相關的疾病。因此，預期本發明的化合物及其鹽具有對抗年齡相關疾病(例如阿爾茨海默病及其它Aβ相關病理，例如唐氏症候群和β-澱粉樣血管病)的活性。預期本發明的化合物最有可能作為單一的藥物來使用，但也可與很多種認知缺陷增強藥物聯用。
製備方法 本發明還涉及游離鹼形式的式I化合物或其可藥用鹽的製備方法。在下面對這些方法的描述中，應當理解，適當的時候，可按照有機合成領域的普通技術人員容易理解的方式加入合適的保護基，並隨後從各反應物和中間體中除去保護基。使用這些保護基的常規操作以及合適的保護基的實例描述在，例如「Protective Groups in Organic Synthesis」，T.W.Green，P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。應當理解，微波可用於對反應混合物進行加熱。

具體實施例方式 實施例 一般方法 製備本發明化合物的一般操作如下 現通過以下非限制性實施例對本發明進行說明，其中，除非另有說明 溫度以攝氏度(℃)的形式給出；除非另有說明，在室溫或環境溫度(即範圍為18-25℃的溫度)進行操作； 有機溶液經無水硫酸鎂乾燥；使用旋轉蒸發儀減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸發溶劑，浴溫至多為60℃； 色譜表示快速矽膠色譜；薄層色譜(TLC)在矽膠板上進行； 一般而言，通過TLC或HPLC監視反應過程，並且給出反應時間僅僅用作說明； 熔點未經校正，並且(dec)表示分解； 終產物具有令人滿意的質子核磁共振(NMR)光譜； 當給出時，NMR數據以主要特徵質子δ值的形式引用，以相對於內標四甲基矽烷(TMS)的百萬分之一(ppm)給出，使用全氘代的氯仿(CDCl3)、二甲基亞碸(d6-DMSO)或二甲基亞碸/TFA(d6-DMSO/TFA)作為溶劑，在300-500MHz測定；使用信號形狀的常規縮寫；對於AB光譜而言，報導直接觀測的位移；偶合常數(J)以Hz形式給出；當指定Ar時，所述Ar表示芳族質子； 減壓以絕對壓力的帕斯卡(Pa)形式給出；升壓以壓力計的巴形式給出； 非水溶液反應在氮氣氣氛下進行； 溶劑比例以體積:體積(v/v)為單位給出；以及 質譜(MS)使用自動化系統運行，該系統配有大氣壓化學電離(APCI)、電子轟擊(EI)、大氣壓光電離(APPI)或電噴霧電離(+ES)裝置。通常只報導觀測到母體質量的光譜。有時報導分子最小質量的主要離子，其中同位素分裂導致了多重質譜峰(例如當氯存在時)。
使用Hewlett Packard 5988A和MicroMass Quattro-1質譜儀記錄質譜，並且報導母體分子離子的m/z及其相對強度。
LC-MS HPLC條件柱Agilent Zorbax SB-C8 2mm ID X 50mm；流速1.4mL/min；梯度歷時3分鐘從95％A至90％B，保持1分鐘，歷時1分鐘驟降至95％A，然後保持1分鐘。其中A＝含有0.1％甲酸的2％乙腈的水溶液，以及B＝含有0.1％甲酸的2％水的乙腈溶液。UV-DAD 210-400nm。
精確質量數據的LC-MS HPLC條件柱Agilent Zorbax SB-C8 2mm IDX50mm；流速1.4mL/min；梯度歷時11.5分鐘從95％A至90％B，保持1分鐘，歷時1分鐘驟降至95％A，然後保持1分鐘。其中A＝含有0.1％甲酸的2％乙腈的水溶液，以及B＝含有0.1％甲酸的2％水的乙腈溶液。UV-DAD210-400nm。
另外，使用以下系統記錄質譜 在由Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極體陣列檢測器、Sedex 75 ELS檢測器和ZMD單四極質譜儀組成的LC-MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以正離子模式或負離子模式操作的電噴霧離子源(ES)。毛細管電壓和錐電壓分別設定為3.2kV和30V。質譜儀在m/z100-600之間掃描，掃描時間為0.7s。二極體陣列檢測器在200-400nm之間掃描。將ELS檢測器的溫度調節到40℃，以及將壓力設為1.9巴。對於分離，應用線性梯度，起始於100％A(A10mM乙酸銨/5％乙腈)，終止於100％B(B乙腈)。所使用的柱是X-Terra MS C8，3.0×50mm，3.5μm(Waters)，以1.0mL/min的流速運行。柱溫箱溫度設定為40℃，或 在由Waters Alliance 2795HPLC、Waters PDA 2996二極體陣列檢測器、Sedex 75 ELS檢測器和ZQ單四極質譜儀組成的LC-MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以正離子模式或負離子模式操作的電噴霧離子源(ES)。毛細管電壓和錐電壓分別設定為3.2kV和30V。質譜儀在m/z100-700之間掃描，掃描時間為0.3s。二極體陣列檢測器在200-400nm之間掃描。將ELS檢測器的溫度調節到40℃，以及將壓力設為1.9巴。在X-Terra MS C8，3.0×50mm，3.5μm(Waters)上，以1mL/min的流速進行分離。應用線性梯度，起始於100％A(A10mM乙酸銨/5％乙腈，或8mM甲酸/5％乙腈)，終止於100％B(B乙腈)。柱溫箱溫度設定為40℃，或 在配備有PDA(Waters 2996)和Waters ZQ質譜儀的Water Acquity系統上進行LC-MS分析。柱Acquity UPLCTMBEH C81.7μm 2.1 x 50mm。柱溫設定為65℃。對於LC分離，應用線性2分鐘梯度，100％A(A95％0.01M乙酸銨/MilliQ Water和5％乙腈)至100％B(5％0.01M乙酸銨/MilliQ Water和95％乙腈)，以1.2mL/min的流速運行。PDA在210-350nm之間掃描，並提取254nm處的試樣用於純度測定。ZQ質譜儀用正/負切換模式的ES運行。毛細管電壓為3kV，錐電壓為30V，或 在由Waters試樣處理器2777C、Waters 1525μ二元泵、Waters 1500柱溫箱、Waters ZQ單四極質譜儀、Waters PDA2996二極體陣列檢測器和Sedex85ELS檢測器組成的LC-MS上進行LC-MS分析。質譜儀配備有大氣壓化學電離(APCI)離子源，所述離子源還配備有大氣壓光電離(APPI)裝置。質譜儀以正離子模式(在APCI和APPI模式之間切換)掃描。質量範圍設定為m/z120-800，使用0.3s的掃描時間。APPI反射器(repeller)和APCI電暈(corona)分別設定為0.86kV和0.80μA。此外，去溶劑化溫度(300℃)、去溶劑化氣體(400L/Hr)和錐氣體(5L/Hr)對於APCI和APPI模式都是一致的。使用Gemini柱C18，3.0mm x 50mm，3μm，(Phenomenex)進行分離，並以1ml/min的流速運行。應用線性梯度，起始於100％A(A10mM乙酸銨/5％甲醇)，終止於100％B(甲醇)。柱溫箱溫度設定為40℃，或 在由Waters試樣處理器2777C、Waters 1525μ二元泵、Waters1500柱溫箱、Waters ZQ單四極質譜儀、Waters PDA2996二極體陣列檢測器和Sedex85ELS檢測器組成的LC-MS上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以正離子模式或負離子模式操作的電噴霧離子源(ES)。質譜儀在m/z100-700之間掃描，掃描時間為0.3s。毛細管電壓和錐電壓分別設定為3.4kV和30V。二極體陣列檢測器在200-400nm之間掃描。將ELS檢測器的溫度調節到40℃，以及將壓力設為1.9巴。對於分離，應用線性梯度進行分離，起始於100％A(A10mM乙酸銨/5％乙腈或8mM甲酸/5％乙腈)，終止於100％B(B乙腈)。所用的柱為Gemini C18，3.0mm x 50mm，3μm，(Phenomenex)，以1ml/min的流速運行。柱溫箱溫度設定為40℃。
GC-MS在由Agilent Technologies提供的GC-MS系統(GC 6890，5973NMSD)上進行化合物鑑定。所使用的柱是VF-5MS，ID 0.25mm×30m，0.25μm(Varian Inc.)。應用線性溫度梯度，起始於40℃(保持1分鐘)並且終止於300℃(保持1分鐘)，25℃/分鐘。質譜儀配備有化學電離(CI)離子源，以及反應物氣體是甲烷。質譜儀配備有電子轟擊(EI)離子源，並且電子電壓設為70eV。質譜儀在m/z50-500之間掃描，並且掃描速度設為3.25掃描/秒 根據以下方式進行製備性色譜 Agilent製備性反相HPLC條件使用Phenomenex Luna C18反相柱(250X 21mm，10微米粒徑)對化合物進行純化。對於本領域技術人員而言，應該理解，可將粗製的試樣溶於甲醇或DMF中，或者溶於濃度從稀到濃的寬範圍的乙腈/水混合物中，所述乙腈/水混合物含有或不含TFA、甲醇或DMF。使用220nm波長收集餾分，從而進行所有純化。保留時間(tR)＝分鐘。Agilent梯度1(AG1)歷時3分鐘為含有0.1％TFA的0％乙腈，歷時12分鐘從含有0.1％TFA的0％乙腈/水變為含有0.1％TFA的50％乙腈/水，以50％乙腈/水保持3分鐘，歷時7分鐘從含有0.1％TFA的50％乙腈/水變為含有0.1％TFA的100％乙腈/水，流速為40ml/min。Agilent梯度2(AG2)歷時20分鐘從含有0.1％TFA的5％乙腈/水變為含有0.1％TFA的100％乙腈/水，流速為40mL/min。Agilent梯度3(AG3)歷時3分鐘為含有0.1％TFA的0％乙腈，歷時25分鐘從含有0.1％TFA的0％乙腈/水變為含有0.1％TFA的100％乙腈/水，流速為40ml/min，或 在具有二極體陣列檢測器的Waters自動純化HPLC上進行製備性色譜。柱XTerra MS C8，19 x 300mm，10μm。使用乙腈/在MilliQ Water中的0.1M乙酸銨的5％乙腈溶液的梯度。流速20mL/min。可供選擇地，在半製備性Shimadzu LC-8A HPLC上進行純化，其具有配備有Waters

柱(C18，5μm，100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-可見光檢測器。使用乙腈/在MilliQ Water中的0.1％三氟乙酸的梯度。流速10ml/min。可供選擇地，使用另一種柱即Atlantis C18 19 x 100mm，5μm色譜柱。使用乙腈/在MilliQ Water中的0.1M乙酸銨的5％乙腈溶液的梯度。流速15mL/min，或 在配有自動進樣器及自動化餾分收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters2525)、再生泵(Waters 600)、補充泵(Waters 515)、Waters Active Splitter、柱切換(Waters CFO)、PDA(Waters 2996)和Waters ZQ質譜儀的WatersFractionLynx系統上進行製備性HPLC。柱XBridgeTM Prep C8 5μm OBDTM19 x 100mm，具有保護柱XTerra

Prep MS C8 10μm 19 x 10mm柱體。對於LC分離，應用從100％A(95％0.1M乙酸銨的MilliQ Water和5％乙腈)至100％B(100％乙腈)的梯度，流速為25mL/min。PDA在210-350nm之間掃描。ZQ質譜儀使用正離子模式的ES運行。毛細管電壓為3kV，以及錐電壓為30V。由混合觸發即UV和MS信號確定餾分收集。
用由G1379A微真空脫氣器1、G1312A二元泵2、G1367A孔板自動取樣器3、G1316A柱溫箱和G1315B二極體陣列檢測器組成的Agilent HP1000系統上進行HPLC分析。二極體陣列檢測器從210-300nm掃描，步長和峰寬度分別設為2nm和0.05分鐘。所用的柱為X-Terra MS，Waters，3.0 x 100mm，3.5μm(Waters)，以1.0mL/分鐘的流速運行。將柱溫箱溫度設定為40℃。應用線性梯度，起始於100％A(A10mM NH4OAc/5％CH3CN中)，終止於100％B(BCH3CN)。
正相色譜條件使用快速色譜法作為純化所選擇的中間體的方法。IscoCombiFlash Sq 16×儀器預包裝的一次性RediSep SiO2固定相柱(4、12、40、120克規格)，用流速為5-125mL/min的所選雙溶劑混合物進行梯度洗脫，進行UV檢測(190-760nm範圍)或定時收集、流動室路徑長度為0.1mm，使用Merck矽膠60(0.040-0.063mm)。
除非另有說明，使用配備帶有Z梯度的4-核探針頭的Bruker DPX400NMR光譜儀，或配備帶有Z梯度的3mm流動注射SEI1H/D-13C探針頭的Bruker av400 NMR光譜儀(使用BEST 215液體處理器用來注射試樣)在指定的氘代溶劑中在400MHz記錄1H NMR光譜。單峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰和寬峰的共振多樣性(resonance multiplicity)分別表示為s、d、t、q、m和br。
微波加熱操作說明利用Personal Chemistry Smith合成儀單元(單模式，2.45GHz，最大功率300W)、Creator、Initiaror或Smith合成儀單模式微波腔對反應混合物進行微波加熱，在2450MHz產生連續輻射。
市售試劑不經進一步純化就使用。
室溫是指20-25℃。
術語和縮寫溶劑混合物組成以體積百分數或體積比例的形式給出。在NMR光譜複雜的情況下，僅報導特徵信號。atm大氣壓；Boc叔丁氧羰基；Cbz苄氧羰基；DCM二氯甲烷；DIPEA二異丙基乙胺；DMFN，N-二甲基甲醯胺；DMSO二甲基亞碸；Et2O乙醚；EtoAc乙酸乙酯；h小時；HPLC高壓液相色譜；min.分鐘；NMR核磁共振；psi磅/平方英寸；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；ACN乙腈。
使用軟體ACD/Name，8.08版本或9.0版本軟體(Advanced ChemistryDevelopment，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004和2005)、Beilstein AutoNom 4.01版本(MDL Information Systems GmbH，Frankfurt Germany)或ChemDraw Ultra 9.0版本軟體(CambridgeSoftCorporation，Cambridge，MA，USA，www.cambridgesoft.com)對化合物進行命名。
方案1
實施例1 3，3-二苯基-3H-異吲哚-1-胺(方案1，A)
向-78℃冷卻的1，2-二氰基苯(200mg，1.56mmol)於四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入1.8M苯基鋰於二正丁基醚(1.73mL，3.12mmol)中的溶液。30分鐘後，將反應混合物溫熱至室溫，然後通過加入水(1.5mL)來淬滅，並減壓除去溶劑。棕色固體在C18柱上經反相HPLC(使用乙腈/水作為流動相)純化，使用以下的梯度 時間％水％乙腈 0 80 20 4 78 22 15.530 70 16.510 90 17 80 20 19 80 20 需要使用製備性SFC(使用Berger吡啶基柱，梯度為10-35％MeOH/CO2，進行8分鐘)進行二次純化(RT＝5.36分鐘)，得到標題化合物，其為白色固體(37mg，8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

7.77-7.73(m，1H)，7.64(t，J＝4.3Hz，1H)，7.41(dt，J＝8.8，4.9Hz，2H)，7.30-7.14(m，10H)；MS(TOF ES+)m/z285[M+1]+；tR＝6.65分鐘。精確質量計算值285.1392，實測值285.1315。
方案2
實施例2 3-(3』-甲氧基-聯苯-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽(方案2，H)
向三氟甲磺酸5-[3-叔丁氧羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-3』-甲氧基-聯苯-2-基酯(方案2，G)(50mg，0.075mmol)中加入磷酸鉀(32mg，0.15mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(16mg，0.022mmol)和1，2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2，2.0mL)。將反應混合物在微波中在125℃加熱15分鐘，加入更多的二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(16mg，0.022mmol)，然後將反應混合物在125℃再加熱15分鐘。減壓除去溶劑，然後將粗物質溶於含有三氟乙酸的乙腈/水(75:25:0.1，1.0mL)中，濾出不溶物質，使用RP-HPLC AG1(tR＝21.2分鐘)對濾液進行純化。將合併的純化的餾分凍幹，得到標題化合物(9.0mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ 8.33(d，J＝7.7Hz，1H)7.87(m，2H)，7.22-7.13(m，4H)，7.76-7.64(m，2H)，7.59-7.47(m，2H)，7.40-7.29(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)；MS(ES+)m/z 421[M+1]+；tR＝2.08分鐘。
三氟甲磺酸5-[3-叔丁氧羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-3』-甲氧基-聯苯-2-基酯(方案2，G)
向[3-(6-羥基-3』-甲氧基-聯苯-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，F)(196mg，0.365mmol)的冰冷二氯甲烷溶液中加入吡啶(60.0μL，0.730mmol)，接著加入三氟甲磺酸酐(93μL，0.438mmol)。攪拌30分鐘後，從反應混合物中減壓除去溶劑，粗混合物在20g矽膠上(用5％丙酮/二氯甲烷洗脫)純化，得到標題化合物，其為白色固體(226mg，93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.58-7.36(m，5H)，7，28-7.20(m，2H)，7.02-6.84(m，5H)，3.77(s，3H)，3.72(m，3H)，1.49(m，9H)；MS(APCI+)m/z 669[M+1]+；tR＝2.94分鐘。
實施例3 三氟甲磺酸5-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-3』-甲氧基-聯苯-2-基酯三氟乙酸鹽
向三氟甲磺酸5-[3-叔丁氧羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-3』-甲氧基-聯苯-2-基酯(方案2，G)(22.5mg，33.6μmol)中加入三氟乙酸於二氯甲烷中的溶液(10％，1-2mL)，然後將反應混合物攪拌60分鐘。減壓除去溶劑，然後將得到的膠狀物(gum)置於高真空下在50℃過夜，得到標題化合物，其為蠟狀固體(22.9mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(q，J＝8.2Hz，2H)，7.77-7.71(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.49-7.38(m，3H)，7.20-7.16(m，2H)，7.05-6.96(m，5H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)；MS(APCI+)m/z 569[M+1]+；tR＝2.64分鐘。
實施例4 5-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-3』-甲氧基-聯苯-2-酚三氟乙酸鹽
向[3-(6-羥基-3』-甲氧基-聯苯-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，F)(10.0mg，18.6μmol)中加入三氟乙酸於二氯甲烷中的溶液(10％，1-2mL)，然後將反應混合物攪拌60分鐘。減壓除去溶劑，然後將得到的膠狀物置於高真空下在50℃過夜，得到標題化合物，其為蠟狀固體(10.4mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85-7.67(m，3H)，7.32-7.18(m，4H)，7.03-6.85(m，8H)，3.74(d，J＝2.7Hz，6H)；MS(APCI+)m/z 437[M+1]+；tR＝2.14分鐘。
[3-(6-羥基-3』-甲氧基-聯苯-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，F)
向[3-(3-溴-4-羥基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，E)(364mg，0.72mmol)中加入磷酸鉀(303mg，1.43mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(163mg，1.07mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(50mg，0.072mmol)和1，2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2，20mL)。將反應混合物置於熱浴中，然後加熱至回流。10分鐘後，加入額外的3-甲氧基苯基硼酸(60mg)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(25mg)，然後使反應混合物回流30分鐘。加入乙酸乙酯，濾出鹽，減壓除去濾液中的溶劑。混合物純化三次第一次使用20g矽膠，用5％丙酮/二氯甲烷洗脫，第二次使用20g矽膠，用二氯甲烷接著用5％丙酮/二氯甲烷洗脫，第三次使用40g矽膠，用己烷至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫。減壓除去產物中的溶劑，得到標題化合物，其為白色固體(208mg，54％)，將其置於高真空下過夜。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ 8.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.34-7.29(m，4H)，7.10-7.02(m，3H)，6.95-6.86(m，4H)，3.76(d，J＝2.1Hz，6H)，1.62(s，9H)；MS(APCI+)m/z 537[M+1]+；tR＝2.50分鐘。
實施例5 4-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-2-溴-苯酚三氟乙酸鹽
向[3-(3-溴-4-羥基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，E)(9.5mg，18.6μmol)中加入三氟乙酸於二氯甲烷中的溶液(10％，1-2mL)，然後將反應混合物攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，然後將得到的膠狀物置於高真空下在50℃過夜，得到標題化合物，其為蠟狀固體(10.3mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

8.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(t，J＝7.2Hz，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.97-6.93(m，3H)，3.75(s，3H)；MS(APCI+)m/z 409[M+1]+；tR＝1.95分鐘。
[3-(3-溴-4-羥基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，E)
歷時30分鐘向冰冷的[3-(4-羥基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，D)(663mg，1.540mmol)於無水氯仿中的溶液中分批加入N-溴琥珀醯亞胺(274mg，1.540mmol)，然後將反應混合物攪拌25分鐘。減壓除去溶劑，然後將混合物在80g矽膠上進行色譜純化(用5％丙酮/二氯甲烷洗脫)。減壓除去合併的純化餾分中的溶劑，然後置於高真空下過夜，得到標題化合物，其為黃褐色固體(390mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ 8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(t，J＝7.3Hz，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，3H)，3.77(s，3H)，1.62(s，9H)；MS(APCI+)m/z 509[M+1]+；tR＝2.27分鐘。
[3-(4-羥基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，D)
向[3，3-二-(4-羥基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，C)(5.0g，12.0mmol)和碳酸銫(3.9mL，12.0mmol)於N，N-二甲基甲醯胺(100mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.7mL，11.4mmol)於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中的溶液，然後將混合物在環境溫度攪拌18小時。減壓除去N，N-二甲基甲醯胺，得到琥珀色漿液。向其中加入乙酸乙酯(250mL)，然後將混合物劇烈攪拌0.5h。過濾不溶物，然後減壓濃縮濾液，得到黃褐色固體。粗化合物使用快速色譜(矽膠；90:10二氯甲烷:乙酸乙酯)純化，得到標題化合物，其為白色固體(2.11g，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝7.3Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝8.7Hz，2H)，3.71(d，J＝8.3Hz，3H)，1.46(s，9H)；MS(APCI+)m/z430[M+1]+；tR＝2.20分鐘。
[3，3-二-(4-羥基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案2，C)
向4，4』-(3-氨基-異吲哚-1，1-二基)-二苯酚(方案2，B，實施例6)(5.0g，15.8mmol)和三乙胺(6.6mL，47.4mmol)於N，N-二甲基甲醯胺(100mL)中的溶液中加入一縮二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl-dicarbonate，Boc2O)(3.8g，17.4mmol)，然後將混合物在環境溫度攪拌18小時。減壓除去N，N-二甲基甲醯胺，得到橙色漿液。向其中加入二氯甲烷(200mL)，然後過濾得到的沉澱物，得到標題化合物，其為淡粉色固體(6.1g，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)

8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，4H)，6.75(d，J＝8.7Hz，4H)，1.61(s，9H)；MS(APCI+)m/z417[M+1]+；tR＝1.48分鐘。
實施例6 4，4』-(3-氨基-異吲哚-1，1-二基)-二苯酚(方案2，B)
將苯酚(294g，3.10摩爾)和1，2-二氰基苯(20g，0.16摩爾)的混合物在185℃加熱回流，保持3小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用2:1乙醚:己烷(1.5L)稀釋。將得到的沉澱物攪拌1小時然後過濾。將分離的濾餅用二氯甲烷(0.6L)研磨，攪拌0.5小時然後過濾。粗化合物使用快速色譜(矽膠；65:30:5二氯甲烷:丙酮:甲醇，其含有0.1％NH4OH，8L；50:50二氯甲烷:甲醇，其含有0.1％NH4OH，4L；甲醇，其含有0.1％NH4OH，1L)純化，得到標題化合物，其為淡黃色固體(9g，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)

8.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(t，J＝7.2Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.25(d，J＝8.7Hz，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，4H)；MS(ES+)m/z 317[M+1]+；tR＝1.24分鐘。
實施例7-9 以下化合物是使用上述途徑製備的 表1
方案3
實施例10 3-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽(方案3，J)
向3-(3-溴-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-胺(方案3，I，實施例11)(50mg，0.13mmol)中加入磷酸鉀(81mg，0.38mmol)、2-氟吡啶基-3-硼酸(27mg，0.19mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(9mg，0.013mmol)和1，2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2，2.0mL)。將反應混合物在微波反應器中在100℃加熱15分鐘。對反應混合物進行過濾，然後減壓除去濾液中的溶劑。將得到的殘餘物溶於含有三氟乙酸的乙腈/水(75:25:0.1，2.0mL)中，然後使用RP-HPLC AG2純化(tR＝15.2分鐘)。將合併的純化餾分凍幹，得到標題化合物(40.5mg，61％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ 8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(d，J＝4.6Hz，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.84(d，J＝4.0Hz，2H)，7.75-7.71(m，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，3.75(s，3H)；MS(ES+)m/z 537[M+1]+；tR＝2.50分鐘。
實施例11 3-(3-溴-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-胺(方案3，I)
向-78℃冷卻的4-溴茴香醚(489μL，3.90mmol)於四氫呋喃(20mL)中的溶液中加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(2.44mL，3.90mmol)，然後將溶液攪拌10分鐘。將其通過套管加到-78℃的1，2-二氰基苯(500mg，3.90mmol)於四氫呋喃(20mL)中的溶液中。向另一個圓底燒瓶中加入1，3-二溴苯(471μL，3.90mmol)和四氫呋喃(20mL)，然後將溶液在-78℃浴中冷卻。向其中加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(2.44mL，3.90mmol)，然後將溶液攪拌10分鐘。將此陰離子通過套管加到1，2-二氰基苯反應混合物中，然後將混合物在-78℃攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨(100mL)中，然後用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後減壓除去溶劑，得到琥珀色油狀物。將琥珀色油狀物置於40g矽膠柱上，然後用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脫，減壓除去合併的純化餾分中的溶劑，得到標題化合物，其為黃褐色固體(170mg，11％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)

8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89-7.71(m，3H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.41-7.29(m，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，3.77(s，3H)；MS(ES+)m/z 393[M+1]+；tR＝1.89.分鐘。
實施例12-25 以下化合物是使用上述途徑製備的 表2



實施例14所需的必要的硼酸酯是根據方案4所述製備的 方案4
甲磺酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯酯(方案4，M)
在氮氣下向裝有三環己基膦(1.78g，6.34mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.93g，2.11mmol)的圓底燒瓶中加入1，2-二甲氧基乙烷(50mL)，然後將反應混合物攪拌10分鐘。向其中加入甲磺酸3-氯-5-甲氧基-苯酯(方案4，L)(5.00g，21.13mmol)、4，4，4』，4』，5，5，5』，5』-八甲基-2，2』-聯-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷(8.05g，31.69mmol)和乙酸鉀(4.15g，42.25mmol)，然後將得到的混合物加熱至回流，保持5小時。冷卻後，混合物經過硅藻土過濾並減壓蒸發溶劑，得到棕色膠狀物。混合物首先在300g矽膠上進行色譜(用0-100％己烷/二氯甲烷洗脫，用丙酮進行最後的洗滌)純化，然後在40g矽膠上進行色譜(用50％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到標題化合物，其為半純化的膠狀物(1.02g)，其作為混合物用於蘇楚基(Suzuki)反應。MS(ES+)m/z 329[M+1]+；tR＝2.35分鐘。
甲磺酸3-氯-5-甲氧基-苯酯(方案4，L)
向0℃的3-氯-5-甲氧基-苯酚(方案4，K)(16.62g，104.80mmol)和吡啶(12.8mL，157.20mmol)於二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入甲磺醯氯(8.9mL，115.28mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌24小時。減壓除去二氯甲烷，粗物質在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。有機層用1N鹽酸(4X)、飽和氯化鈉水溶液(1X)、飽和碳酸鉀(3X)、飽和氯化鈉水溶液(1X)洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後減壓除去溶劑。粗製的固體從二氯甲烷(50mL)結晶過夜，然後濾出晶體，用二氯甲烷洗滌，然後置於高真空下，得到標題化合物(9.35g，38％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

7.09(t，J＝2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝1.9Hz，1H)，6.93(t，J＝2.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.42(s，3H)；MS(APCI+)m/z 237[M+1]+；tR＝2.28分鐘。
3-氯-5-甲氧基-苯酚(方案4，K)
向甲硫醇鈉(12.32g，173.80mmol)中加入1-甲基-2-吡咯烷(75mL)，接著加入1-氯-3，5-二甲氧基-苯(20.00g，115.87mmol)，將反應混合物在140℃浴中加熱2.5小時，然後在室溫攪拌過夜。減壓除去1-甲基-2-吡咯烷，然後將所得物質在乙酸乙酯/水/1N鹽酸之間分配。有機層用1N鹽酸洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，然後減壓除去溶劑。得到淡黃色固體。固體在400ml矽膠填料上進行色譜(用二氯甲烷洗脫)純化。除去合併的純化餾分中的溶劑，得到標題化合物，其為黃色固體(16.62g，90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

6.43(t，J＝2.0Hz，1H)，6.40(t，J＝1.9Hz，1H)，6.28(t，J＝2.1Hz，1H)，3.71(s，3H)；MS(APCI+)m/z 159[M+1]+；tR＝2.04分鐘。
方案5
實施例28 3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽(方案5，P)
將3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3-溴苯基)-3H-異吲哚-1-胺(0.060g，0.147mmol)(方案5，O，實施例29)和四(三苯基膦)鈀(0)(10mg)在乙二醇二甲醚(1.4mL)中混合。分別加入吡啶3-硼酸(0.025g，0.203mmol)和1M碳酸氫鈉水溶液(1.0mL)。將混合物回流1小時，冷卻至環境溫度，然後過濾。濾液在水和乙酸乙酯之間分配。對有機部分進行洗滌(水，鹽水)，乾燥(硫酸鎂)，過濾，然後蒸發。粗物質在矽膠快速柱上進行色譜(10％(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷)純化，然後將部分純化的物質溶於乙腈/水中，經RP-HPLC AG2純化(tR＝10.7分鐘)。將合併的純化餾分凍幹，得到標題化合物(0.066g)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ 11.71(s，1H)，10.02(s，1H)，9.50(s，1H)，8.86(s，1H)，8.61-8.60(m，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.61(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.74-6.72(m，1H)，6.03(s，2H)；MS(APCI+)m/z 406[M+1]+；tR＝1.67分鐘。
實施例29 3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3-溴苯基)-3H-異吲哚-1-胺(方案5，O)
將正丁基鋰溶液(1.6M，0.75mL，1.15mmol)滴加到-78℃的4-溴-1，2-亞甲二氧基苯(0.25g，1.24mmol)於四氫呋喃(4.8mL)的溶液中，然後攪拌30分鐘。歷時15分鐘滴加N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.400g，1.03mmol)(方案5，N)於四氫呋喃(3.0mL)中的溶液，然後在-78℃繼續攪拌2小時。將反應混合物緩慢溫熱至-25℃，然後通過加入水(5mL)來淬滅。混合物在水和乙酸乙酯之間分配。對有機部分進行洗滌(水，鹽水)，乾燥(硫酸鎂)，然後濃縮為粗製的油狀物。油狀物在矽膠快速柱上進行色譜(3:1己烷/乙酸乙酯)純化，得到中間體，其為白色膠狀物。將膠狀物溶於甲醇(10mL)中，用1M鹽酸的乙醚(2mL)溶液處理，然後在環境溫度攪拌22小時。將反應混合物濃縮，殘餘物在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。對有機部分進行洗滌(鹽水)，乾燥(硫酸鎂)，然後蒸發。粗物質在矽膠快速柱上進行色譜(5％(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷)純化，然後用己烷研磨，得到標題化合物，其為灰白色固體(0.300g，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.67(m，2H)，7.47-7.37(m，4H)，7.31-7.19(m，2H)，6.78-6.72(m，5H)，5.95(s，2H)；MS(APCI+)m/z 407[M+1]+；tR＝2.12分鐘。
N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案5，N)
向乙醇鈦(IV)(3.48g，15.3mmol)於四氫呋喃(14.0mL)中的溶液中加入3-溴-2』-氰基二苯甲酮(2.00，7.0mmol)。攪拌2分鐘後，加入2-甲基-2-丙亞磺醯胺(0.93g，7.68mmol)。將混合物回流13小時，然後在50℃加熱31小時。冷卻至環境溫度後，將混合物用甲醇(15mL)稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(15滴)處理，從而形成膠狀沉澱。將此物質進一步用乙酸乙酯稀釋，然後經過硫酸鈉墊真空過濾，從而除去沉澱物。將濾液濃縮為粗製的油狀物，其經矽膠快速色譜(10％乙腈/二氯甲烷)純化，然後用己烷/乙酸乙酯研磨，得到標題化合物，其為黃色固體(1.81g，66％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.72-7.66(m，2H)，7.64-7.43(m，3H)，1.27(s，9H)。
實施例30-33 表3中額外的化合物是根據方案5，使用適當的硼酸原料製備的。
表3

方案6
實施例35 甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸鹽(方案6，V)
向甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-溴-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-苯酯(方案6，U)(100mg，0.18mmol)中加入磷酸鉀(112mg，0.53mmol)、3-吡啶基硼酸(33mg，0.26mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(12mg，0.018mmol)和1，2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2，3.0mL)。將反應混合物在鋁砧(aluminium block)中在100℃加熱15分鐘。混合物經過注射器式過濾器過濾，然後減壓除去濾液中的溶劑。將得到的殘餘物溶於含有三氟乙酸的乙腈/水(75:25:0.1，4mL)中，然後使用RP-HPLC AG2純化(tR＝10.6分鐘)。將合併的純化餾分凍幹，得到標題化合物(52.3mg，59％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ 9.23(d，J＝1.6Hz，1H)，8.96(d，J＝5.6Hz，1H)，8.87(d，J＝8.2Hz，1H)，8.37(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.2，5.7Hz，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝18.6，7.8Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，4H)，3.39(s，3H)；MS(ES+)m/z 456[M+1]+；tR＝1.42分鐘。
實施例36 甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-溴-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸鹽(方案6，U)
向甲磺酸4-[1-(3-溴-苯基)-3-叔丁氧羰基氨基-1H-異吲哚-1-基]-苯酯(方案6，T)(730mg，1.31mmol)中加入10％三氟乙酸於二氯甲烷(10mL)中的溶液，然後將反應混合物攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，然後將得到的油狀物置於高真空下。將20mL乙醚加到膠狀物中，然後減壓除去溶劑，得到標題化合物(671mg，90％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.76(ddd，J＝7.9，6.1，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(t，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.35(m，5H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，3.40(d，J＝4.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 457[M+1]+；tR＝1.84分鐘。
甲磺酸4-[1-(3-溴-苯基)-3-叔丁氧羰基氨基-1H-異吲哚-1-基]-苯酯(方案6，T)
向[3-(3-溴-苯基)-3-(4-羥基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案6，S)(900mg，1.88mmol)於四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入吡啶(306μL，3.76mmol)和甲磺醯氯(218μL，2.82mmol)。攪拌過夜後，加入額外的吡啶(306μL，3.76mmol)和甲磺醯氯(218μL，2.82mmol)，然後使反應混合物攪拌8小時。減壓除去溶劑，然後將得到的油狀物置於高真空下。粗物質在20g矽膠上進行色譜(用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，然後除去合併的純化餾分中的溶劑，得到標題化合物，其為白色固體(734mg，70％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d)

8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(t，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(t，J＝7.7Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.33(m，4H)，3.40(s，3H)，1.63(s，9H)；MS(ES+)m/z557[M+1]+；tR＝2.29分鐘。
[3-(3-溴-苯基)-3-(4-羥基-苯基)-3H-異吲哚-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(方案6，S)
向{3-(3-溴-苯基)-3-[4-((叔丁基)(二甲基)矽烷基氧基)-苯基]-3H-異吲哚-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(方案6，R)(1.07g，1.80mmol)於四氫呋喃(20mL)中的溶液中加入1.0M氟化四丁基銨於四氫呋喃中的溶液(1.98mL，1.98mmol)。10分鐘後，反應用水(50mL)淬滅，然後用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後減壓蒸發溶劑，得到黃色油狀物。將其在20g矽膠上進行色譜(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，然後減壓除去合併的純化餾分中的溶劑，得到標題化合物，其為黃色固體(906mg，定量收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ 8.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(t，J＝7.7Hz，1H)，7.74(t，J＝7.5Hz，2H)，7.61-7.57(m，2H)，7.33(dd，J＝4.7，1.2Hz，2H)，7.14(dd，J＝6.8，1.9Hz，2H)，6.78(d，J＝8.9Hz，2H)，1.62(s，9H)；MS(APCI+)m/z 479[M+1]+；tR＝2.23分鐘。
{3-(3-溴-苯基)-3-[4-((叔丁基)(二甲基)矽烷基氧基)-苯基]-3H-異吲哚-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(方案6，R)
向3-(3-溴-苯基)-3-[4-((叔丁基)(二甲基)矽烷基氧基)-苯基]-3H-異吲哚-1-胺(方案6，Q)(1.64g，3.32mmol)於二氯甲烷中的溶液中加入一縮二碳酸二叔丁酯(1.09g，4.98mmol)。30分鐘後，加入額外的一縮二碳酸二叔丁酯(0.75g，3.44mmol)，然後將反應混合物攪拌1小時。將混合物直接倒在矽膠柱(20g)上，然後用二氯甲烷洗脫，減壓除去合併的餾分中的溶劑，得到產物，其為半純化的物質。然後將此物質在20g矽膠柱(用己烷至二氯甲烷的25％階式梯度洗脫，每次用200ml洗滌)上進行純化。減壓除去合併的純化餾分中的溶劑，得到標題化合物，其為黃色固體(1.07g，54％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69-7.42(m，5H)，7.29(quintet，J＝7.9Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84-6.75(m，2H)，1.50(d，J＝13.7Hz，9H)，0.93(s，9H)，0.17(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(APCI+)m/z 593[M+1]+；tR＝3.39分鐘。
3-(3-溴-苯基)-3-[4-((叔丁基)(二甲基)矽烷基氧基)-苯基]-3H-異吲哚-1-胺(方案6，Q)
向-78℃冷卻的(4-溴-苯氧基)-(叔丁基)(二甲基)矽烷(3.82mL，15.61mmol)於四氫呋喃(50mL)中的溶液中加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(6.2mL，15.61mmol)，然後將陰離子攪拌20分鐘。同時向另一個在-78℃浴中冷卻的圓底燒瓶(含有1，3-二溴苯(2.83mL，23.41mmol)和四氫呋喃(50mL))中加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(9.37mL，23.41mmol)，然後將陰離子攪拌20分鐘。將第一陰離子通過套管加到-78℃的1，2-二氰基苯(2.00g，15.61mmol)於四氫呋喃(20mL)中的溶液中，然後將此混合物攪拌10分鐘。將第二陰離子通過套管加到反應混合物中，然後將混合物攪拌45分鐘。將反應混合物倒入飽和氯化銨(100mL)中，然後用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，然後減壓除去溶劑，得到琥珀色泡沫狀物。將粗物質置於180g矽膠柱上，然後洗脫(梯度為歷時30分鐘從二氯甲烷變為二氯甲烷/甲醇(9:1)，流速為40mL/min)，減壓除去合併的純化餾分中的溶劑，得到標題化合物，其為灰白色固體(1.64g，21％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.69(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.42(s，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，0.92(s，9H)，0.16(s，6H)；MS(APCI+)m/z 493[M+1]+；tR＝2.79分鐘。
實施例37-41 表4中額外的化合物是根據方案6，使用適當的硼酸原料來製備的。
表4

方案7
實施例42 3-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-(吡啶-4-基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽(方案7，Y)
向3-(3-溴-苯基)-3-(吡啶-4-基)-3H-異吲哚-1-胺(方案7，X)(100mg，0.25mmol)中加入磷酸鉀(160mg，0.75mmol)、2-氟吡啶基-3-硼酸(53mg，0.37mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(18mg，0.025mmol)和1，2-二甲氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2，3.0mL)。將反應混合物在鋁砧中在100℃加熱30分鐘。混合物經過注射器式過濾器過濾，然後減壓除去濾液中的溶劑。得到的殘餘物溶於含有三氟乙酸的乙腈/水(75:25:0.1，4mL)中，然後使用RP-HPLC AG1純化(tR＝10.6分鐘)。將合併的純化餾分凍幹，然後置於高真空下在50℃過夜，得到標題化合物(43mg，35％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ9.01(d，J＝6.9Hz，2H)，8.41(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝4.6Hz，1H)，8.14(d，J＝6.8Hz，2H)，8.12-8.08(m，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(t，J＝7.6Hz，1H)，7.84(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.1Hz，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.46(t，J＝7.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)；MS(ES+)m/z 381[M+1]+；tR＝1.37分鐘。
實施例43 3-(3-溴-苯基)-3-(吡啶-4-基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽(方案7，X)
向劇烈攪拌的4-溴吡啶鹽酸鹽於20mL水中的溶液中加入固體碳酸氫鈉直到氣體放出停止。混合物用乙醚(每次25mL)洗滌兩次，合併的有機液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，置於琥珀色小瓶中，經硫酸鈉乾燥過夜，同時在製冷器中在-7℃保持。濾除乾燥劑，然後用最小量的乙醚洗滌。在氮氣流下從濾液中除去乙醚。將4-溴吡啶油狀物置於高真空下10分鐘，然後在製冷器中在氮氣下貯藏(6.4g，79％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.48(dd，J＝4.6，1.4Hz，2H)，7.68(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)。
向烘乾的、氮氣清洗的250mL3-頸圓底燒瓶中加入N，N，N』，N』-四甲基-乙烷-1，2-二胺(1.70mL，11.30mmol)，接著加入無水四氫呋喃(40mL)，然後將溶液在液氮/戊烷浴中冷卻至內部溫度為-106℃。向其中加入1.7M叔丁基鋰於戊烷(13.3mL，22.59mmol)中的溶液，然後使黃色溶液保持在內部溫度為-104℃。在另一個無水單頸50mL氮氣吹洗的圓底燒瓶中加入新鮮製備的4-溴吡啶(1.78g，11.30mmol)，然後將溶液在-78℃浴中冷卻。歷時20分鐘將4-溴吡啶溶液通過套管小心滴加到叔丁基鋰反應混合物中，維持內部溫度在-78℃以下。加入後將反應混合物冷卻至-98℃。在另一個無水單頸50mL氮氣吹洗的圓底燒瓶中加入N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(製備方案5，實施例N)(1.50g，3.77mmol)和四氫呋喃(20mL)，然後將溶液在-78℃中冷卻。歷時2分鐘將其通過套管加到4-鋰吡啶陰離子反應混合物中。將反應混合物攪拌15分鐘，用水淬滅，溫熱至室溫，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後減壓除去溶劑，得到黃褐色固體。固體在50g矽膠上進行色譜純化(用二氯甲烷以及含有2.5％、5％和10％甲醇的二氯甲烷洗脫，每個梯度為100mL)。產物分離為比例為4.5:1的受保護的物質和未保護的物質，將這些物質合併在一起(1.82g)，然後直接進入下一步。
向受保護的物質和未保護的物質(1.82g)於5mL甲醇中的混合物中加入1.25M鹽酸於甲醇(30mL)中的溶液，然後將反應混合物攪拌15分鐘。減壓除去溶劑，得到黃褐色固體。固體用乙醚(25mL)研磨，濾除，然後通過溶於甲醇中將其轉移至燒瓶中。減壓除去溶劑，然後將該物質在50℃置於高真空下，得到標題化合物，其為黃褐色固體，其按原樣(1.91g)直接進入下一步反應。小部分(100mg)經RP-HPLC AG1純化(tR＝11.6分鐘)，得到純化的標題化合物(70mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ 9.02(d，J＝6.9Hz，2H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝6.8Hz，2H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.84(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝9.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)；MS(ES+)m/z 364[M+1]+；tR＝1.34分鐘。
實施例44-47 表5中額外的化合物是根據方案7，使用適當的硼酸原料來製備的。
表5

方案8
實施例48 3-{3-[3-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯基}噻吩-2-甲醛1.5乙酸鹽(方案8，B)
將1-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(0.079g，0.2mmol)(方案8，A)、(2-甲醯基-3-噻吩基)硼酸(0.047g，0.3mmol)、[1，1』-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(0.016g，0.02mmol)、碳酸鉀(0.083g，0.6mmol)和溶劑(3mL比例為6∶3∶1的二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物)在微波中在氬氣氣氛下在130℃接受輻射15分鐘。冷卻至環境溫度後，對混合物進行過濾，然後加入二甲基亞碸(1.0mL)。溶液真空濃縮，然後經製備性HPLC純化，得到0.003g(4％收率)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.68(s，1H)，8.15(d，J＝5.02Hz，1H)，7.79(dd，J＝5.52，3.01Hz，1H)，7.73(dd，J＝5.52，2.76Hz，1H)，7.68-7.53(m，1H)，7.50-7.38(m，5H)，7.33(d，J＝5.02Hz，1H)，7.26(d，J＝8.78Hz，2H)，6.83(d，J＝8.78Hz，2H)，3.71(s，3H)，1.91(s，3H)；MS(AP)m/z425[M+1]+。
1-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案8，A)
向-78℃的4-溴茴香醚(0.45mL，3.6mmol)於四氫呋喃(15mL)中的溶液中加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，1.3mL，3.3mmol)，0.5h後，加入N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案5，N)(1.2g，3.0mmol)於四氫呋喃(5mL)中的溶液。將反應混合物在-78℃攪拌3h，然後通過加入水淬滅。加入乙酸乙酯，然後將混合物用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物溶於甲醇(25mL)中，然後用鹽酸(2M的乙醚溶液，3.0mL，6.0mml)處理過夜。將反應混合物濃縮，然後在飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿之間分配，有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮。經柱色譜(使用甲醇/二氯甲烷的梯度)進行純化，得到標題化合物(0.70g，59％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.57-7.48(m，3H)，7.47-7.41(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.10(t，J＝7.83Hz，1H)，6.83-6.77(m，2H)，5.86(br s，2H)，3.75(s，3H)；MS(AP)m/z393，395[M+1]+。
實施例49 1-(3-溴苯基)-1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案8，A所述，從1-溴-4-(三氟甲氧基)苯開始合成的，56％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.86-7.78(m，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.55-7.36(m，6H)，7.36-7.21(m，4H)，6.89(br s，2H)；MS(AP)m/z 447，449[M+1]+。
實施例50 4-[3-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯甲腈
標題化合物是如方案8，A所述，從4-溴苯甲腈開始合成的，69％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.84-7.79(m，1H)，7.77-7.70(m，3H)，7.51-7.40(m，6H)，7.33-7.28(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，6.95(br s，2H)；MS(AP)m/z 387，389[M+1]+。
實施例51 1-(3-溴苯基)-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案8，A所述，從1-溴-4-三氟甲基苯開始合成的，82％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.85-7.78(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.63(d，J＝8.34Hz，2H)，7.53-7.39(m，6H)，7.35-7.29(m，1H)，7.29-7.20(m，1H)，6.92(br s，2H)；MS(AP)m/z 430，432[M+1]+。
實施例52 1-(3-溴苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽
標題化合物是如方案8，A所述，從5-溴-2-(三氟甲基)吡啶開始製備的。經柱色譜(使用二氯甲烷至二氯甲烷:3.5M氨/甲醇為95:5的梯度洗脫)和製備性HPLC進行純化，得到標題化合物(13％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(d，J＝2.01Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.03，1.76Hz，1H)，7.89-7.79(m，3H)，7.56-7.42(m，4H)，7.39-7.32(m，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.00(br s，2H)，1.89(s，3H)；MS(ES)m/z 432，434[M+1]+。
方案9
1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案9，C)
在-105℃向叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，3.5mL，6.0mmol)於四氫呋喃(20mL)中的溶液中滴加4-碘吡啶(0.68g，3.3mmol)於四氫呋喃(10mL)中的溶液。接著加入N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.2g，3.0mmol)於四氫呋喃(10mL)中的溶液。1h後，在-105℃通過加入水將反應淬滅。得到的混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。殘餘物溶於甲醇(25mL)，然後用鹽酸(2M的乙醚溶液，3.0mL，6.0mml)處理過夜。將反應混合物濃縮，然後在飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿之間分配，有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮。經柱色譜(使用階式梯度含有1％三乙胺的甲醇/乙酸乙酯(5-10％))進行純化，得到標題化合物(0.66g，61％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.56-8.48(m，2H)，7.60-7.38(m，6H)，7.27-7.21(m，3H)，7.21-7.14(m，1H)，5.16(br s，2H)；MS(AP)m/z 364，366[M+1]+。
實施例53-64 以下化合物是根據實施例48(方案8，B)，使用上述原料和適當的硼酸或硼酸酯來製備的。
表6


實施例65 4-{3-氨基-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-1-基}苯甲腈
將4-[3-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯甲腈(0.086g，0.22mmol)(實施例50)、(2-氟吡啶-3-基)硼酸(0.047g，0.33mmol)、[1，1』-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(0.018g，0.022mmol)、碳酸鉀(0.091g，0.66mmol)和溶劑(3mL比例為6:3:1的二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物)在微波中在氬氣氣氛下在125℃接受輻射6分鐘。當冷卻至環境溫度時，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配；有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。經製備性HPLC純化，得到0.062g(70％收率)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.22(dd，J＝3.28，1.52Hz，1H)，8.05-7.94(m，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.75-7.69(m，2H)，7.56-7.34(m，9H)，6.90(br s，2H)；MS(AP)m/z 405[M+1]+。
實施例66 1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例65中所述，從1-(3-溴苯基)-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺(實施例51)開始合成的，70％的收率。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.25-8.18(m，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.63(d，J＝8.34Hz，2H)，7.57-7.37(m，9H)，6.89(br s，2H)；MS(AP)m/z448[M+1]+。
方案10
實施例67 1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺0.75乙酸鹽(方案10，D)
將1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案9，C)(0.073g，0.20mmol)、3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(0.067g，0.30mmol)、碳酸鉀(0.055g，0.40mmol)、[1，1』-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(0.020g，0.025mmol)、二甲氧基乙烷(2mL)、水(1mL)和乙醇(0.3mL)的混合物在氬氣氣氛下在微波中在100℃接受輻射15分鐘。對反應混合物進行過濾，然後在水和乙酸乙酯之間分配，濃縮有機相，殘餘物經製備性HPLC純化，得到標題化合物(0.041g，54％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.67-8.63(m，1H)，8.57(d，J＝2.78Hz，1H)，8.49-8.42(m，2H)，7.99-7.90(m，2H)，7.85-7.79(m，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.55-7.41(m，4H)，7.37-7.28(m，2H)，6.95(br s，2H)，1.91(s，2.2H)；MS(ESI)m/z 381[M+1]+。
方案11
實施例68 1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺0.5乙酸鹽(方案11，H)
標題化合物是如實施例67(方案10，D)中所述，從1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案11，G)開始，使用嘧啶-5-基硼酸合成的，41％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.02(s，1H)，8.78-8.72(m，2H)，8.30-8.23(m，2H)，7.78-7.70(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.41-7.26(m，4H)，7.20-7.08(m，3H)，6.76(br s，2H)，1.72(s，1.9H)；MS(ESI)m/z 382[M+1]+。
1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案11，G)
標題化合物是如方案9，C中所述，從N-[(3-溴-4-氟苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案11，F)開始合成的，16％的收率。MS(AP)m/z 382，384[M+1]+。
N-[(3-溴-4-氟苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案11，F)
將2-(3-溴-4-氟苯甲醯基)苯甲腈(方案11，E)和原鈦酸四乙酯(1M的四氫呋喃溶液，18.3mL，18.3mmol)攪拌5分鐘，然後加入2-甲基-2-丙亞磺醯胺(1.11g，9.13mmol)，將得到混合物加熱至回流，過夜。當反應混合物冷卻至室溫時，加入甲醇、飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。反應混合物經過硫酸鈉墊過濾後，將濾液濃縮。殘餘物經柱色譜(使用氯仿作為洗脫劑)純化，得到標題化合物(1.22g，兩步收率30％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.90-7.69(m，3H)，7.68-7.39(m，3H)，7.18(t，J＝8.21Hz，1H)，1.38(br s，9H)；MS(AP)m/z 407，409[M+1]+。
2-(3-溴-4-氟苯甲醯基)苯甲腈(方案11，E)
向-20℃的2-氰基苯基溴化鋅的溶液(0.5M的四氫呋喃溶液，20mL，10mmol)中加入氰化亞銅(0.94g，10.5mmol)和溴化鋰(1.82g，21.0mmol)於四氫呋喃(15mL)中的溶液，使反應混合物緩慢達到室溫，15分鐘後，將反應混合物再冷卻至-25℃。加入3-溴-4-氟苯甲醯氯(1.45g，10.5mmol)於四氫呋喃(10mL)中的溶液，將反應混合物在-25℃攪拌1h，然後在室溫攪拌過夜。在氯化銨水溶液和乙醚之間分配後，有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到粗製的標題產物，其不經進一步純化就使用。MS(ESI)m/z 304，306[M+1]+。
實施例69 1-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺0.75乙酸鹽
標題化合物是如實施例67(方案10，D)中所描述，從1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案11，G)開始，使用3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶合成的，31％的收率。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.63(d，J＝2.78Hz，1H)，8.57-8.51(m，1H)，8.50-8.42(m，2H)，7.95-7.86(m，2H)，7.85-7.78(m，1H)，7.56-7.46(m，4H)，7.36-7.27(m，3H)，6.96(br s，2H)，1.91(s，2.5H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]+。
方案12
1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案12，I)
向-78℃的二異丙胺(0.77mL，5.50mmol)於四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，2.20mL，5.50mmol)，將混合物攪拌0.5h，然後加入3-氟吡啶(0.47mL，5.50mmol)於四氫呋喃(2mL)中的溶液，再過0.5h後，加入N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案5，N)(1.95g，5.0mmol)於四氫呋喃(5mL)中的溶液。1.5h後，在-78℃加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物溶於甲醇(40mL)中，然後用鹽酸(2M的乙醚溶液，5mL，10.0mmol)處理過夜。蒸發後，殘餘物在飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿之間分配，有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。殘餘物經柱色譜(使用甲醇/氯仿(0-10％)的階式梯度)純化，得到標題化合物(1.22g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(d，J＝2.78Hz，1H)，8.35(d，J＝5.05Hz，1H)，7.76(d，J＝8.08Hz，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.45-7.37(m，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，5.37(br s，2H)；MS(AP)m/z 382，384[M+1]+。
實施例70 1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案12，I中所述，從N-[(3-溴-4-氟苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案11，F)開始合成的，74％的收率。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.46(d，J＝2.78Hz，1H)，8.38(d，J＝5.05Hz，1H)，7.89-7.71(m，2H)，7.66-7.53(m，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.19-7.13(m，1H)，7.05(t，J＝8.34Hz，1H)；MS(ESI)m/z 400，402[M+1]+。
實施例71 1-(3-氟吡啶-4-基)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺0.5乙酸鹽
標題化合物是如方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案12，I)開始，使用3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶合成的，57％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ8.58-8.52(m，1H)，8.49(d，J＝2.78Hz，1H)，8.37(d，J＝2.78Hz，1H)，8.27(d，J＝4.80Hz，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.60-7.53(m，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.35(t，J＝7.71Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.21(dd，J＝6.82，5.05Hz，1H)，6.95(br s，2H)，1.84(s，1.4H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]+。
實施例72 1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺1.25乙酸鹽
標題化合物是如方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案12，I)開始，使用嘧啶-5-基硼酸合成的，91％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.10(s，1H)，8.91(s，2H)，8.37(d，J＝2.78Hz，1H)，8.27(d，J＝5.05Hz，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.62-7.56(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.33-7.27(m，1H)，7.21(dd，J＝6.82，5.05Hz，1H)，6.95(br s，2H)，1.84(s，3.6H)；MS(ESI)m/z 382[M+1]+。
實施例73 1-(3-氟吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺1.25乙酸鹽
標題化合物是如方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案12，I)開始，使用(2-氟吡啶-3-基)硼酸合成的，47％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.38(d，J＝2.78Hz，1H)，8.27(d，J＝5.05Hz，1H)，8.17-8.12(m，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.48-7.31(m，6H)，7.27-7.20(m，2H)，6.93(br s，2H)，1.89(s，3.9H)；MS(ESI)m/z397[M-1]-。
實施例74 1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺1.25乙酸鹽
標題化合物是如方案10，D中所述，從1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例70)開始，使用嘧啶-5-基硼酸合成的，47％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.00(s，1H)，8.70(d，J＝1.26Hz，2H)，8.24(d，J＝3.03Hz，1H)，8.13(d，J＝5.05Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.35-7.24(m，3H)，7.24-7.18(m，1H)，7.11(dd，J＝10.11，8.84Hz，1H)，7.05(dd，J＝6.82，5.05Hz，1H)，6.82(br s，2H)，1.88(s，3.8H)；MS(ESI)m/z 400[M+1]+。
實施例75 1-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺1.5乙酸鹽
標題化合物是如方案10，D中所述，從1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例70)開始，使用3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶合成的，26％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，J＝2.78Hz，1H)，8.30(d，J＝1.52Hz，1H)，8.25(d，J＝2.78Hz，1H)，8.13(d，J＝4.80Hz，1H)，7.59-7.70(m，3H)，7.35-7.27(m，2H)，7.25-7.15(m，2H)，7.13-7.03(m，2H)，6.83(br s，2H)，1.89(s，4.3H)；MS(ESI)m/z 415[M-1]-。
實施例76 1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺1.5乙酸鹽
標題化合物是如方案10，D中所述，從1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例70)開始，使用(2-氟吡啶-3-基)硼酸合成的，21％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.25(d，J＝2.78Hz，1H)，8.16-8.06(m，2H)，7.79-7.69(m，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.36-7.22(m，3H)，7.21-7.11(m，2H)，7.11-7.03(m，2H)，6.82(br s，2H)，1.87(s，4.3H)；MS(ESI)m/z415[M-1]-。
方案13
實施例77 5-[3-(3-氨基-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基)-苯基]吡啶-3-甲腈乙酸鹽(方案13，J)
將5-溴-3-氰基吡啶(0.073g，0.40mmol)、六甲基二錫(hexamethylditin，0.13g，0.40mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.012g，0.010mmol)和二甲氧基乙烷(2mL)的混合物在微波中在氬氣氣氛下在130℃接受輻射1h。將1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案9，C)(0.073g，0.20mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.012g，0.010mmol)加到反應混合物中，然後在100℃繼續加熱2h。對反應混合物進行過濾，在水和乙酸乙酯之間分配，濃縮有機相，殘餘物經製備性HPLC純化，得到標題化合物(0.017g，23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.97(d，J＝2.27Hz，1H)，8.93(d，J＝1.77Hz，1H)，8.48(t，J＝2.02Hz，1H)，8.43-8.34(m，2H)，7.91-7.85(m，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.48-7.35(m，4H)，7.23(d，J＝6.06Hz，2H)，6.91(br s，2H)，1.83(s，2.9H)；MS(ESI)m/z 388[M+1]+。
方案14
實施例78 6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案14，N)
將1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案14，M)(77mg，0.187mmol)、嘧啶-5-基硼酸(30mg，0.243mmol)、[1，1』-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(15.5mg，0.019mmol)和碳酸銫(183mg，0.561mmol)於二甲氧基乙烷、水和乙醇(6:3:1，5mL)的混合物中的混合物用微波在130℃在氬氣氣氛下輻射15分鐘。冷卻至環境溫度後，對混合物進行過濾，真空濃縮，然後經製備性HPLC純化，得到10.3mg(13.4％收率)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ 9.17(s，1H)，8.87(s，2H)，7.53(m，1H)，7.48-7.37(m，4H)，7.24(m，3H)，7.12(m，1H)，6.82(m，2H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 411[M+1]+。
1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案14，M)
標題化合物是如方案5，O所述，使用N-[(3-溴苯基)(2-氰基-5-氟苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案14，L)作為原料製備的(73.5％收率)。1HNMR(CDCl3)δ 7.45(t，J＝1.77Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.21，4.67Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.25-7.17(m，4H)，7.19-7.09(m，2H)，6.81(m，2H)，3.78(s，3H)。
N-[(3-溴苯基)(2-氰基-5-氟苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案14，L)
標題化合物是如方案5，N所述，使用2-(3-溴苯甲醯基)-4-氟苯甲腈(方案14，K)作為原料製備的(55％收率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.82-7.72(m，2H)，7.67(m，1H)，7.45(m，1H)，7.30(m，2H)，7.12(m，1H)，1.39(br s，9H)。
2-(3-溴苯甲醯基)-4-氟苯甲腈(方案14，K)
在室溫在氬氣氣氛下將高度活化的鋅粉於四氫呋喃(33mL，50mmol)中的0.1g/mL混懸液通過套管轉移至2-溴-4-氟苯甲腈(5.0g，25mmol)於無水四氫呋喃(100mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌5h，然後用超聲處理30分鐘。使過量的鋅在-20℃沉降過夜。在氬氣氣氛下將上部的溶液通過套管轉移至另一個燒瓶中，然後冷卻至-20℃。向其中加入1M CuCNx2LiBr複合物於四氫呋喃(26.3mL)中的溶液。將得到的溶液在-20℃攪拌10分鐘，在0℃攪拌25分鐘，然後將其冷卻至-25℃，加入3-溴苯甲醯氯。將混合物攪拌1h，同時將溫度保持在-25℃和-15℃之間，然後將其在製冷器中在0℃貯藏兩天半。通過加入飽和氯化銨溶液來淬滅反應。將混合物用乙酸乙酯稀釋，分離各相，有機相用1M鹽酸和1M碳酸鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。經柱色譜(使用的梯度為濃度逐漸增加的乙酸乙酯/庚烷(0-40％))進行純化，得到5.58g標題產物(73％收率)1H NMR(CDCl3)δ 7.96(t，J＝1.64Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.46，4.93Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.72(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.35(dd，J＝8.08，2.53Hz，1H)；MS(EI)m/z 304，306[M+1]+。
實施例79 6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例78(方案14，N)中所述，使用吡啶-3-基硼酸製備的(15％收率)1H NMR(CDCl3)δ 8.76(dd，J＝2.40，0.88Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)，7.80(m，1H)7.53(m，1H)，7.46(m，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.27-7.23(m，3H)，7.12(m，1H)，6.82(m，2H)，3.79(s，3H)；MS(ESI)m/z 410[M+1]+。
實施例80 6-氟-1-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例78(方案14，N)中所述，使用(3-甲氧基苯基)硼酸製備的(23％收率)1H NMR(CDCl3)δ 7.53(m，1H)，7.46(m，1H)，7.39(dd，J＝8.34，4.55Hz，1H)，7.28(m，6H)，7.09(m，2H)，7.04(m，1H)，6.87(m，1H)，6.81(m，2H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 439[M+1]+。
實施例81 6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例78(方案14，N)中所述，使用(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸製備的(42％收率)1H NMR(CDCl3)δ 8.36(d，J＝1.77Hz，1H)，8.26(d，J＝2.78Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.44(m，2H)，7.38(m，1H)，7.34(m，1H)，7.30(dd，J＝2.78，1.77Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.12(m，1H)，6.82(m，2H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 440[M+1]+。
實施例82 1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案9，C中所述，使用N-[(3-溴苯基)(2-氰基-5-氟苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案14，L)作為原料製備的(90％收率)1HNMR(CDCl3)

8.46(m，2H)，7.83(dd，J＝8.46，4.93Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.30-7.23(m，3H)，6.98(br s，2H)。
實施例83 6-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例78(方案14，N)中所述，使用吡啶-3-基硼酸和1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例82)製備的(18.5％收率)1H NMR(DMSO-d6)δ 8.77(m，1H)，8.55(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)，8.46(m，2H)，7.95(m，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.59(m，2H)，7.47(m，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.37-7.31(m，3H)，6.96(br s，2H)；MS(ESI)m/z 381[M+1]+。
實施例84 6-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例78(方案14，N)中所述，使用嘧啶-5-基硼酸和1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例82)製備的(26％收率)1H NMR(CDCl3)δ 9.19(s，1H)，8.87(s，2H)，8.55(m，2H)，7.53-7.45(m，4H)，7.36(m，1H)，7.29-7.25(m，3H)，7.20(m，1H)；MS(ESI)m/z 382[M+1]+。
實施例85 6-氟-1-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例78(方案14，N)中所述，使用(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例82)製備的(16％收率)1H NMR(CDCl3)δ 8.54(m，2H)，8.36(d，J＝1.77Hz，1H)，8.28(d，J＝2.78Hz，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.42(m，1H)，7.32-7.25(m，5H)，7.18(m，1H)，3.90(s，3H)；MS(ESI)m/z 411[M+1]+。
實施例86 6-氟-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例78(方案14，N)中所述，使用(2-氟吡啶-3-基)硼酸和1-(3-溴苯基)-6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例82)製備的(22.5％收率)1H NMR(CDCl3)δ 8.54(m，2H)，8.18(m，1H)，7.79(m，1H)，7.50(m，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.32(m，1H)，7.29-7.23(m，4H)，7.18(m，1H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]+。
實施例87 1-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽
標題化合物是如方案3，I中所述製備的，然後經柱色譜(使用0-10％甲醇/二氯甲烷)進行純化，接著經柱色譜(使用乙酸乙酯:甲醇4:1+1％乙酸)純化，2.8％的收率1H NMR(400MHz)δ 7.82-7.58(m，3H)，7.58-7.49(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36-7.24(m，3H)，7.19-7.12(m，2H)，6.96-6.86(m，2H)，3.73(s，3H)，1.91(s，3H)；MS(ES)m/z 393，395[M+1]+。
實施例88 1-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽
標題化合物是如實施例78(方案14，N)所述，從1-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽(實施例87)和(3，5-二氯苯基)硼酸開始製備的，28％的收率1H NMR(DMSO-d6)δ 7.78-7.74(m，2H)，7.59-7.52(m，5H)，7.47-7.41(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，6.82-6.77(m，2H)，3.69(s，3H)，1.88(s，3H)；MS(ES)m/z 459，461，463[M+1]+。
方案15
1-(3-溴苯基)-1-環丙基-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽(方案15，O)
在室溫在氬氣氣氛下將環丙基溴化鎂(7.20mL，3.60mmol，0.5M的四氫呋喃溶液)滴加到N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案5，N)(1.00g，2.57mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中的溶液中。將反應混合物加熱至30℃，攪拌2.5h，然後冷卻至0℃。反應用甲醇(5mL)淬滅，然後用乙酸乙酯萃取兩次。匯集有機相，洗滌(飽和氯化銨水溶液和水)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。進行柱色譜(使用二氯甲烷至二氯甲烷:3.5M氨/甲醇97:3的梯度溶液)，接著進行製備性HPLC(柱Gemini C8；流動相含有35％乙腈的0.1M乙酸銨/水；流速1mL/分鐘)，得到0.108g(11％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 7.72-7.69(m，1H)，7.62-7.57(m，3H)，7.40-7.35(m，3H)，7.25(t，J＝7.78Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.86-1.81(m，1H)，0.46-0.35(m，2H)，0.21-0.13(m，1H)，-0.09至-0.02(m，1H)；MS(ES)m/z 327，329[M+1]+。
方案16
實施例89 1-(3-溴苯基)-1-異丙基-1H-異吲哚-3-胺鹽酸鹽(方案16，P)
在室溫在氬氣氣氛下將異丙基氯化鎂(1.56mL，3.08mmol，2M的四氫呋喃溶液)緩慢滴加到N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案5，N)(1.00g，2.57mmol)於無水四氫呋喃(15mL)中的溶液中。將反應混合物加熱至30℃，攪拌3h，然後冷卻至0℃。反應通過加入水(5mL)來淬滅，然後用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，然後用飽和氯化銨水溶液洗滌。產物用2M鹽酸萃取5次，然後用6M鹽酸萃取一次。水相用氫氧化鈉中和，然後用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮有機相。進行柱色譜(使用20-100％用氨飽和的氯仿/氯仿和0-100％用氨飽和的氯仿/氯仿)並未得到純產物。如下所述進行進一步純化製備性HPLC(使用含有5-100％乙腈的0.1M乙酸銨/水)，接著為製備性HPLC(柱Gemini C8)(使用乙腈:水37:63+1％三氟乙酸)。將殘餘物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉之間分配。對有機相進行洗滌(水)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物溶於鹽酸的乙醚溶液(0.13mL，1M)中，在環境溫度攪拌1h，然後濃縮，得到30.1mg(3.2％收率)標題化合物1HNMR(DMSO-d6)δ 8.27(d，J＝8.03Hz，1H)，7.92(d，J＝7.78Hz，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.70(d，J＝8.03Hz，1H)，7.64(t，J＝7.53Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.39(t，J＝7.91Hz，1H)，3.17-3.07(m，1H)，0.88(d，J＝7.03Hz，3H)，0.51(d，J＝6.78Hz，3H)；MS(ES)m/z 329，331[M+1]+。
方案17
1-(3-溴苯基)-1-異丙基-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽(方案17，Q)
在-78℃將異丙基鋰(0.88mL，0.616mmol，0.7M的戊烷溶液)滴加到N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案5，N)(0.200g，0.514mmol)於四氫呋喃(5mL)中的溶液中。攪拌2h後使溫度升至-25℃。將反應用水(2mL)淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。對有機相進行洗滌(水和鹽水)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物溶於甲醇(5mL)中，然後加入鹽酸(1mL，1M的乙醚溶液)。將反應混合物在室溫攪拌18h，然後濃縮。殘餘物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。對有機相進行洗滌(鹽水)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。經柱色譜(二氯甲烷至二氯甲烷:3.5M氨/甲醇90:10的梯度洗脫)和製備性HPLC進行純化，得到9.0mg(4.5％收率)標題化合物1HNMR(CDCl3)δ 7.97(d，J＝7.83Hz，1H)，7.69(t，J＝1.89Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.43-7.35(m，1H)，7.22(t，J＝7.96Hz，1H)，2.92-2.77(m，1H)，2.11(s，3H)，1.02(d，J＝6.82Hz，3H)，0.63(d，J＝6.57Hz，3H)；MS(ES)m/z 329，331[M+1]+。
實施例90 1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺
在78℃在氬氣氣氛下將冷卻至-78℃的N-[(3-溴苯基)(2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案5，N)(1.00g，2.57mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中的溶液滴加到甲基鋰(1.93mL，3.08mmol，1.6M的乙醚溶液)於無水四氫呋喃(10mL)中的溶液中。將反應混合物攪拌2h，然後使使溫度升至-25℃。反應用水(10mL)來淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。合併有機相，洗滌(鹽水、水)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。進行柱色譜(使用氯仿至氯仿:用氨飽和氯仿0:100的梯度溶液)得到中間體，然後將該中間體溶於甲醇(25mL)中，然後加入鹽酸(5mL，1M的乙醚溶液)。將反應混合物攪拌23h，然後濃縮。殘餘物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。合併有機相，洗滌(鹽水)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。進行柱色譜(使用二氯甲烷至二氯甲烷:3.5M氨/甲醇95:5的梯度溶液)，得到0.456g(59％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ7.73-7.68(m，1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.39-7.33(m，3H)，7.24(t，J＝8.03Hz，1H)，6.59(br s，2H)，1.66(s，3H)；MS(ES)m/z 301，303[M+1]+。
實施例91 3』-(3-氨基-1-環丙基-1H-異吲哚-1-基)-5-甲氧基聯苯-2-甲腈乙酸鹽
標題化合物是如實施例78(方案14，N)所述，從1-(3-溴苯基)-1-環丙基-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽(方案15，O)和4-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈開始製備的，51％的收率1H NMR(DMSO-d6)δ7.89-7.84(m，2H)，7.75-7.68(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.12(dd，J＝8.66，2.64Hz，1H)，7.06(d，J＝2.51Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.92-1.83(m，4H)，0.49-0.38(m，2H)，0.25-0.16(m，1H)，-0.04-0.03(m，1H)MS(ES)m/z 380[M+1]+。
實施例92 1-環丙基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽
標題化合物是如實施例78(方案14，N)所述，從1-(3-溴苯基)-1-環丙基-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽(方案15，O)和嘧啶-5-基硼酸開始製備的，85％的收率1H NMR(DMSO-d6)δ 9.19(s，1H)，9.10(s，2H)，8.02(t，J＝1.76Hz，1H)，7.77(t，J＝8.03Hz，2H)，7.64(dd，J＝7.78，1.25Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.47-7.37(m，3H)，2.05-1.94(m，1H)，1.87(s，3H)，0.52-0.41(m，2H)，0.28-0.17(m，1H)，-0.04-0.05(m，1H)；MS(ES)m/z 327[M+1]+。
實施例93 3』-(3-氨基-1-甲基-1H-異吲哚-1-基)-5-甲氧基聯苯-2-甲腈乙酸鹽
標題化合物是如實施例78(方案14，N)所述，從1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺(實施例90)和4-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈開始製備的，49％的收率1H NMR(DMSO-d6)δ 7.86(d，J＝8.78Hz，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.41-7.35(m，4H)，7.12(dd，J＝8.66，2.64Hz，1H)，7.06(d，J＝2.51Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.89(s，3H)，1.73(s，3H)；MS(ES)m/z 354[M+1]+。
實施例94 1-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺鹽酸鹽
標題化合物是如實施例78(方案14，N)所述，從1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺(實施例90)(71.4mg，0.237)和(3，5-二氯苯基)硼酸(47.4mg，0.249mmol)開始製備的，不同的是鹽酸鹽是通過將產物溶於二氯甲烷(1mL)，然後加入鹽酸(0.71mL，1M的乙醚溶液)來製得的。將溶液攪拌1h，然後濃縮，得到31.0mg(32％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 8.23(d，J＝7.78Hz，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.84-7.74(m，4H)，7.71(d，J＝7.78Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.47(t，J＝7.78Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，2.06(s，3H)；MS(ES)m/z 367，369，371[M+1]+。
實施例95 1-甲基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽
標題化合物是如實施例78(方案14，N)所述，從1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺(實施例90)和嘧啶-5-基硼酸開始製備的，89％的收率，不同的是，產物經柱色譜(使用二氯甲烷至二氯甲烷:3.5M氨/甲醇95:5的梯度溶液)進行純化，然後經製備性HPLC純化1H NMR(DMSO-d6)δ 9.19(s，1H)，9.11(s，2H)，7.94(t，J＝1.76Hz，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.70(dd，J＝6.40，0.88Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.47-7.37(m，3H)，1.90(s，3H)，1.80(s，3H)；MS(ES)m/z 301[M+1]+。
實施例96 1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽
標題化合物是如實施例78(方案14，N)所述，從1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺(實施例90)和(2-氟吡啶-3-基)硼酸開始製備的，76％的收率1HNMR(DMSO-d6)δ 8.27-8.20(m，1H)，8.10-8.02(m，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.71(d，J＝1.25Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.50-7.35(m，5H)，1.87(s，3H)，1.74(s，3H)；MS(ES)m/z 318[M+1]+。
實施例97 1-異丙基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽
標題化合物是如實施例78(方案14，N)所述，從1-(3-溴苯基)-1-異丙基-1H-異吲哚-3-胺鹽酸鹽(實施例89，方案16，P)(15.0mg，0.0410mmol)、1-(3-溴苯基)-1-異丙基-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽(方案17，Q)(6.5mg，0.0167mmol)和嘧啶-5-基硼酸(15.9mg，0.128mmol)開始來製備的，得到18.2mg(81％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 9.19(d，J＝2.14Hz，1H)，9.10(d，J＝2.14Hz，2H)，8.06(d，J，＝，1.23Hz，1H)，7.85(d，J＝8.58Hz，1H)，7.73(t，J＝9.19Hz，2H)，7.62(d，J＝7.66Hz，1H)，7.48-7.31(m，3H)，3.02-2.91(m，1H)，1.89(s，3H)，0.86(d，J＝6.74Hz，3H)，0.43(d，J＝6.43Hz，3H)；MS(ES)m/z 329[M+1]+。
方案18
實施例98 1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽(方案18，R)
將3-溴-5-氟吡啶(205mg，1.17mmol)、六甲基二錫(0.24mL，1.17mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(34.0mg，0.0294mmol)溶於無水四氫呋喃(3mL)中，然後在微波中加熱至130℃，並持續30分鐘。加入1-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺(實施例90)(82.5mg，0.274mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(13.5mg，0.0117mmol)，然後將反應混合物在微波中加熱至130℃，並持續10h。經LC-MS分析不能檢測到產物。加入氧化銀(Ag2O)(38.3mg，0.274mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(13.5mg，0.0117mmol)，然後將反應混合物在微波中加熱至130℃，並持續30分鐘，然後加熱至150℃，並持續2h。當冷卻至環境溫度時，將混合物過濾，然後經柱色譜(使用二氯甲烷至二氯甲烷:3.5M氨/甲醇95:5的梯度溶液)和製備性HPLC進行純化，得到20.2mg(20％收率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ 8.74(t，J＝1.76Hz，1H)，8.57(d，J＝2.76Hz，1H)，8.07-7.99(m，1H)，7.90(t，J＝1.63Hz，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.69(dd，J＝6.15，1.88Hz，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.43-7.34(m，3H)，1.87(s，3H)，1.76(s，3H)；MS(ES)m/z 318[M+1]+。
實施例99 1-(2』-氟-5』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67(方案10，D)中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案12，I)開始，使用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸合成的，73％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.45(d，J＝2.78Hz，1H)，8.34(d，J＝4.80Hz，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.45-7.30(m，4H)，7.27-7.15(m，2H)，7.04-6.85(m，4H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z428[M+1]+。
實施例100 1-(2』-氟-3』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67(方案10，D)中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案12，I)開始，使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸合成的，69％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.26(d，J＝2.78Hz，1H)，8.14(d，J＝5.05Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.21-7.10(m，4H)，7.07-6.92(m，3H)，6.77(br s，2H)，6.74-6.68(m，1H)，3.65(s，3H)；MS(ESI)m/z 428[M+1]+。
實施例101 1-(2』，6-二氟-3』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例70)開始，使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸合成的，25％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.39(d，J＝3.03Hz，1H)，8.26(d，J＝5.05Hz，1H)，7.83-7.73(m，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.29-7.11(m，6H)，6.92(br s，2H)，6.81-6.73(m，1H)，3.79(s，3H)；MS(ESI)m/z446[M+1]+。
實施例102 5-{3-[3-氨基-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基]苯基}吡啶-3-甲腈
標題化合物是如實施例77(方案13，J)中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案12，I)開始合成的，37％的收率。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.92(dd，J＝10.74，2.15Hz，2H)，8.43(t，J＝2.15Hz，1H)，8.34(d，J＝3.03Hz，1H)，8.25(d，J＝5.05Hz，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.61-7.55(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.26(m，2H)，7.17(dd，J＝6.82，5.05Hz，1H)，6.89(br s，2H)；MS(ESI)m/z 406[M+1]+。
實施例103 1-(2』-氟-5』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案9，C)開始，使用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸合成的，66％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.31-8.23(m，2H)，7.67-7.55(m，2H)，7.34-7.25(m，3H)，7.25-7.10(m，5H)，7.01(dd，J＝10.11，8.84Hz，1H)，6.62-6.84(m，4H)，3.58(s，3H)；MS(ESI)m/z 410[M+1]+。
實施例104 1-(2』-氟-3』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案9，C)開始，使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸合成的，50％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.42-8.32(m，2H)，7.78-7.67(m，2H)，7.44-7.34(m，3H)，7.34-7.20(m，5H)，7.15-7.02(m，2H)，6.92-6.74(m，3H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 410[M+1]+。
實施例105 1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案11，G)開始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.49-8.41(m，2H)，8.32-8.27(m，1H)，8.04-7.95(m，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.55-7.40(m，5H)，7.35-7.25(m，3H)，6.92(br s，2H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]+。
實施例106 1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案8，A所述，在-100℃從5-溴-2-甲氧基嘧啶開始合成的，66％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.51(s，2H)，7.99-7.75(m，2H)，7.56-7.41(m，4H)，7.40-7.33(m，1H)，7.26(t，J＝7.83Hz，1H)，6.97(br s，2H)，3.88(s，3H)；MS(ESI)m/z 395，397[M+1]+。
實施例107 1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例106)開始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，34％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.47(s，2H)，8.19-8.13(m，1H)，8.01-7.91(m，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.77(d，J＝5.56Hz，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.46-7.32(m，6H)，6.88(br s，2H)，3.80(s，3H)；MS(ESI)m/z 412[M+1]+。
實施例108 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例106)開始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，54％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.18(s，1H)，9.05(s，2H)，8.55(s，2H)，7.98-8.11(m，1H)，7.79-7.88(m，1H)，7.70-7.77(m，1H)，7.67(d，J＝7.58Hz，1H)，7.41-7.57(m，4H)，6.96(br s，2H)，3.87(s，3H)；MS(ESI)m/z 395[M+1]+。
實施例109 1-(2』-氟-3』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例106)開始，使用2-氟-3-甲氧基苯基硼酸合成的，27％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.55(s，2H)，7.96-7.79(m，2H)，7.58-7.43(m，3H)，7.43-7.34(m，3H)，7.24-7.12(m，2H)，7.08-6.83(m，3H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)m/z 441[M+1]+。
實施例110 1-(3-溴苯基)-1-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案9，C中所述，從4-溴-2-乙基吡啶(根據Comins et al，J.Org.Chem.4410合成)開始合成的，45％的收率。1HNMR(DMSO-d6)δ8.41-8.34(m，1H)，7.92-7.73(m，2H)，7.59-7.38(m，4H)，7.33-7.23(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，7.10(dd，J＝5.18，1.64Hz，1H)，6.95(br s，2H)，2.68(q，J＝7.58Hz，2H)，1.16(t，J＝7.58Hz，3H)；MS(ESI)m/z 392，394[M+1]+。
實施例111 1-(2-乙基吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例110)開始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，58％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.11(s，1H)，8.93(s，2H)，8.28(d，J＝5.30Hz，1H)，7.86(dd，J＝6.06，1.77Hz，1H)，7.80-7.68(m，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.47-7.36(m，4H)，7.19-7.10(m，1H)，7.07(dd，J＝5.18，1.64Hz，1H)，6.85(br s，2H)，2.59(q，J＝7.58Hz，2H)，1.08(t，J＝7.58Hz，3H)；MS(ESI)m/z 392[M+1]+。
實施例112 1-(2-乙基吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例110)開始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，61％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.28(d，J＝5.31Hz，1H)，8.20-8.11(m，1H)，7.98-7.89(m，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.47-7.28(m，7H)，7.15-7.10(m，1H)，7.06(dd，J＝5.18，1.64Hz，1H)，6.83(br s，2H)，2.60(q，J＝7.58Hz，2H)，1.08(t，J＝7.58Hz，3H)；MS(ESI)m/z 409[M+1]+。
實施例113 1-(3-溴苯基)-1-(2-異丙基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案9，C中所述，從4-溴-2-異丙基吡啶(根據Comins etal，J.Org.Chem.4410中描述的操作獲得)開始合成的，37％的收率。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.38(d，J＝5.05Hz，1H)，7.88-7.75(m，2H)，7.55-7.38(m，4H)，7.33-7.23(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，7.10(dd，J＝5.31，1.77Hz，1H)，6.94(br s，2H)，3.01-2.85(m，1H)，1.16(d，J＝6.82Hz，6H)；MS(ESI)m/z 406，408[M+1]+。
實施例114 1-(2-異丙基吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-異丙基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例113)開始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，58％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.11(s，1H)，8.93(s，2H)，8.30(d，J＝5.30Hz，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.81-7.69(m，1H)，7.65-7.53(m，2H)，7.49-7.33(m，4H)，7.17-7.11(m，1H)，7.07(dd，J＝5.31，1.77Hz，1H)，6.86(br s，2H)，2.97-2.75(m，1H)，1.08(d，J＝6.82Hz，6H)；MS(ESI)m/z 406[M+1]+ 實施例115 1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-異丙基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-異丙基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例113)開始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，42％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.29(d，J＝5.30Hz，1H)，8.19-8.11(m，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.49-7.27(m，7H)，7.18-7.11(m，1H)，7.05(dd，J＝5.31，1.77Hz，1H)，6.84(br s，2H)，2.93-2.77(m，1H)，1.08(d，J＝6.82Hz，6H)；MS(ESI)m/z 423[M+1]+。
實施例116 1-(3-溴苯基)-1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案9，C中所述，從4-溴-2-氟吡啶開始合成的。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.15(d，J＝5.05Hz，1H)，7.98-7.78(m，2H)，7.58-7.38(m，4H)，7.37-7.22(m，3H)，7.10-6.92(m，3H)；MS(ESI)m/z 382，384[M+1]+。
實施例117 1-(2-氟吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例116)開始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，19％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.26-8.19(m，1H)，8.15(d，J＝5.31Hz，1H)，8.08-7.99(m，1H)，7.95-7.79(m，2H)，7.59-7.38(m，7H)，7.37-7.30(m，1H)，7.18-6.82(m，3H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]+。
實施例118 1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是在1-(3-溴苯基)-1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例116)的合成中作為副產物獲得的。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.12-8.00(m，1H)，7.91-7.72(m，2H)，7.61-7.36(m，3H)，7.35-7.20(m，3H)，7.05-6.80(m，3H)，6.64(s，1H)，3.80(s，3H)；MS(ESI)m/z 394，396[M+1]+。
實施例119 1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例118)開始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，23％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20-8.26(m，1H)，7.97-8.09(m，2H)，7.75-7.92(m，2H)，7.37-7.58(m，7H)，6.78-7.10(m，3H)，6.67(s，1H)，3.79(s，3H)；MS(ESI)m/z 411[M+1]+。
實施例120 1-(3-溴苯基)-1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案9，C中所述，從2-氯-4-碘吡啶開始合成的，85％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.37-8.28(m，1H)，7.91-7.79(m，2H)，7.59-7.43(m，4H)，7.39-7.23(m，4H)，7.04(br s，2H)；MS(ESI)m/z 398，400[M+1]+。
實施例121 1-(2-氯吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例120)開始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，35％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.32(d，J＝5.31Hz，1H)，8.27-8.19(m，1H)，8.08-7.99(m，1H)，7.96-7.81(m，2H)，7.61-7.31(m，9H)，7.01(br s，2H)；MS(ESI)m/z 415[M+1]+。
實施例122 1-(2-氯吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(2-氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例120)開始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，51％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.18(s，1H)，9.04(s，2H)，8.31(d，J＝5.30Hz，1H)，8.06-7.94(m，1H)，7.89-7.81(m，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.57-7.45(m，4H)，7.38(dd，J＝5.31，1.52Hz，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.01(br s，2H)；MS(ESI)m/z398[M+1]+。
實施例123 1-(3-溴苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案9，C中所述，從3-溴-5-氟吡啶開始合成的，80％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.52-8.38(m，2H)，7.95-7.79(m，2H)，7.60-7.40(m，5H)，7.39-7.32(m，1H)，7.31-7.21(m，1H)，7.01(br s，2H)；MS(ESI)m/z 382，384[M+1]+。
實施例124 1-(5-氟吡啶-3-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例123)開始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，26％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.35-8.45(m，2H)，8.12-8.21(m，1H)，7.92-8.01(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，7.73-7.82(m，1H)，7.33-7.56(m，8H)，6.91(br s，2H)；MS(ESI)m/z 399[M+1]+。
實施例125 1-(5-氟吡啶-3-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例123)開始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，41％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.18(s，1H)，9.04(s，2H)，8.49(t，J＝1.77Hz，1H)，8.45(d，J＝2.53Hz，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.62-7.43(m，5H)，6.98(br s，2H)；MS(ESI)m/z 382[M+1]+。
實施例126 1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-異吲哚-3-胺
將4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(1.21g，6.0mmol)於乙醚(10mL)中的溶液滴加到鎂(0.22g，9.0mmol)和碘中。將得到混合物加熱至回流，保持2h，然後使其冷卻至室溫。在0℃將所製備的試劑加到N-((3-溴-4-氟苯基)(2-氰基苯基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案11F，0.82g，2.0mmol)於四氫呋喃(20mL)中的溶液中。將混合物在0℃攪拌1h，然後通過加入飽和氯化銨水溶液來淬滅。反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配，有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘餘物溶於甲醇(20mL)中，然後用鹽酸(2M的乙醚溶液，2mL)處理過夜。蒸發溶劑，殘餘物在飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿之間分配，有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。經快速色譜(使用氯仿:甲醇(9:1))純化得到0.53g(63％收率)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.90-7.74(m，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.59-7.42(m，3H)，7.35-7.21(m，2H)，7.12-7.00(m，2H)，6.97-6.71(m，3H)，3.74(s，3H)，2.06(s，3H)；MS(ESI)m/z 425，427[M+1]+。
實施例127 1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例126)開始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，41％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.07(s，1H)，8.78(d，J＝1.26Hz，2H)，7.76-7.61(m，2H)，7.43-7.24(m，4H)，7.22-7.11(m，1H)，7.01-6.90(m，2H)，6.88-6.54(m，3H)，3.58(s，3H)，1.92(s，3H)；MS(ESI)m/z 425[M+1]+。
實施例128 1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-異吲哚-3-胺
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(實施例126)開始，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，5％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.54-8.46(m，1H)，8.22-8.15(m，1H)，8.05-7.84(m，2H)，7.76-7.55(m，5H)，7.53-7.41(m，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.08-6.78(m，3H)，3.93(s，3H)，2.27(s，3H)；MS(ESI)m/z 442[M+1]+。
方案18
實施例129 6-氯-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案18，U)
標題化合物是如實施例67方案10，D中所述，從1-(3-溴苯基)-6-氯-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺(方案18T)開始，使用嘧啶-5-硼酸合成的，61％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.06(s，1H)，8.93(s，2H)，8.47-8.44(m，1H)，8.37-8.33(m，2H)，7.88(d，J＝1.01Hz，2H)，7.59-7.53(m，2H)，7.43-7.33(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，7.02(br s，2H)；MS(ESI)m/z 398[M+1]+。
1-(3-溴苯基)-6-氯-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺0.3乙酸鹽(方案18，T)
在-105℃在氬氣氣氛下將叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，2.20mL，3.72mmol)加到四氫呋喃(15mL)中。歷時10分鐘加入4-碘吡啶於四氫呋喃(5mL)中的溶液。滴加N-[(1E)-(3-溴苯基)(5-氯-2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案18S，0.789g，1.86mmol)於四氫呋喃(5mL)中的溶液。將混合物在約-90℃攪拌1.5h，然後使溫度緩慢升至-65℃。反應用水(4mL)來淬滅，反應混合物進一步用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物溶於甲醇(15mL)中，然後在室溫在氬氣氣氛下加入鹽酸(1M的乙醚溶液，2mL)。將混合物攪拌過周末，然後濃縮。殘餘物在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。合併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。經製備性HPLC純化得到0.249g(29％收率)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.46(d，J＝6.02Hz，2H)，7.92(d，J＝1.51Hz，1H)，7.82(d，J＝8.03Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.03，1.76Hz，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.36-7.22(m，4H)，6.99(br.s.，2H)，1.90(s，1H)；MS(ES)m/z 398，400，402[M+H]+。
N-[(1E)-(3-溴苯基)(5-氯-2-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案18，S)
在室溫在氬氣氣氛下將乙醇鈦(IV)(1M的四氫呋喃溶液，7.07mL，7.07mmol)加到2-(3-溴苯甲醯基)-4-氯苯甲腈(方案18R，1.03g，3.21mmol)中。2分鐘後加入2-甲基-2-丙亞磺醯胺(0.428g，3.53mmol)。將反應混合物回流過夜，然後在50℃攪拌24h。將混合物冷卻至環境溫度，然後用甲醇(7mL)稀釋。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然後將混合物用乙酸乙酯稀釋。通過硫酸鎂(頂部)和硅藻土(底部)墊濾除形成的膠狀沉澱。濃縮濾液，殘餘物經快速色譜(使用乙酸乙酯/庚烷(0-40％))純化，得到0.956g(70％收率)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(d，J＝6.53Hz，1H)，7.95-7.75(m，3H)，7.71(s，1H)，7.52-7.44(m，2H)，1.28(s，9H)。
2-(3-溴苯甲醯基)-4-氯苯甲腈(方案18，R)
在-15℃在氬氣氣氛下將2-溴-4-氯苯甲腈(1.00g，4.62mmol)加到異丙基氯化鎂×氯化鋰複合物(1.05M的四氫呋喃溶液，4.62mL，1.05mmol)中。攪拌1.5h後，加入3-溴苯甲醯氯和CuCNx2LiCl複合物溶液(1M的四氫呋喃溶液，0.092mL，0.0924mmol)，然後將溫度升至0℃。攪拌2h後，反應用飽和氯化銨水溶液(10mL)來淬滅，然後用水稀釋。產物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌並濃縮。殘餘物用快速色譜(使用二氯甲烷/庚烷(0％至100％))純化，得到1.03g(70％收率)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.12(d，J＝8.28Hz，1H)，8.00-7.92(m，3H)，7.88(d，J＝2.01Hz，1H)，7.77(d，J＝8.03Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)；MS(ES)m/z 320，322[M+H]+。
實施例130 1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-異吲哚-3-胺0.66乙酸鹽
將1-(3-溴苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽(實施例52，0.046g，0.09mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.023g，0.186mmol)、[1，1』-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(0.004g，0.0046mmol)和碳酸銫(0.092g，0.284mmol)溶於1，2-二甲氧基乙烷:乙醇:水(6:3:1，2mL)中，然後在微波爐中加熱至130℃，並持續20分鐘。加入另外的[1，1』-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(0.004g，0.0046mmol)，然後將得到的混合物加熱至130℃，並再持續20分鐘。冷卻至環境溫度後，將混合物過濾，然後經製備性HPLC純化，得到0.011g(26％收率)標題化合物。1HNMR(MeOD)δ 9.12(s，1H)，9.02-8.95(m，2H)，8.64(d，J＝2.02Hz，1H)，8.06-7.92(m，2H)，7.80(dd，J＝7.96，2.40Hz，2H)，7.76-7.69(m，2H)，7.68-7.61(m，2H)，7.57(t，J＝7.83Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，1.94(s，2H)；MS(ES)m/z430[M-H]-，m/z 432[M+H]+。
方案19
實施例131 5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯(方案19，E)
在0℃將氫氧化鈉水溶液(2.0M，0.559ml，1.12mmol)加到3-(3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基)苯酚(方案19，D，0.069g，0.19mmol)於四氫呋喃(1mL)中的溶液中。然後將將5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(0.051g，0.22mmol)加到反應混合物中。30分鐘後，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。經快速色譜(使用乙酸乙酯)純化，接著使用製備性HPLC純化，得到0.029g(28％收率)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.87-7.77(m，2H)，7.56-7.48(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.29(s，2H)，7.12-7.01(m，3H)，6.91(d，J＝1.77Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.89(s，3H)；MS(AP)m/z 562[M+1]+。
3-(3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基)苯酚(方案19，D)
在0℃將三溴化硼(0.229mL，2.42mmol)加到1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案19，C，0.62g，1.61mmol)於無水二氯甲烷(40mL)中的溶液中。使反應混合達到室溫，然後攪拌6h。然後通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，然後用二氯甲烷萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。經快速色譜(使用乙酸乙酯)進行純化，得到0.302g(51％收率)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.86-7.77(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.37(s，2H)，7.07(t，J＝7.83Hz，1H)，6.96(br s，2H)，6.72-6.58(m，3H)；MS(API)m/z 370[M+1]+。
1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案19，C)
在0℃將(E)-N-((2-氰基苯基)(2，6-二氯吡啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案19，B，0.69g，1.81mmol)溶於無水四氫呋喃(20mL)中，向其中加入3-甲氧基苯基溴化鎂(1.0M的四氫呋喃溶液，5.44mL，5.44mmol)於四氫呋喃中的溶液。將反應混合物攪拌50分鐘，然後通過加入飽和氯化銨水溶液(25mL)來淬滅，然後進一步飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘餘物溶於甲醇(20mL)中，用鹽酸(1.0M的乙醚溶液，3.63mL，3.63mmol)處理1.5h，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，並用乙酸乙酯洗滌。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。經快速色譜(使用乙酸乙酯)進行純化，得到0.621g(89％收率)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ 7.59-7.43(m，4H)，7.29-7.20(m，3H)，6.89-6.87(m，3H)，3.75(s，3H)。MS(AP)m/z 384[M+1]+。
(E)-N-((2-氰基苯基)(2，6-二氯吡啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(方案19，B)
在室溫將乙醇鈦(IV)(1M的四氫呋喃溶液，10.2mL，10.2mmol)加到2-(2，6-二氯異煙醯基)苯甲腈(方案19，A，1.0g，3.3mmol)於四氫呋喃(5mL)中的溶液中。5分鐘後，加入2-甲基-2-丙亞磺醯胺(0.48g，3.96mmol)，然後將反應混合物回流過夜。加入額外量的乙醇鈦(IV)(1M的四氫呋喃溶液，3.0mL，3.0mmol)和2-甲基-2-丙亞磺醯胺(0.2g，1.6mmol)，然後將反應混合物回流5h。冷卻至室溫後，將甲醇(5mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(0.1mL)加至反應混合物。產生沉澱，粗物質經硫酸鈉墊過濾，然後蒸發。經快速色譜(使用乙酸乙酯/庚烷的階式梯度)進行純化，得到標題化合物，44％的收率。1HNMR(CDCl3)δ 7.85-7.78(m，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.44-7.35(m，1H)，7.32(s，2H)，1.38(s，9H)。MS(API)m/z 380[M+1]+。
2-(2，6-二氯異煙醯基)苯甲腈(方案19，A)
將通過在四氫呋喃(20mL)中混合氰化亞銅(0.94g，10.05mmol)和溴化鋰(1.82g，21.0mmol)來製備的溶液加到冷的(-20℃)2-氰基苯基溴化鋅(0.5M的四氫呋喃溶液，20mL，10mmol)於四氫呋喃中的溶液中。使反應混合物達到0℃，然後攪拌15分鐘。然後將反應混合物冷卻至-30℃，然後加入2，6-二氯-異煙醯氯(其通過以下步驟形成將2，6-二氯-異煙酸(1.9g，10mmol)在亞硫醯氯(20ml)中回流2h，接著與甲苯共蒸發)於四氫呋喃(20mL)中的溶液。將反應混合物攪拌4h，然後使其達到室溫。然後將混合物用飽和氯化銨水溶液處理，用乙醚萃取。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。經快速色譜(使用乙酸乙酯/庚烷的階式梯度)進行純化，得到1.8g(65％)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ 7.95-7.91(m，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.55(s，2H)。MS(AP)m/z 277[M+1]+。
實施例132 6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯
標題化合物是如實施例131(方案19，E)中所述，使用6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺醯氯合成的，56％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ7.86-7.76(m，2H)，7.70(d，J＝5.56Hz，1H)，7.64(d，J＝4.55Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.22(s，2H)，7.11-7.00(m，3H)，6.82(s，1H)；MS(ES)m/z590[M+1]+。
實施例133 2，6-二氟苯磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯
標題化合物是如實施例131(方案19，E)中所述，使用2，6-二氟苯磺醯氯合成的，55％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.89-7.79(m，2H)，7.77-7.71(m，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.30-7.22(m，4H)，7.19-7.14(m，1H)，7.05(br s，2H)，6.84(t，J＝2.02Hz，1H)；MS(ES)m/z546[M+1]+。
方案20
實施例134 三氟甲磺酸3-[3-氨基-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯(方案20，I)
將三氟甲磺酸3-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-異吲哚-1-基)苯酯(方案20，H，0.083g，0.16mmol)、5-嘧啶基硼酸(0.019g，0.16mmol)、乙酸鉀(0.031g，0.31mmol)、1，1』-二(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷(0.006g，7.84μmol)和溶劑(2mL比例為4:1的二甲氧基乙烷和水的混合物)在微波中在氬氣氣氛下在130℃接受輻射20分鐘。當冷卻至環境溫度時，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。經製備性HPLC純化，得到0.031g(37％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ 9.18(s，1H)，8.86(d，J＝1.26Hz，2H)，7.58-7.45(m，4H)，7.43-7.31(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，7.19-7.10(m，2H)，5.43(br s，2H)；MS(ES)m/z 529[M+1]+。
三氟甲磺酸3-[3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯(方案20，H)
將用氬氣清洗的3-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-異吲哚-1-基)苯酚(方案20，G，0.165g，0.42mmol)和N-苯基二(三氟甲磺醯)亞胺(0.164g，0.46mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻至0℃。滴加三乙胺(0.064mL，0.46mmol)，然後使溫度達到室溫。2h後，加入更多的N-苯基二(三氟甲磺醯)亞胺(0.041g，0.12mmol)，然後將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。經快速色譜(使用乙酸乙酯)進行純化，得到0.168g(76％收率)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ 7.64(d，J＝7.33Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.49-7.32(m，4H)7.29(t，J＝7.96Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.11-7.00(m，2H)，6.97-6.81(m，2H)；MS(AP)m/z 529[M+1]+。
3-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-異吲哚-1-基)苯酚(方案20，G)
標題化合物是如方案19，D中所述，使用1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案20，F)合成的，68％的收率。1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.54(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，7.29-7.20(m，1H)，7.08(t，J＝7.96Hz，1H)，6.98-6.88(m，2H)，6.78-6.70(m，1H)，6.56(d，J＝7.83Hz，1H)，5.89(br s，2H)；MS(AP)m/z 397，398[M+1]+。
1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案20，F)
標題化合物是如方案19，C中所述，使用2-(3-溴-4-氟苯甲醯基)苯甲腈(方案11，E)合成的，56％的收率。1H NMR(CDCl3)δ 7.57-7.39(m，5H)，7.28-7.16(m，2H)，6.99(t，J＝8.46Hz，1H)，6.89-6.84(m，2H)，6.82-6.74(m，1H)，4.79(br s，2H)，3.73(s，3H)；MS(AP)m/z 411[M+1]+。
實施例135 三氟甲磺酸3-[3-氨基-1-(4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯
標題化合物是如方案20，I中所述，使用2-氟吡啶-3-硼酸合成的，29％的收率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.29(d，J＝4.80Hz，1H)，8.01-7.91(m，1H)，7.88-7.77(m，2H)，7.53-7.40(m，6H)，7.39-7.32(m，3H)，7.32-7.23(m，1H)，6.92(br s，2H)；MS(ES)m/z 546[M+1]+。

實施例136 三氟甲磺酸4-[3-氨基-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯(方案21，M)
標題化合物是如方案20，I中所述，使用三氟甲磺酸4-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-異吲哚-1-基)苯酯(方案21，L)合成的，39％的收率。1HNMR(DMSO-d6)δ 9.20(s，1H)，8.92(d，J＝1.52Hz，2H)，7.94-7.88(m，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.59-7.43(m，6H)，7.42-7.28(m，3H)，6.87(br s，2H)；MS(ES)m/z 529[M+1]+。
三氟甲磺酸4-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-異吲哚-1-基)苯酯(方案21，L)
標題化合物是如方案20，H中所述，使用4-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-異吲哚-1-基)苯酚(方案21，K)合成的，69％的收率。1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.42(m，5H)，7.39-7.30(m，2H)，7.22-7.13(m，3H)，7.01(t，J＝8.34Hz，1H)，6.26(br s，2H)；MS(AP)m/z 529，531[M+1]+。
4-(3-氨基-1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-異吲哚-1-基)苯酚(方案21，K)
標題化合物是如方案20，G中所述，從1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案21，J)開始合成的，70％的收率。1H NMR(CDCl3)δ7.77(dd，J＝5.43，2.65Hz，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.50(dd，J＝6.82，2.02Hz，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.35-7.20(m，2H)，7.10-7.01(m，2H)，6.68-6.54(m，2H)；MS(API)m/z 397，399[M+1]+。
1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺(方案21，J)
標題化合物是如方案20，F中所述，從2-(3-溴-4-氟苯甲醯基)苯甲腈(方案11，E)開始合成的，68％的收率。1H NMR(CDCl3)δ 7.55-7.50(m，2H)，7.50-7.40(m，3H)，7.28-7.18(m，3H)，6.99(t，J＝8.46Hz，1H)，6.84-6.77(m，2H)，4.90(br s，2H)，3.77(s，3H)；MS(AP)m/z 411，413[M+1]+。
測定 用以下測定中的至少一種對化合物進行試驗 β-分泌酶 用於IGEN裂解測定、螢光測定、TR-FRET測定和BiaCore測定的酶描述如下 將人β-分泌酶(AA 1-AA 460)的可溶部分在ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳動物表達載體中克隆。將所述基因與IgG1的Fc結構域(親和標籤)融合，然後在HEK293細胞中穩定克隆。將純化的sBACE-Fc儲藏於pH9.2的Tris緩衝液中並且具有95％的純度。
IGEN裂解測定 將酶在40mM MES pH5.0中稀釋至43μg/ml中。將IGEN底物在40mMMES pH5.0中稀釋至12μM。將化合物在二甲基亞碸(在測定中二甲基亞碸的最終濃度為5％)中稀釋至所期望的濃度。測定在來自Greiner的96孔PCR板(#650201)中進行。將化合物的二甲基亞碸(3μL)溶液和酶(27μL)加至板，然後預孵育10分鐘。反應用底物(30μL)來啟動。酶的最終稀釋度為20μg/ml；底物的最終濃度為6μM。在室溫(RT)反應20分鐘後，反應通過以下方法來停止取出10μL的反應混合物，然後將其以1:25稀釋在0.20M Tris pH8.0中。產物通過以下方法來定量將50μL稀釋度為1:5000的新生表位抗體(neoepitope antibody)加至50μL稀釋度為1:25的反應混合物(所有抗體和鏈黴抗生物素蛋白(streptavidin)塗覆的珠子稀釋在PBS(包含0.5％BSA和0.5％吐溫20)中)。然後，添加100μL的0.2mg/mL鏈黴抗生物素蛋白塗覆的珠子(Dynabeads M-280)和稀釋度為1:5000的釕標記的山羊抗兔(Ru-Gar)抗體。將混合物在室溫搖動下孵育2h後，在BioVeris M8分析儀中測量電化學發光(electro-chemiluminescene)。二甲基亞碸對照定義了100％活性水平，利用不含有酶(使用40mM MES pH5.0緩衝液來代替)定義了0％活性。
螢光測定 將酶在40mM MES pH5.0中稀釋至52μg/ml。將底物(Dabcyl-Edans)在40mM MES pH5.0中稀釋至30μM。將化合物在二甲基亞碸(在測定中二甲基亞碸的最終濃度為5％)中稀釋至所期望的濃度。測定在Coming 384孔板(圓底、低容量、非結合性表面，Coming #3676)中進行。將酶(9μL)與1μL化合物的二甲基亞碸中溶液一起加至板，然後預孵育10分鐘。添加底物(10μL)，然後反應在室溫避光進行25分鐘。酶的最終稀釋度為23μg/ml；底物的最終濃度為15μM(Km為25μM)。產物的螢光在VictorII板讀取器上利用標記的Edans肽方案來測量，激發波長為360nm，發射波長為485nm。二甲基亞碸對照定義了100％活性水平，利用不含有酶(使用40mM MES pH5.0緩衝液來代替)定義了0％活性。
TR-FRET測定 在反應緩衝液(乙酸鈉，chaps，triton x-100，EDTA pH4.5)中將酶稀釋至6μg/mL，將底物(Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀釋至200nM。將化合物在二甲基亞碸(在測定中二甲基亞碸的最終濃度為5％)中稀釋至所期望的濃度。測定在Costar 384孔板(圓底、低容量、非結合性表面，Corning #3676)中進行。將酶(9μL)與1μL化合物的二甲基亞碸溶液加至板，混合，然後預孵育10分鐘。添加底物(10μL)，然後反應在室溫避光進行15分鐘。反應通過加入7μL乙酸鈉(pH為9)來停止。產物的螢光在Victor II板讀取器上來測量，激發波長為340nm，發射波長為615nm。酶的最終稀釋度為2.7μg/ml；底物的最終濃度為100nM(Km為290nM)。二甲基亞碸對照定義了100％活性水平，利用不含有酶(使用反應緩衝液來代替)定義了0％活性。
BACE Biacore傳感晶片的製備 將肽過渡態等構物(transition state isostere，TSI)或者亂序版本的肽TSI連接至Biacore CM5傳感晶片的表面，從而在Biacore 3000儀器上測定BACE。CM5傳感晶片的表面具有可用於偶聯肽的4條不同通道。亂序的肽KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)與通道1偶聯，而TSI抑制劑KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)與同一晶片的通道2偶聯。將這兩種肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸鈉(pH為4.5)中，然後溶液以14K rpm離心，從而除去任何顆粒。葡聚糖層上的羧基通過以下方法來活化以5μL/分鐘的速率注射0.5M N-乙基-N』-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺和0.5M N-羥基琥珀醯亞胺的1:1混合物，持續7分鐘。然後，將對照肽的儲備溶液以5μL/分鐘的速率注射到通道1中，持續7分鐘，然後剩餘的活化羧基通過以下方法來阻斷以5μL/分鐘的速率注射1M乙醇胺，持續7分鐘。
BACE Biacore測定方案 將BACE在pH為4.5的乙酸鈉緩衝液(不含二甲基亞碸的電泳緩衝液)中稀釋至0.5μM，從而進行BACE Biacore測定。將稀釋的BACE與二甲基亞碸或化合物的二甲基亞碸稀釋液混合，二甲基亞碸的最終濃度為5％。將BACE/抑制劑混合物在室溫孵育30分鐘，然後以20μL/分鐘的速率注射到CM5 Biacore晶片的通道1和2中。當BACE與晶片結合時，信號以響應單位(RU)來測量。與通道2上的TSI抑制劑結合的BACE產生某種信號。BACE抑制劑的存在通過與BACE結合由此抑制BACE與晶片上的肽TSI相互作用而使所述信號減小。與通道1的任何結合都是非特異性的，並且從通道2的響應值減去。將二甲基亞碸對照定義為100％，並且將化合物的作用報導為相對於二甲基亞碸對照的抑制百分比。
β-分泌酶全細胞測定 HEK293-APP695的產生 使用Lipofectamine轉染劑，根據製造商提供的方案(Invitrogen)將編碼人完整長度APP695的cDNA的pcDNA3.1質粒穩定轉染到HEK-293細胞中。群落用0.1-0.5mg/mL的zeocin來選擇。進行有限的稀釋克隆，從而得到均質的細胞系。克隆利用自行開發的ELISA測定通過APP表達的水平和條件培養基中所分泌的Aβ的水平來表徵。
HEK293-APP695的細胞培養 使穩定表達人野生型APP的HEK293細胞(HEK293-APP695)在37℃(5％CO2)在DMEM中生長，所述DMEM含有4500g/L葡萄糖、GlutaMAX和丙酮酸鈉(補充有10％FBS、1％非必需胺基酸和0.1mg/mL選擇性抗生素zeocin)。
Aβ40釋放測定 在融合率為80-90％時收集HEK293-APP695細胞，然後以0.2x106細胞/mL的濃度(100mL細胞混懸液/孔)接種於黑色透明底96-孔聚-D-賴氨酸塗覆的板上。在37℃(5％CO2)過夜孵育後，將細胞培養基用含有青黴素和鏈黴素(分別為100U/mL和100μg/mL)的細胞培養基代替，所述的含有青黴素和鏈黴素的細胞培養基含有二甲基亞碸最終濃度為1％的試驗化合物。在37℃(5％CO2)將細胞暴露於試驗化合物中24h。將100μL細胞培養基轉移至圓底聚丙烯96孔板(測定板)，以定量釋放的Aβ的量。保存細胞培養板，用於如下所述進行ATP測定。向測定板的每個孔都添加50μL的初級檢測溶液(含有0.5μg/mL的兔抗-Aβ40抗體和0.5μg/mL生物素化的單克隆鼠6E10抗體(在含有0.5％BSA和0.5％吐溫20的DPBS中))，然後在4℃孵育過夜。然後，每個孔都添加50μL次級檢測溶液，所述溶液包含0.5μg/mL釕標記的山羊抗兔抗體和0.2mg/mL鏈黴抗生物素蛋白塗覆的珠子(DynabeadsM-280)。將板在室溫劇烈搖動1-2小時，然後板在BioVeris M8分析儀中測量電化學發光。
SH-SY5Y的細胞培養 使SH-SY5Y細胞在37℃(5％CO2)在含有GlutaMAX的DMEM/F-121:1(補充有1mM HEPES、10％FBS和1％非必需胺基酸)中生長。
sAPPβ釋放測定 在融合率為80-90％時收集SH-SY5Y細胞，然後以1.5x106細胞/mL的濃度(100mL細胞混懸液/孔)接種於黑色透明底96孔組織培養板上。在37℃(5％CO2)孵育7h後，將細胞培養基用90μl含有青黴素和鏈黴素(分別為100U/mL和100μg/mL)的細胞培養基代替，所述的含有青黴素和鏈黴素的細胞培養基含有二甲基亞碸最終濃度為1％的試驗化合物。在37℃(5％CO2)將細胞暴露於試驗化合物中18h。使用來自Meso Scale Discovery(MSD)的sAPPβ微量板，以測量向細胞培養基中釋放的sAPPβ，並且根據製造商提供的方案進行測定。簡言之，將25μL細胞培養基轉移至預先阻斷的MSDsAPPβ微量板。保存細胞板，用於如下所述進行ATP測定。在室溫搖動1小時期間，通過點樣在微量板的孔中的抗體來捕獲sAPPβ。多次洗滌後，向測定板中添加SULFO-TAG標記的檢測抗體(25μL/孔，最終濃度為1nM)，然後將板在室溫搖動下孵育1小時。多次洗滌後，向板中以150μl/孔添加讀取緩衝液T(Read Buffer T)。在室溫保持10分鐘後，將板在SECTORTM圖像儀中讀取電化學發光。
ATP測定 如以上所指出，在從細胞培養板轉移培養基用於Aβ40或sAPPβ測定後，將板用於分析細胞毒性，所述細胞毒性分析利用測量總細胞ATP的ViaLightTM Plus細胞增殖/細胞毒性試劑盒(Cambrex BioScience)來進行。根據製造商提供的方案進行測定。簡而言之，向每個孔都添加50μL細胞溶解試劑。將板在室溫孵育10分鐘。添加100μL復溶的(reconstituted)ViaLightTMPlus ATP試劑2分鐘後，在Wallac Victor21420多標記計數器中測量發光度(luminescence)。
hERG測定 細胞培養 使表達hERG的中國倉鼠卵巢K1(CHO)細胞(描述於Persson，Carlsson，Duker，& Jacobson，2005中)在F-12 Ham培養基中在37℃在加溼的環境(5％CO2)中生長至半數融合，所述F-12 Ham培養基含有L-穀氨醯胺、10％胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮黴素(都來自Sigma-Aldrich)。使用前，單層利用預溫熱(37℃)的Versene 1:5000(Invitrogen)的3ml等份液來洗滌。吸出此溶液後，將燒瓶在孵育器中在37℃與另外2ml的Versene 1:5000一起孵育6分鐘。然後，細胞通過輕輕敲擊而與燒瓶底分開，然後將10ml的Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水(含有鈣(0.9mM)和鎂(0.5mM))(PBS；Invitrogen)加至燒瓶，然後將其吸到15ml離心管中，之後離心(50g，4分鐘)。棄去所得到的上清液，然後將沉澱小心地重新懸浮於3ml的PBS中。將細胞懸浮液的0.5ml等份液取出，然後在自動化的讀取器(Cedex；Innovatis)中確定活細胞的數目(基於錐蟲藍不相容法(trypan blue exclusion))，從而可用PBS調整細胞重新懸浮液的體積，以得到期望的最終細胞濃度。當涉及此參數時，引用測定中此時的細胞濃度。用於在IonWorksTM HT上調整電壓偏移(voltage offset)的CHO-Kv1.5細胞以相同的方法來培養和製備，以供使用。
電生理學 此裝置的原理和操作描述於(Schroeder，Neagle，Trezise，& Worley，2003)中。簡言之，所述技術以384孔板(PatchPlateTM)為基礎，其中利用抽吸來將細胞定位在使兩個獨立流體腔室分開的小洞上，並且使細胞保持在其上，由此在每個孔中試圖進行記錄。一旦進行了封閉，就將PatchPlateTM底側上的溶液變成一種包含兩性黴素B的溶液。此溶液可穿透在每個孔中覆蓋洞的細胞膜片(patch of cell membrane)，由此使穿孔的全細胞膜片鉗記錄實際上得以進行。
使用β-Test IonWorksTM HT(來自Essen Instrument)。此裝置不能對溶液進行溫熱，因此如以下那樣在室溫(約21℃)進行操作。在「緩衝液」位置的容器裝有4ml的PBS，而在「細胞」位置的容器裝有以上所描述的CHO-hERG細胞懸浮液。將含有待測試化合物(為其最終測試濃度的3倍)的96孔板(V形底，Greiner Bio-one)置於「板1」位置，而將PatchPlateTM鉗夾到PatchPlateTM位置。將每塊化合物板設計出12列，從而能構建10條由8個點連成的濃度-作用曲線；板上剩餘的兩列用媒介物(DMSO的最終濃度為0.33％)和最大阻斷濃度之上的西沙必利(最終濃度為10μM)佔據，媒介物用於定義測定基線，最大阻斷濃度之上的西沙必利用於定義100％抑制水平。然後，IonWorksTM HT的射流頭(F頭)將3.5μl的PBS加至PatchPlateTM的每個孔，並且其底側用「內部」溶液灌注，所述「內部」溶液具有以下組分(單位為mM)葡萄糖酸鉀(K-Gluconate)100、KCl 40、MgCl23.2、EGTA 3和HEPES 5(所有都來自Sigma-Aldrich；使用10M KOH將pH調整為7.25-7.30)。在啟動和脫泡後，電子頭(E頭)圍繞PatchPlateTM移動，進行洞測試(即施加電壓脈衝以確定在每個孔中的洞是否開放)。然後，F頭將3.5μl的上述細胞懸浮液分配至PatchPlateTM的每個孔中，並且細胞有200秒的時間來到達在每個孔中的洞，並且將洞封閉。此後，E頭圍繞PatchPlateTM移動，以確定在每個孔中所得到的封閉電阻。接下來，將PatchPlateTM的底側溶液變成「進入」溶液，所述「進入」溶液具有以下組分(單位為mM)KCl 140、EGTA 1、MgCl21和HEPES 20(使用10M KOH將pH調整為7.25-7.30)連同100μg/ml的兩性黴素B(Sigma-Aldrich)。歷時9分鐘用於膜片打孔後，E頭每次圍繞PatchPlateTM的48個孔移動，以獲得添加化合物前的hERG電流測量值。然後，F頭將源於化合物板的每個孔的3.5μl溶液加至PatchPlateTM的4個孔(DMSO在每個孔中的最終濃度為0.33％)。這通過以下方法來實現從化合物板的最稀孔移動到化合物板的最濃孔，以使任何化合物遺留的影響最小化。孵育約3.5分鐘後，E頭圍繞PatchPlateTM的全部384個孔移動，以獲得添加化合物後的hERG電流測量值。以這種方式可得到非累積濃度-作用曲線，其中假如在足夠百分比的孔中達到驗收標準(參見以下)，那麼每種濃度的試驗化合物的作用都基於對1至4個細胞的記錄。
添加化合物前和添加化合物後的hERG電流通過單一電壓脈衝來引起，所述單一電壓脈衝的組成為在-70mV保持20秒，以160毫秒的步幅變為-60mV(從而對洩漏進行評價)，以100毫秒的步幅變回為-70mV，以1秒的步幅變為+40mV，以2秒的步幅變為-30mV，最後以500毫秒的步幅變為-70mV。在添加化合物前和添加化合物後的電壓脈衝之間不對膜電勢進行任何鉗夾。從電流值減去洩漏值，這基於對在電壓脈衝方案開始時在+10mV步幅所引起的電流進行評價。以兩種方式中的一種對IonWorksTM HT中的任何電壓偏移進行調整。當確定化合物效力時，將去極化電壓偏斜(depolarisingvoltage ramp)施加於CHO-Kv1.5細胞，並且記錄到一個電壓，電流軌跡(current trace)在此電壓出現拐點(即在此時觀察到通道由於偏斜方案而活化)。先前已經利用相同的電壓指令在常規的電生理學中確定了出現上述現象的電壓，並且發現其為-15mV(數據未顯示)，因而可將此值用作參考點，將偏移電勢(offset potential)錄入到IonWorksTM HT軟體中。當確定hERG的基礎電生理性質時，任何偏移都通過以下方法來調整在IonWorksTM HT中確定hERG尾電流反轉電勢(reversal potential)，將其與在常規電生理學中所確定的值(-82mV)比較，然後在IonWorksTM HT軟體中進行必要的偏移調整。電流信號在2.5kHz採集。
通過採用在-70mV初始保持時段的電流的40毫秒平均值(基線電流)，並且從尾電流響應的峰值減去所述平均值，藉助IonWorksTM HT軟體從減去洩漏值的軌跡自動測量掃描前和掃描後的hERG電流大小。在每個孔中引起的電流的驗收標準為掃描前的封閉電阻>60MΩ，掃描前的hERG尾電流幅度>150pA，掃描後的封閉電阻>60MΩ。對hERG電流的抑制程度通過以下方法來評價就每個孔而言，掃描後的hERG電流值除以各自掃描前的hERG電流值。
結果 本發明化合物的典型IC50值在約1至約100,000nM的範圍內。示例的最終化合物的生物學數據在下表1中給出。
表權利要求
1.游離鹼形式的式I化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物
其中
R1選自氫、硝基、氰基、-Q-C1-6烷基、-Q-C2-6烯基、-Q-C2-6炔基、-Q-C3-6環烷基、-Q-C5-7環烯基、-Q-C1-6烷基C3-6環烷基、-Q-芳基、-Q-雜芳基、-Q-C1-6烷基芳基、-Q-C1-6烷基雜芳基、-Q-雜環基和-Q-C1-6烷基雜環基，其中所述-Q-C1-6烷基、-Q-C2-6烯基、-Q-C2-6炔基、-Q-C3-6環烷基、-Q-C5-7環烯基、-Q-C1-6烷基C3-6環烷基、-Q-芳基、-Q-雜芳基、-Q-C1-6烷基芳基、-Q-C1-6烷基雜芳基、-Q-雜環基或-Q-C1-6烷基雜環基任選被一個、兩個或三個R7取代；
R2為-(C(R4)(R5))nR6、-C2-4烯基R6、-C2-4炔基R6、-C5-7環烯基R6、硝基或氰基，以及若n>1，則每個C(R4)(R5)彼此獨立；
R3獨立選自氫、滷素、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6環烷基、C5-7環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷基C3-6環烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基雜芳基和C1-6烷基雜環基，其中所述C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6環烷基、C5-7環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷基C3-6環烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基雜芳基或C1-6烷基雜環基任選被一個、兩個或三個基團A取代；
-Q-為直接的化學鍵、-CONH-、-CO-、-CON(C1-6烷基)-、-CON(C3-6環烷基)-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-6烷基)-、-SO2N(C3-6環烷基)-、-NHSO2-、-N(C1-6烷基)SO2-、-NHCO-、-N(C1-6烷基)CO-、-N(C3-6環烷基)CO-或-N(C3-6環烷基)SO2-；
R4和R5獨立選自氫、C1-6烷基、氰基、滷素或硝基；或R4和R5一起形成氧代、C3-6環烷基或雜環基；
R6選自甲基、C3-6環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述甲基、C3-6環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每個任選被一至四個R7取代，以及其中任意獨立的芳基或雜芳基任選與4、5、6或7元環烷基、環烯基或雜環基稠合形成二環環系，其中所述二環環系任選被一至四個基團A取代；
R7獨立選自滷素、硝基、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR8、OC2-6烷基OR8、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR8R9、OC2-6烷基NR8R9、OC2-6烷基OC2-6烷基NR8R9、NR8OR9、C0-6烷基CO2R8、OC1-6烷基CO2R8、C0-6烷基CONR8R9、OC1-6烷基CONR8R9、OC2-6烷基NR8(CO)R9、C0-6烷基NR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6烷基COR8、OC1-6烷基COR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6烷基SR8、C0-6烷基(SO2)NR8R9、OC1-6烷基NR8(SO2)R9、OC0-6烷基(SO2)NR8R9、C0-6烷基(SO)NR8R9、OC1-6烷基(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6烷基NR8(SO2)NR8R9、C0-6烷基NR8(SO)R9、OC2-6烷基NR8(SO)R8、OC1-6烷基SO2R8、C1-6烷基SO2R8、C0-6烷基SOR8、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基雜環基和OC2-6烷基雜環基，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基雜環基或OC2-6烷基雜環基任選被一個或多個R14取代，以及其中任意獨立的芳基或雜芳基任選與4、5、6或7元環烷基、環烯基或雜環基稠合形成二環環系，其中所述二環環系任選被一至四個基團A取代；條件是所述二環環系不是1，2-二氫化茚、苯並[1，3]二氧雜環戊烯或2，3-二氫苯並[1，4]-二氧雜環己烯環系；
R14選自滷素、硝基、CHO、C0-6烷基CN、OC1-6烷基CN、C0-6烷基OR8、OC1-6烷基OR8、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR8R9、OC2-6烷基NR8R9、OC2-6烷基OC2-6烷基NR8R9、NR8OR9、C0-6烷基CO2R8、OC1-6烷基CO2R8、C0-6烷基CONR8R9、OC1-6烷基CONR8R9、OC2-6烷基NR8(CO)R9、C0-6烷基NR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6烷基COR8、OC1-6烷基COR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6烷基SR8、C0-6烷基(SO2)NR8R9、OC2-6烷基NR8(SO2)R9、OC0-6烷基(SO2)NR8R9、C0-6烷基(SO)NR8R9、OC1-6烷基(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6烷基NR8(SO2)NR8R9、C0-6烷基NR8(SO)R9、OC2-6烷基NR8(SO)R8、OC1-6烷基SO2R8、C1-6烷基SO2R8、C0-6烷基SOR8、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基雜環基和OC2-6烷基雜環基，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基雜環基或OC2-6烷基雜環基任選被一至四個基團A取代；
R8和R9獨立選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基雜環基和C1-6烷基NR10R11，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基或C0-6烷基雜環基任選被一至四個基團A取代；或
R8和R9可一起形成含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的4至6元雜環，所述雜環任選被A取代；當兩個R8基團在所述結構中出現時，則它們任選一起形成含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環，所述雜環任選被A取代；
R10和R11獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜環基和C0-6烷基雜芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基或C0-6烷基雜環基任選被A取代；或
R10和R11可一起形成含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的4至6元雜環，所述雜環任選被A取代；
m為0、1、2或3；
n為0、1、2或3；
A獨立選自氧代、滷素、硝基、CN、OR12、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基雜環基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC2-6烷基NR12R13、NR12R13、CONR12R13、NR12(CO)R13、O(CO)C1-6烷基、(CO)OC1-6烷基、COR12、(SO2)NR12R13、NHSO2R12、SO2R12、SOR12、(CO)C1-6烷基NR12R13、(SO2)C1-6烷基NR12R13、OSO2R12和SO3R12，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基雜環基或C0-6烷基C3-6環烷基任選被以下基團取代滷素、OSO2R12、SO3R12、硝基、氰基、OR12、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R12和R13獨立選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，其中所述C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基為羥基、氰基、滷素或C1-3烷氧基取代；或
R12和R13可一起形成含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的4至6元雜環，所述雜環任選被羥基、C1-3烷氧基、氰基或滷素取代；
條件是下列化合物除外
3-氨基-1-氰基-N-苯基-1H-異吲哚-1-甲醯胺；
3-氨基-1-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-異吲哚-1-甲腈；
4，4』-(3-氨基-1H-異吲哚-1，1-二基)聯苯酚；
1-苯基1H-異吲哚-3-胺；
1-甲基-1H-異吲哚-3-胺；
1，1-二甲基-1H-異吲哚-3-胺；
2-[3-氨基-1-(4-羥基苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯酚。
2.權利要求1的化合物，其中R8和R9獨立選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基雜環基和C1-6烷基NR10R11，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基或C0-6烷基雜環基任選被A取代；或
R8和R9可一起形成含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的4至6元雜環，所述雜環任選被A取代；當兩個R8基團在所述結構中出現時，則它們任選一起形成含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環，所述雜環任選被A取代。
3.權利要求1或2的化合物，其中游離鹼形式的下列化合物或其可藥
用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物除外
3-甲基-3-苯基異二氫吲哚-1-亞胺；
3』-(3-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)聯苯-3-甲腈；
3-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-3-甲基異二氫吲哚-1-亞胺；
3-(3』-氯聯苯-3-基)-3-甲基異二氫吲哚-1-亞胺；以及
3-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)異二氫吲哚-1-亞胺。
4.權利要求1至3中任一項的化合物，其中
R1選自-Q-芳基和-Q-雜芳基，其中所述-Q-芳基或-Q-雜芳基任選被一個、兩個或三個R7取代；
R2為-(C(R4)(R5))nR6，以及若n>1，則每個C(R4)(R5)彼此獨立；
R3獨立選自氫、滷素、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6環烷基、C5-7環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷基C3-6環烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基雜芳基或C1-6烷基雜環基，其中所述C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6環烷基、C5-7環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷基C3-6環烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基雜芳基或C1-6烷基雜環基任選被一個、兩個或三個基團A取代；
-Q-為直接的化學鍵；
R4和R5獨立選自氫、C1-6烷基、氰基、滷素或硝基；或R4和R5一起形成氧代、C3-6環烷基或雜環基；
R6選自芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基中的每個任選被一至四個R7取代，以及其中任意獨立的芳基或雜芳基任選與4、5、6或7元環烷基、環烯基或雜環基稠合形成二環環系；
R7獨立選自滷素、C0-6烷基OR8、羥基、OSO2R8、C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中任意C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基任選被一個或多個R14取代；
R14選自滷素、OSO2R8和C0-6烷基OR8；
R8獨立選自氫、C1-6烷基和三氟甲基。
5.權利要求1至3中任一項的化合物，其中
R1為-Q-芳基，其中所述-Q-芳基任選被一個、兩個或三個R7取代；
R2為-(C(R4)(R5))nR6；
-Q-為直接的化學鍵；
R6為芳基，其中所述芳基任選被一至四個R7取代，以及其中所述單獨的芳基任選與4、5、6或7元雜環基稠合形成二環環系；
R7獨立選自滷素、C0-6烷基OR8、羥基、OSO2R8、C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中任意C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基任選被一個或多個R14取代；
R14選自滷素、OSO2R8和C0-6烷基OR8；
R8獨立選自氫、C1-6烷基和三氟甲基；
m為0；
n為0。
6.權利要求1至3中任一項的化合物，其中
R1選自-Q-芳基和-Q-雜芳基，其中所述-Q-芳基或-Q-雜芳基任選被一個、兩個或三個R7取代；
R2為-(C(R4)(R5))nR6；
R3為滷素；
-Q-為直接的化學鍵；
R6選自芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被一至四個R7取代；
R7獨立選自滷素、C0-6烷基CN、C0-6烷基OR8、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中所述C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基任選被一個或多個R14取代；
R14選自滷素、CHO、C0-6烷基CN、C0-6烷基OR8、C0-6烷基CONR8R9、(CO)R9和C1-6烷基；
R8和R9獨立選自氫和C1-6烷基；
m為0或1；以及
n為0。
7.權利要求1至3中任一項的化合物，其中
R1為-Q-C1-6烷基；
R2為-(C(R4)(R5))nR6；
-Q-為直接的化學鍵；
R6為芳基，所述芳基任選被一個或兩個R7取代；
R7獨立選自滷素、C0-6烷基CN、C0-6烷基OR8、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中所述C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基任選被一個或多個R14取代；
R14選自滷素、C0-6烷基CN和C0-6烷基OR8；
R8為C1-6烷基；
m為0；以及
n為0。
8.權利要求1的化合物，其中
R1為被一個或兩個R7取代的-Q-芳基；
R2為-(C(R4)(R5))nR6；
-Q-為直接的化學鍵；
R6選自芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被一至四個R7取代；
R7獨立選自滷素、三氟甲基、OSO2R8、C0-6烷基OR8、C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中任意C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基任選被一個或多個R14取代；
R14選自滷素、C0-6烷基CN和C0-6烷基OR8；
R8選自C1-6烷基、三氟甲基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中所述C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基或C0-6烷基雜環基任選被一至四個基團A取代；
m為0；
n為0；
A選自滷素和C1-6烷基。
9.權利要求1的化合物，其中
R1為被一個或兩個R7取代的-Q-芳基；
R2為-(C(R4)(R5))nR6；
-Q-為直接的化學鍵；
R6為被一至四個R7取代的芳基；
R7獨立選自滷素、OSO2R8、C0-6烷基OR8、C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中任意C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基任選被一個或多個R14取代；
R14選自滷素、C0-6烷基CN和C0-6烷基OR8；
R8選自C1-6烷基、三氟甲基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中所述C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基或C0-6烷基雜環基任選被一至四個基團A取代；
m為0；
n為0；
A選自滷素和C1-6烷基。
10.權利要求1的化合物，其中
R1為被一個或兩個R7取代的-Q-芳基；
R2為-(C(R4)(R5))nR6；
-Q-為直接的化學鍵；
R6為任選被一至四個R7取代的雜芳基；
R7獨立選自滷素、OSO2R8、C0-6烷基OR8、C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中任意C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基任選被一個或多個R14取代；
R14選自滷素、C0-6烷基CN和C0-6烷基OR8；
R8選自C1-6烷基、三氟甲基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中所述C0-6烷基芳基或C0-6烷基雜芳基或C0-6烷基雜環基任選被一至四個基團A取代；
m為0；
n為0；
A選自滷素和C1-6烷基。
11.游離鹼形式的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，所述化合物選自
3，3-二苯基-3H-異吲哚-1-胺；
3-(3』-甲氧基-聯苯-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
三氟甲磺酸5-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-3』-甲氧基-聯苯-2-基酯三氟乙酸鹽；
5-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-3』-甲氧基-聯苯-2-酚三氟乙酸鹽；
4，4』-(3-氨基-異吲哚-1，1-二基)-二苯酚；
4-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-2-(吡啶-3-基)-苯酚三氟乙酸鹽；
4-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-2-(嘧啶-5-基)-苯酚三氟乙酸鹽；
3-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(3-溴-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-異吲哚-1-胺；
3-(4-甲氧基-苯基)-3-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
甲磺酸3』-[3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-5-甲氧基-聯苯-3-基酯三氟乙酸鹽；
3-(2，3-二氫苯並[b][1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(2，3-二氫苯並[b][1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(2，3-二氫苯並[b][1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(2，3-二氫苯並[b][1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(3』-甲氧基-聯苯-3-基)-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
甲磺酸3』-[3-氨基-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-5-甲氧基-聯苯-3-基酯三氟乙酸鹽；
甲磺酸5』-(3-氨基-1-(2，3-二氫苯並[b][1，4]二氧雜環己烯-6-基)-1H-異吲哚-1-基)-5-甲氧基聯苯-3-基酯三氟乙酸鹽；
3-(2，3-二氫苯並[b][1，4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3-溴苯基)-3H-異吲哚-1-胺；
3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；和
3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽。
12.游離鹼形式的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，所述化合物選自
3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-3-(3』-甲氧基-聯苯-3-基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
甲磺酸3』-(3-氨基-1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-1H-異吲哚-1-基)-5-甲氧基-聯苯-3-基酯三氟乙酸鹽；
甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸鹽；
甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-溴-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸鹽；
甲磺酸4-{3-氨基-1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-1-基}-苯酯三氟乙酸鹽；
甲磺酸4-[3-氨基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸鹽；
甲磺酸4-{3-氨基-1-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-1-基}-苯酯三氟乙酸鹽；
甲磺酸4-[3-氨基-1-(3』-甲氧基-聯苯-3-基)-1H-異吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸鹽；
甲磺酸4-[3-氨基-1-(5』-甲磺醯基氧基-3』-甲氧基-聯苯-3-基)-1H-異吲哚-1-基]-苯酯三氟乙酸鹽；
3-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-(吡啶-4-基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(吡啶-4-基)-3-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(吡啶-4-基)-3-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-3-(吡啶-4-基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-(3』-甲氧基-聯苯-3-基)-3-(吡啶-4-基)-3H-異吲哚-1-胺三氟乙酸鹽；
3-{3-[3-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯基}噻吩-2-甲醛1.5乙酸鹽；
4-[3-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯甲腈；
1-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺0.5乙酸鹽；
1-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺0.5乙酸鹽；
3』-[3-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-1-基]聯苯-2-甲醯胺0.5乙酸鹽；
1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺0.75乙酸鹽；
1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺0.25乙酸鹽；
4-[3-氨基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯甲腈0.25乙酸鹽；
1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺0.25乙酸鹽；
1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺0.25乙酸鹽；
3-[3-(3-氨基-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基)-苯基]噻吩-2-甲醛；
1-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺0.25乙酸鹽；
1-[3-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽；
3』-(3-氨基-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基)聯苯-2-甲醯胺0.25乙酸鹽；
4-{3-氨基-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-1-基}苯甲腈；
1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺；
1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺0.75乙酸鹽；
1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺0.5乙酸鹽；
1-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺0.75乙酸鹽；
1-(3-氟吡啶-4-基)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺0.5乙酸鹽；
1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺1.25乙酸鹽；
1-(3-氟吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺1.25乙酸鹽；
1-(3-氟吡啶-4-基)-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺1.25乙酸鹽；
1-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺1.5乙酸鹽；
1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺1.5乙酸鹽；
5-[3-(3-氨基-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基)-苯基]吡啶-3-甲腈乙酸鹽；
6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
6-氟-1-(3』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺；
6-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
6-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
6-氟-1-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺；
6-氟-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽；
3』-(3-氨基-1-環丙基-1H-異吲哚-1-基)-5-甲氧基聯苯-2-甲腈乙酸鹽；
1-環丙基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽；
3』-(3-氨基-1-甲基-1H-異吲哚-1-基)-5-甲氧基聯苯-2-甲腈乙酸鹽；
1-(3』，5』-二氯聯苯-3-基)-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺鹽酸鹽；
1-甲基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽；
1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽；
1-異丙基-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽；以及
1-[3-(5-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-1H-異吲哚-3-胺乙酸鹽。
13.游離鹼形式的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，所述化合物選自
1-(2』-氟-5』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2』-氟-3』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2』，6-二氟-3』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺；
5-{3-[3-氨基-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基]苯基}吡啶-3-甲腈；
1-(2』-氟-5』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2』-氟-3』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2』-氟-3』-甲氧基聯苯-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2-乙基吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2-乙基吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2-異丙基吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-異丙基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2-氟吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺；
1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2-氯吡啶-4-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺；
1-(2-氯吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(5-氟吡啶-3-基)-1-[3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1H-異吲哚-3-胺；
1-(5-氟吡啶-3-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
6-氯-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-3-胺；
1-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-異吲哚-3-胺0.66乙酸鹽；
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯；
6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯；
2，6-二氟苯磺酸3-[3-氨基-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯；
三氟甲磺酸3-[3-氨基-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯；
三氟甲磺酸3-[3-氨基-1-(4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯；以及
三氟甲磺酸4-[3-氨基-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)-苯基)-1H-異吲哚-1-基]苯酯。
14.權利要求1至13中任一項的化合物，其用於治療。
15.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的權利要求1至13中任一項的化合物及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
16.權利要求1至13中任一項的化合物作為藥物的用途。
17.權利要求1至13中任一項的化合物作為用於治療或預防Aβ相關病理的藥物的用途。
18.權利要求1至13中任一項的化合物作為用於治療或預防Aβ相關病理的藥物的用途，其中所述Aβ相關病理為唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
19.權利要求1至13中任一項的化合物在製備用於治療或預防Aβ相關病理的藥物中的用途。
20.權利要求1至13中任一項的化合物在製備用於治療或預防Aβ相關病理的藥物中的用途，其中所述Aβ相關病理為唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
21.抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE與權利要求1至13中任一項的化合物接觸。
22.治療或預防哺乳動物的Aβ相關病理的方法，其包括將治療有效量的權利要求1至13中任一項的化合物給予所述患者。
23.權利要求22的方法，其中所述Aβ相關病理為唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
24.權利要求22的方法，其中所述哺乳動物為人。
25.治療或預防哺乳動物的Aβ相關病理的方法，其包括將治療有效量的權利要求1至13中任一項的化合物和至少一種認知增強藥物、記憶增強藥物或膽鹼酯酶抑制劑給予所述患者。
26.權利要求25的方法，其中所述Aβ相關病理為唐氏症候群、β-澱粉樣血管病、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的障礙、MCI(「輕度認知缺損」)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷症狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管起源的痴呆、變性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、與帕金森病相關的痴呆、進行性核上麻痺或皮質基質變性。
27.權利要求25的方法，其中所述哺乳動物為人。
全文摘要
本發明涉及具有以結構式I的新穎化合物及其可藥用鹽、組合物和使用方法。這些新穎的化合物可用於治療或預防認知缺損、阿爾茨海默病、神經變性和痴呆。
文檔編號A61K31/4427GK101506162SQ200780031177
公開日2009年8月12日 申請日期2007年6月20日 優先權日2006年6月22日
發明者詹姆斯·阿諾德, 史蒂芬·伯格, 詹尼·切瑟裡, 邁爾斯·康格裡夫, 菲爾·愛德華茲, 喬格·霍倫茲, 安妮卡·柯斯, 卡林·科爾默丁, 克里斯多福·默裡, 薩希爾·帕特爾, 拉茲洛·拉科斯, 迪迪爾·羅蒂西, 馬克·西爾維斯特, 利瑟格特·奧伯格 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 阿斯特克斯醫療公司