具有改進溶解性的伊曲康唑、其製備方法和含有伊曲康唑的口服藥物組合物的製作方法

2023-04-24 09:29:46

專利名稱：具有改進溶解性的伊曲康唑、其製備方法和含有伊曲康唑的口服藥物組合物的製作方法
相關申請的交叉參考本申請基於1997年6月16日在韓國工業產權局提出的第97-24938號申請，其內容引入此引作參考。
發明的
背景技術：
(a)發明領域本發明涉及伊曲康唑(itraconazole)，更具體地，涉及具有改進溶解性的伊曲康唑，其製備方法和含有它的藥物組合物。
(b)相關技術的描述由於吡咯型抗真菌劑如伊曲康唑的水溶性差，當將藥物給患者口服時，含有吡咯型抗真菌劑的藥物的生物利用度就較低。已經作了許多研究試圖增加吡咯型抗真菌劑的溶解性和生物利用度。WO85/02767和美國專利4,764,604公開了通過與環糊精或其衍生物配合以增加化合物的水溶性和生物利用度。WO94/05263又報導了用水溶性聚合物和伊曲康唑配製成珠型藥物的方法。
作為吡咯型抗真菌劑，伊曲康唑被廣泛地使用著。伊曲康唑的分子式為C35H38Cl2N8O4且分子量為705.64。伊曲康唑為淺黃色粉末並且不溶於水(溶解度小於1μg/ml)，微溶於乙醇(300μg/ml)和易溶於二氯甲烷(239mg/ml)。伊曲康唑為弱鹼性化合物(pKa＝3.7)而且只在低pH值下，如在胃液中才可被離子化。伊曲康唑在正辛醇和pH為8.1的緩衝水溶液中的log分配係數為5.66，說明其具有很高的親脂性。該特性會影響其血漿蛋白結合和組織分布。而且，已知伊曲康唑是公開於美國專利4,267,179中的被開發作口服、非腸道給藥和/或局部給藥的廣譜抗真菌化合物。
發明概述本發明的一個目的是提供具有通過減小顆粒的尺寸和使其結晶性從晶體到無定形的改變而改進溶解性的伊曲康唑。
本發明的另一目的是提供通過溶解-誘導乾燥法(dissolution-induceddrying)製備伊曲康唑的方法。
本發明的另一個目的是提供口服伊曲康唑的藥物組合物。
上述目的和其它目的可以通過具有改進溶解性的伊曲康唑來實現，其中伊曲康唑的顆粒直徑為約0.5至約10μm並且為無定形形式。
本發明進一步包括製備具有改進溶解性的伊曲康唑的方法。該方法包括將伊曲康唑溶解在有機溶劑中和溶解-誘導乾燥混合物的步驟。
本發明進一步包括含有具有改進溶解性的伊曲康唑為活性成分的藥物組合物。
附圖的簡要說明通過參考下面的詳細描述並結合附圖，可以顯而易見地並且更易於理解本發明更完整的價值和所具有的有益效果。其中

圖1是進行或未進行溶解-誘導乾燥的伊曲康唑對時間的溶解曲線；和圖2是進行或未進行溶解-誘導乾燥的伊曲康唑的X-射線衍射圖本發明的詳細說明如果要將固體藥物通過上皮細胞吸收入循環系統，則固體藥物必須溶解於水中。由於不溶於水的藥物只能緩慢地從固體製劑中溶解出來，因此藥物的溶解步驟就是藥物吸收中的限速步驟。由此，藥物的效價和作用時間、效價持續時間均取決於藥物的溶解速度。
血藥濃度取決於其吸收率和清除率。因此，隨著藥物溶解速度的降低，藥物的吸收率也降低。結果，雖然藥物在人體中吸收的總量是恆定的，但要達到其在血液中的有效濃度的時間就延長了並且其在血液中的最大濃度也降低了。這樣，不溶於水的藥物的生物利用度和溶解性就降低了。
為了克服上述缺陷並提高生物利用度和溶解性，就需要提高不溶於水藥物的溶解速度。為此，可以縮小藥物顆粒的尺寸，或使用藥物的多晶型，配合物形式，無定形形式，固體溶液，共熔混合物，共軛化合物，溶劑化物和常用的藥物添加劑。
本發明提供具有減小了顆粒尺寸和結晶性從晶體變為無定形的改進的伊曲康唑。改進的伊曲康唑顯示有良好的水溶性，因此提高了生物利用度。
下面更詳細地說明改進的伊曲康唑的製備方法。
將伊曲康唑溶解在有機溶劑中並進行溶解-誘導乾燥得到伊曲康唑粉末。伊曲康唑在有機溶劑中的量為2至6％重量且優選4％重量。優選的有機溶劑是對伊曲康唑為優良溶劑的二氯甲烷。溶解-誘導乾燥步驟用噴霧乾燥器、離心制粒機或流化床制粒機進行。在溶解-誘導乾燥步驟中，可以使用載體，例如乳糖或其它藥用賦形劑。藥用賦形劑可以包括粘合劑、崩解劑、可以增加粘性的試劑、潤滑劑、穩定劑、表面活性劑、防腐劑、電解質、複合物和配合物或其它活性材料。
在製備過程中，重要的是控制溶解-誘導乾燥的速度。如果溶解-誘導乾燥的速度太慢，溶劑就會蒸發得太快以至損失大量的藥物。相反，如果溶解-誘導乾燥速度太快，微粒就會在蒸發前相互纏繞從而加大顆粒的尺寸。優選的溶解-誘導乾燥速度在開始時控制緩慢然後在控制下使其逐漸加快。
顆粒的大小取決於霧化空氣的壓力和溶解-誘導乾燥速度。霧化空氣壓力低會導致形成大顆粒製劑和增加聚集的傾向。霧化空氣壓力高可能會帶來藥物溶液溶解-誘導乾燥的風險，但發現這不成為一個問題。因此，霧化空氣的壓力應控制在接近最大值水平。
伊曲康唑的物理變化可以通過差式掃描量熱法(DSC)和X-射線晶體學來確認。
用本發明方法製備的伊曲康唑的顆粒直徑為約0.5至約10μm並且平均顆粒直徑為約3.7μm。伊曲康唑可以包括痕量的直徑小於0.5μm的顆粒。
本發明的伊曲康唑可以在口服藥物組合物中用作活性成分。
藥物組合物進一步包括載體如以乳糖為載體，或其它藥用賦形劑。
藥用賦形劑可以包括粘合劑、崩解劑、增加粘性的試劑、潤滑劑、穩定劑、表面活性劑、防腐劑、電解質、複合物和配合物或其它活性材料。
本發明的伊曲康唑可用於各種類型的口服藥物。各種類型的藥物是片劑、膠囊、顆粒劑和細顆粒劑。一片或一個膠囊可以含有50mg至100mg的伊曲康唑。
本發明更詳細的解釋可以參考下列實施例。這些實施例並不限制本發明。
實施例1準確稱取12g伊曲康唑並將其溶解在200ml二氯甲烷中。然後將混合物用噴霧乾燥器進行溶解-誘導乾燥得到伊曲康唑粉末。將噴霧乾燥器入口和出口處的空氣溫度分別控制在80±5℃和60±5℃。溶解-誘導乾燥速度在開始時控制緩慢然後控制使其逐漸加快。
實施例2準確稱取12g伊曲康唑並將其溶解在200ml二氯甲烷中。然後將混合物用流化床制粒機進行溶解-誘導乾燥。將流化床制粒機入口和出口處的空氣溫度分別控制在80±5℃和60±5℃。溶解-誘導乾燥速度在開始時控制緩慢然後控制使其逐漸加快。在溶解-誘導乾燥過程中，乾燥步驟進行到溶劑完全被蒸發。
實施例3準確稱取12g伊曲康唑並將其溶解在200ml二氯甲烷中。然後將混合物用C/F制粒機進行溶解-誘導乾燥製備其粉末。將C/F制粒機入口和出口處的空氣溫度分別控制在80±5℃和60±5℃。C/F制粒機轉子的轉動速度為200rpm。溶解-誘導乾燥速度在開始時控制緩慢，然後在控制下逐漸加快。在溶解-誘導乾燥過程中，乾燥步驟進行到溶劑完全被蒸發。
實施例4片劑的製備將實施例1製備的伊曲康唑、乳糖、羧甲基纖維素鈣和羥丙基甲基纖維素均勻地混合。將混合物用輥式壓實機乾燥制粒以製備顆粒。將顆粒與硬脂酸鎂和潤滑劑混合。將混合物壓片製備片劑。每片中所含的各個成分的量如下伊曲康唑 100mg乳糖 279mg羧甲基纖維素鈣 250mg硬脂酸鎂 1mg羥丙基甲基纖維素20mg實施例5膠囊的製備將實施例1製備的伊曲康唑、乳糖、羧甲基纖維素鈣和羥甲基纖維素均勻地混合。將混合物用輥式壓實機乾燥制粒以製備顆粒。將顆粒與硬脂酸鎂和潤滑劑混合併將其裝入第0號硬膠囊中。每個成分的用量如下伊曲康唑 100mg乳糖 179mg羧甲基纖維素鈣 200mg
硬脂酸鎂 1mg羥丙基甲基纖維素20mg實驗1溶解性的測定分別將過量的實施例1製備的伊曲康唑和沒有進行溶解-誘導乾燥製備的常規伊曲康唑加入pH1.2的人造胃液中並在37℃振搖2小時。將各混合物通過孔徑為0.45μm的膜過濾並將濾液進行高效液相色譜，最後得到在胃液中的溶解性。
結果列於表1中。
表1溶解性(37℃，2小時，pH1.2)

如表1所示，實施例1製備的伊曲康唑的溶解性比沒有進行溶解-誘導乾燥得到的伊曲康唑的溶解性大62倍。因此，這說明本發明的伊曲康唑的溶解性比沒有進行溶解-誘導乾燥的常規伊曲康唑顯著地提高了。
實驗2顆粒尺寸的測定分別將實施例1製備的伊曲康唑粉末和沒有進行溶解-誘導乾燥的常規伊曲康唑粉末均勻地分布在液體石蠟中並測定其顆粒直徑。結果列於表2至4。
表2沒有進行溶解-誘導乾燥的常規伊曲康唑

表3實施例1製備的伊曲康唑

表4平均顆粒直徑

本發明的伊曲康唑顆粒的平均直徑比沒有進行溶解-誘導乾燥的伊曲康唑小7倍。
實驗3溶解速度試驗將實施例4製備的伊曲康唑片劑和沒有進行溶解-誘導乾燥的常規伊曲康唑進行溶解速度試驗。
分別將實施例4製備的伊曲康唑片劑和常規伊曲康唑片劑加入pH1.2的作為洗脫溶劑的人造胃液中。在保持37℃的情況下，分別在5，10，30，60和120分鐘時從混合物中取出5ml樣品。將各樣品用0.45微米的過濾器過濾並將各濾液進行高效液相色譜。結果示於圖1。
如圖1所示，進行溶解-誘導乾燥的伊曲康唑的溶解速度和溶解性比沒有進行溶解-誘導乾燥的伊曲康唑均極大地增強了。
實驗4物理特性試驗通過X-射線衍射確定的伊曲康唑的物理變化並將結果示於圖2。在圖2中，樣本A表示沒有進行溶解-誘導乾燥的伊曲康唑的X-射線衍射圖。樣本B是進行溶解-誘導乾燥的伊曲康唑的X-射線衍射圖。如圖2所示，沒有進行溶解-誘導乾燥的伊曲康唑為一種結晶形式而進行了溶解-誘導乾燥的伊曲康唑為無定形形式。
如上所述，本發明可以增加不溶藥物伊曲康唑的溶解性和溶解速度並且本發明的伊曲康唑可用於固體製劑中。
當參考了在優選方案中進行詳細描述的本發明後，本領域普通技術人員應該懂得可以得到不背離如所附權利要求書中的本發明精神和範圍的各種修飾和替換。
權利要求
1.具有改進生物利用度的伊曲康唑，其中伊曲康唑的顆粒直徑在0.5至10μm的範圍內且伊曲康唑為無定形形式。
2.權利要求1的伊曲康唑，其中伊曲康唑的平均顆粒直徑是約3.7μm。
3.製備顆粒直徑為0.5至10μm且為不定形形式的改進的伊曲康唑的方法，包括下列步驟將伊曲康唑溶解在有機溶劑中；將混合物進行溶解-誘導乾燥。
4.權利要求3的方法，其中伊曲康唑的平均顆粒直徑是約3.7μm。
5.權利要求3的方法，其中溶解-誘導乾燥步驟是用選自噴霧乾燥器、流化床制粒機和離心制粒機的機器進行的。
6.口服藥物組合物，該組合物含有顆粒直徑為0.5至10μm且為無定形形式的改進的伊曲康唑為活性成分。
7.權利要求6的藥物組合物，其中伊曲康唑的平均顆粒直徑為約3.7μm。
8.權利要求6的藥物組合物，進一步含有載體或藥用賦形劑。
全文摘要
通過減小不溶性藥物伊曲康唑的顆粒直徑和將其結晶性從晶體改為不定形形式而增加其水溶性和溶解速度。改進的伊曲康唑可用於口服藥物中。
文檔編號A61K31/496GK1262682SQ98806999
公開日2000年8月9日 申請日期1998年6月16日 優先權日1997年6月16日
發明者車奉晉, 吳畯教, 金秀彥 申請人:東亞製藥株式會社