取代的氨烷基氨基吡啶的製作方法

2023-05-20 08:53:01 3

專利名稱：取代的氨烷基氨基吡啶的製作方法
技術領域：
本發明涉及意於在製藥工業中作為製造藥物的活性物質使用的化合物。
背景技術：
在國際專利申請WO92/12976中描述了以一定方式取代的2-( 吡啶基甲硫基-或-亞硫醯基)-苯並咪唑，它對卷旋桿菌屬細菌具有活性，此外還公開了它們意於適用於預防和治療許多胃疾。
發明的公開本發明的主題是化學式I的化合物，其中 R1表示氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、滷素、三氟甲基、全部或大多數被氟取代的1-4C-烷氧基、氯二氟甲氧基或2-氯-1，1，2-三氟乙氧基R2表示氫或1-4C-烷基，R3表示滷素或1-4C-烷基，R4表示1-7C-烷基，
A為1-7C-亞烷基，X表示N或CH，n表示數字0、1或2，並且其中，R5表示1-7C-烷基、3-8C-環烷基或Ar-1-4C-烷基，R6表示1-7C-烷基、3-8C-環烷基或Ar-1-4C-烷基，這裡Ar表示苯基、呋喃基、萘基、四氫化萘基或者被R7、R8和R9取代的苯基，或者其中，R5和R6與它們連接的氮原子一起共同代表一個未取代的或取代的5、6或7元雜環基，該雜環基選自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、二氫吲哚、八氫-1H-吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、十氫喹啉和十氫異喹啉，其中，一個取代的吡咯烷子基(pyrrolidino)是用-個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自下述基組成的組1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰氧基、羥基-1-4C-烷基、羥基和羧基，一個取代的哌啶子基是用一個、兩個或者三個相同或不同的取代基取代，該取代基選自由下述基組成的組1-4C-烷基、偕二-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、
1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、二羥基-1-4C-烷基、二-1-4C-烷氨基、二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基、吡咯烷子基、哌啶子基、吡咯烷基-1-4C-烷基、哌啶基-1-4C-烷基、氨基甲醯基二-1-4C-烷氨基羰基哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、苯基R7、R8和R9取代的苯基苯基-1-4C-烷基、苯甲醯基、滷素取代的苯甲醯基、甲醯基、羧基、氰基、羥基、滷素和磺基，一個取代的哌嗪子基可以在2、3、5、或6位用一個1-4C-烷基取代，並且可以在4位用一個取代基取代，該取代基選自由下述基組成的組1-4C-烷基、3-7C-環烷基、3-7C-環烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基、滷-1-4C-烷基、氨基甲醯基、苯基、被R7、R8和R9取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯基被R7、R8和R9取代的苯基-1-4C-烷基、萘基、二苯甲基和被滷素取代的二苯甲基、一個取代嗎啉代基是用一個或者兩個相同或不同的1-4C-烷基取代的，一個取代二氫吲哚-1-基可以在2和/或3位由一個羧基或由一個或者兩個相同或不同的1-4C-烷基取代，並且在苯並部分可以用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自由1-4C-烷基、滷素和硝基，一個取代的1，2，3，4-四氫喹啉基是用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自1-4C-烷基和滷素，一個取代的1，2，3，4-四氫異喹啉可以在1，3和/或4位用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自1-4C-烷基、羧基、苯基，由R7、R8和R9在苯基取代的苯基或苯基-1-4C-烷基，以及在苯並部分可以用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自羥基、1-4C-烷氧基和二-1-4C-烷氨基，並且這裡，R7表示氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、滷素、1-4C-烷氨基或硝基，R8表示氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、滷素或硝基，以及R9表示氫或三氟甲基，以及這些化合物的鹽。
1-4C-烷基代表1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。例如可舉出丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基代表一個除了氧原子之外的還含有上述的一個1-4C-烷基的基團。例如可舉出甲氧基和乙氧基。
在本發明的含義上滷素是溴、氯和氟。
作為全部或大多數被氟取代的1-4C-烷氧基。例如可舉出1，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基並且特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和二氟甲氧基。
1-7C-烷基代表1-7個碳原子的直鏈和支鏈的烷基。例如可舉出庚基、己基、新戊基、異戊基、戊基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
1-7C-亞烷基代表直鏈或支鏈的1-7C-亞烷基，例如亞甲基-(-CH2-)、亞乙基-(-CH2-CH2-)、亞丙基-(-CH2-CH2-CH2-)、亞丁基-(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、1，2-二甲基亞乙基-[-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亞乙基-[-C(CH3)2-CH2-]、2，2-二甲基亞乙基-[-CH2-C(CH3)2-]、異亞丙基-[-C(CH3)2-]、1-甲基亞乙基-[-CH(CH3)CH2-]、1，5-亞戊基-(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)、1，6-亞己基-(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)和亞庚基-(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
3-8C-環烷基代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
Ar-1-4C-烷基代表一個由上述Ar取代的1-4C-烷基。例如可舉出苯乙基、苄基、2-呋喃甲基(二糠基)和1-萘甲基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一個上述的1-4C-烷基，該1-4C-烷基被一個上述的1-4C-烷氧基取代。例如可舉出甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基代表一個除了羰基基團之外還含有一個上述的1-4C-烷氧基的基。例如可舉出甲氧基羰基和乙氧基羰基。
1-4C-烷基羰氧基代表一個除了羰氧基之外還含有一個上述的1-4C-烷基的基。例如可舉出乙醯氧基。
羥基-1-4C-烷基代表一個被羥基取代的上述1-4C-烷基。例如可舉出羥甲基、2-羥乙基或3-羥丙基。
1-4C-烷基羰基代表一個除了羰基基團之外還含上述1-4C-烷基的基。例如可舉出乙醯基。
1-4C-烷羰基-1-4C-烷基代表一個被一個上述的1-4C-烷羰基取代的上述的1-4C-烷基。例如可舉出2-氧代丙基(丙酮基)和2-氧代丁基。
二羥基-1-4C-烷基代表-個被二個羥基取代的上述1-4C-烷基。例如可舉出1，2-二羥基乙基。
二-1-4C-烷氨基代表一個被二個相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨基。例如可舉出二甲氨基、二乙氨基和二-異丙氨基。
二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基代表一個被一個上述的二-1-4C-烷氨基取代的上述的1-4C-烷基。例如可舉出二甲氨基甲基、二甲氨基乙基和二乙氨基乙基。
吡咯烷基-1-4C-烷基和哌啶基-1-4C-烷基代表一個分別被一個吡咯烷基和哌啶基取代的上述1-4C-烷基。例如可舉出2-吡咯烷子基乙基、2-哌啶子基乙基、哌啶子基甲基和2-(4-哌啶-4-基)乙基。
二-1-4C-烷氨基羰基代表一個除了羰基基團之外還含有一個上述二-1-4C-烷氨基基團的基。例如可舉出二甲基氨基甲醯基和二乙基氨基甲醯基。
3-7C-環烷基-1-4C-烷基代表一個被所述的3-7C-環烷基取代的上述1-4C-烷基。例如可舉出環丙甲基、環己甲基和環己乙基。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基代表一個被所述的1-4C-烷氧基羰基取代的上述1-4C-烷基。例如可舉出乙氧基羰基甲基。
滷代-1-4C-烷基代表一個被所述的滷素原子取代的上述1-4C-烷基。例如可舉出3-氯丙基。
作為示範，被R7、R8和R9取代的苯基可以舉出3，4-二羥基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3，4-二羥基苯基、4-乙醯基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-硝基苯基、2，6-二硝基-4-三氟甲基苯基和5-氯-2-甲氨基苯基。
作為取代的吡咯烷子基(pyrrolidino)例如可舉出2-甲氧基甲基吡咯烷子基、2-甲氧基羰基吡咯烷子基、2-甲基吡咯烷子基、2，5-二甲基吡咯烷子基、2-羧基吡咯烷子基、4-羥基-2-甲氧基-羰基吡咯烷子基、4-羥基-2-乙氧基羰基吡咯烷子基、2-(2-羥基-乙基)-吡咯烷子基、4-羥基-2-羧基吡咯烷子基、2-羥甲基吡咯烷子基、3-羥基吡咯烷子基和4-乙醯-2-羧基吡咯烷子基。
作為取代的哌啶子基例如可舉出3-羥基哌啶子基、2-羧基哌啶子基、3-氨基哌啶子基、4-2(4-哌啶-4-基)-乙基哌啶子基、4-氰基-4-苯基哌啶子基、4，4-二羥基哌啶子基、2-正丙基哌啶子基、5-乙基-2-甲基哌啶子基、2-二甲氨基甲基哌啶子基、2-(2-吡咯烷子基乙基)-哌啶子基、4-苄基-4-羥基哌啶子基、4-甲醯基-4-苯基哌啶子基、4-羥甲基-4-苯基哌啶子基、4-正丙基哌啶子基、4-(3-苯丙基)哌啶子基、4-二甲氨基哌啶子基、4-乙氧基-4-苯基哌啶子基、4-羥基-4-(4-氟苯基)-哌啶子基、2-(1-羥基)苄基哌啶子基、2-(1-羥基)-4-氯苄基哌啶子基、4-(1-吡咯烷基)哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、4-苯基-4-丙氧基哌啶子基、2，6-二甲基哌啶子基、3-羥基-2，6-二羥基甲基哌啶子基、2，6-二-(2-氧代丁基)哌啶子基、4-羥基哌啶子基、4-羥基-4-苯丙基哌啶子基、4-(1-氧代丙基)-4-苯基哌啶子基、4-(1-氧代丁基)-4-苯基哌啶子基、4-苯基-4-丙氧基羰基哌啶子基、4-苯基-4-(1-哌啶基-羰基)哌啶子基、4-氨基甲醯基-4-苯基哌啶子基、4-氨基甲醯基-4-二甲氨基哌啶子基、4-嗎啉代羰基-4-苯基哌啶子基、4-氨基甲醯基哌啶子基、4-[3-(4-哌啶基)丙基]哌啶子基、2-羧基-5-羥基哌啶子基、4-乙醯基-4-苯基哌啶子基、2-乙基-2-甲基哌啶子基、4-乙氧基羰基-4-苯基哌啶子基、4-溴-4-苯基哌啶子基、4-羧基--4-苯基哌啶子基、4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶子基、4-甲醯基哌啶子基、4-羧基哌啶子基、4-(4-氟苯甲醯基)-哌啶子基、2-(1，2二羥乙基)-哌啶子基、2-(2-二甲氨基乙基)-哌啶子基、4-(2-二甲氨基乙基)-哌啶子基、4-(2二乙氨基乙基)-哌啶子基、4-(4-氯苯甲醯基)-哌啶子基、4-(2丁氧基乙基)-哌啶子基、4-[2-(1-哌啶基)乙基]-哌啶子基、2，3-二羧基哌啶子基、2，4-二羧基哌啶子基、2，6-二羧基哌啶子基、4-磺基哌啶子基、2-乙氧基羰基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、2，2，6，6-四甲基哌啶子基、4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶子基、4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶子基、2，6-二甲基哌啶子基、2-羥甲基哌啶子基、2-乙基哌啶子基、2-(2-羥乙基)哌啶子基、3-二乙基氨基甲醯基哌啶子基、3-乙氧基羰基哌啶子基、4-羥基-4-(4-氯苯基)哌啶子基、4-(1-哌啶基)哌啶子基和4-苄基哌啶子基。
作為取代的哌嗪子基(piperazine)例如可舉出4-甲基哌嗪子基、4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪子基、4-(3-氯丙基)哌嗪子基、4-苯基哌嗪子基、4-(2-甲苯基)哌嗪子基、4-(2，3-二甲苯基)哌嗪子基、4-(2-氯苯基)哌嗪子基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪子基、4-(3-氯苯基)哌嗪子基、4-(4-氟苯基)哌嗪子基、4-(4-氯苯基)哌嗪子基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-氨基甲醯基哌嗪子基、3-甲基-4-(4-氯苯基)哌嗪子基、3-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基、3-甲基-4-(4-甲苯基)哌嗪子基、4-(2，4-二甲苯基)哌嗪子基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪子基、4-(3，4-二甲苯基)哌嗪子基、4-(3-羥丙基)哌嗪子基、3-甲基-4-苯基哌嗪子基、3-甲基-4-(3-氯苯基)哌嗪子基、4-苄基哌嗪子基、4-丙基哌嗪子基、4-(3-甲苯基)哌嗪子基、4-(3-甲氧苯基)哌嗪子基、4-(4-甲苯基)哌嗪子基、4-(2，5-二甲苯基)哌嗪子基、4-二苯甲基哌嗪子基、4-環丙基哌嗪子基、4-環丁基哌嗪子基、4-環戊基哌嗪子基、4-環己基哌嗪子基、4-環庚基哌嗪子基、4-正丁基哌嗪子基、4-異丁基哌嗪子基、4-叔丁基哌嗪子基、4-二甲氨基甲基哌嗪子基、4-(2-二乙氨基乙基)哌嗪子基、4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪子基、4-(1-苯乙基)哌嗪子基、4-乙氧羰基甲基哌嗪子基、4-(2-苯乙基)哌嗪子基、4-(2-環己基乙基)哌嗪子基、4-(2-二甲氨基乙基)哌嗪子基、4-(2-羥苯基)哌嗪子基、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪子基、4-異丙基哌嗪子基、3-甲基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-(4-羥苯基)哌嗪子基、3-甲基-4-(3-甲苯基)哌嗪子基、4-(3-羥苯基)哌嗪子基、4-(2，6-二硝基-4-三氟甲基苯基)哌嗪子基、4-(1-萘基)哌嗪子基、4-(2-羥乙基)哌嗪子基、4-(4-硝基苯基)哌嗪子基、4-(4-乙醯苯基)哌嗪子基、4-乙氧羰基哌嗪子基和4-(4-氯二苯甲基)哌嗪子基。
作為取代的嗎啉代基例如可舉出3，5-二甲基嗎啉代基。
作為取代的二氫吲哚-1-基的基例如可舉出2-羧基-1-二氫吲哚基、6-氟-1-二氫吲哚基、5-溴-1-二氫吲哚基、2，7-二甲基-1-二氫吲哚基、2-甲基-1-二氫吲哚基、5-溴-7-硝基-1-二氫吲哚基、5-硝基-1-二氫吲哚基、2，3-二甲基-1-二氫吲哚基和6-硝基-1-二氫吲哚基。
作為取代的1，2，3，4-四氫喹啉基例如可舉出2-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、6-甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、8-氨基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基和2-氟-6-甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基。
作為取代的1，2，3，4-四氫異喹啉基例如可舉出1-甲基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-(3，4-二羥基苄基))-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、3-羧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-苄基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-(3-羥基-4-甲氧基-苄基)-6-二甲氨基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、3-叔丁基-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-(3，4-二羥基苯基)-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、6，7-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、6，7-二羥基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、6-羥基-7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基和1-(5-氯-2-甲氨基苯基)-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基。
適合化學式I(式中n表示數字0)的化合物的鹽可考慮所有的酸加成鹽。特別應提及的是在蓋倫氏製藥學中通常使用的無機酸和有機酸的藥理學相容的鹽。藥理學不相容的鹽，例如這種鹽在以工業規模製造按照本發明的化合物中首先作為過程產物產生，專業人員通過公知的方法將其轉化成藥理學相容的鹽。例如用像鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸加成的水溶性和非水溶性的酸加成鹽適合作為這樣的鹽，同時在製鹽時，根據是否涉及一種一元或多元酸，並根據所希望的那種鹽，以等摩爾或不等摩爾的比例來使用這些酸。
適合化學式I(其中n表示數字1或2)的化合物的鹽也可考慮與鹼成的鹽。作為鹼性鹽的例子應提及是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、葡甲胺鹽或胍鹽，此時在製鹽中也以等摩爾或不等摩爾的比例使用這些鹼。
應當強調的是化學式I這樣的化合物及其鹽，在式I中R1表示氫，R2表示氫，R3表示滷素和n表示數字0。
特別應當強調的是化學式I這樣的化合物及其鹽，在式I中R1表示氫，R2表示氫，R3表示氯、R4表示1-4C-烷基，A表示亞乙基或亞丙基，X表示CH，n表示數字0。
在要強調的化合物範圍內的一種具體實例是化學式I這樣的化合物及該化合物的鹽，式I中R1表示氫，R2表示氫，R3表示滷素、R4表示1-4C-烷基，A表示2-4C-亞烷基，X表示N或CH，n表示數字0，以及其中R5表示1-4C-烷基或Ar-1-4C-烷基，R6表示Ar-1-4C-烷基，此時Ar表示苯基、呋喃基或由R7、R8和R9取代的苯基，或者其中R5和R6兩者與它們連接的氮原子一起共同表示一個未取代的或取代的6元雜環，該雜環選自由哌啶、哌嗪、1，2，3，4-四氫喹啉和1，2，3，4-四氫異喹啉組成的組，此時，一個取代哌啶子基被一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、苯基、被R7、R8和R9取代的苯基和苯基-1-4C-烷基組成的組，一個取代的哌嗪子基被一個取代基在4位取代，該取代基選自由1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、苯基、被R7、R8和R9取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、在苯基部分被R7、R8和R9取代的苯基-1-4C-烷基，以及二苯甲基組成的組，一個取代的1，2，3，4-四氫喹啉基被一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自由1-4C-烷基和滷素組成的組，一個取代的1，2，3，4-四氫異喹啉基在苯並部分被一個或兩個取代基取代，該取代基選自由羥基、1-4C-烷氧基和二-1-4C-烷氨基組成的組，以及此時R7表示氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、滷素或硝基，R8表示氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、滷素或硝基，以及R9表示氫或三氟甲基。
在要特別強調的化合物範圍內的一種具體實施方案是化學式I這樣的化合物及該化合物的鹽，在式I中R1表示氫，R2表示氫，R3表示氯、R4表示1-4C-烷基，A表示亞乙基或亞丙基，X表示CH，n表示數字0，並且其中R5表示1-4C-烷基或苄基及R6表示Ar-1-4C-烷基，此時Ar表示苯基或呋喃基，或者其中R5和R6與它們連接的氮原子一起共同表示一個非取代或取代的6元雜環，該雜環選自由哌啶、哌嗪和1，2，3，4-四氫異喹啉組成的組，此時，一個取代的哌啶子基被一個取代基取代，該取代基選自由苯基和苄基組成的組，一個取代的哌嗪子基在4位被一個取代基取代，該取代基選自由苯基、被R7、R8和R9取代的苯基，以及苄基組成的組，
一個取代的1，2，3，4-四氫異喹啉基在苯並部分被一個或兩個1-4C-烷氧基取代基取代，以及此時R7表示氫或1-4C-烷氧基，R8表示氫，R9表示氫。
本發明的另一個主題是一種製造化學式I的化合物及其鹽的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、n和A具有上面給出的含義。
該方法的特徵是，a)使化學式II的巰基苯並咪唑與甲基吡啶衍生物III反應，式II中，R1、R2和X具有上述的含義，式III中，R3、R4、R5、R6和 A具有上述的含義，Y表示一個合適的離去基，或者b)使化學式IV的化合物，(式IV中R1、R2、R3、R4、X、n和A具有上述的含義，Z表示一個合適的離去基)與胺H-N(R5)R6反應，以及 (如果化學式I的化合物(其中n＝1或2)的是所希望的最終產物)，接著將按照a)或b)得到的化合物(其中n＝0)氧化，和/或在需要時接著將所得到的化合物轉變成鹽和/或在需要時將所得到的化合物轉變成游離化合物。
在上述的轉變中起始化合物可以直接使用這樣的化合物或者必要時以其鹽的形式使用。
作為合適的離去基Y和Z例如可舉出滷素原子、尤其是氯原子，或者經過酯化(例如用對甲苯磺酸)活化的羥基。
式II與III的反應在一種合適的、尤其是極性的質子溶劑或對質子惰性溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、二甲亞碸、丙酮、二甲基甲醯胺或乙腈)中，在加水或排水情況下進行。例如這種轉變反應在一種質子受體存在下進行。鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鉀，或者叔胺，如吡啶、三乙胺或乙基二異丙胺適合作為這樣的質子受體。作為一種選擇，這種反應也可以在沒有質子受體下進行，此時根據初始化合物的種類，必要時首先可以以特別純的形式分離出酸加成鹽。反應溫度可以在0℃和150℃之間，在質子受體存在下反應溫度在20℃和80℃之間，在沒有質子受體時反應溫度在60℃和120℃之間，尤其優先選擇所用溶劑的沸騰溫度。反應時間在0.5和30小時之間。
用胺H-N(R5)R6轉變化合物IV的反應以類似方式如用化合物III轉變為化合物II或者作為另一種選擇優選不添加溶劑在使用過量胺作為質子受體並同時作為溶劑的情況下進行。反應溫度在這種情況下在60℃和180℃之間，優選在80℃和160℃之間。
在專業人員常用的將硫化物氧化成亞碸或碸[例如參見J.Drabowicz和M.Mikolajczyk，Organic preparations和procedures int.14(1-2)，45-89(1982)或者E.Blockin S.Patai，The Chemistry of FunctionalGroups，Supplement E.Partl，S.539-608，John Wiley and Sons(Interscience Publication)，1980]的條件下進行硫化物(n＝0的式I化合物)氧化成亞碸或碸(n＝1或2的式I化合物)。作為氧化劑可以考慮使硫化物氧化成亞碸或碸的所有常用的試劑，尤其是過氧酸，例如，過醋酸、三氟過醋酸、3，5-二硝基過苯甲酸、過馬來酸、過鄰苯二甲酸鎂或者優先選擇間氯過苯甲酸。
反應溫度(根據氧化劑的反應性和稀釋度)在-70℃和所用溶劑的沸點之間，但最好在-30℃和+20℃之間。已經證明用滷素或者用次滷酸鹽(例如次氯酸鈉水溶液)進行氧化也是有利的，合乎目的的是在0℃和50℃的溫度之間進行氧化。這種反應例如惰性溶劑，如芳香族或氯化烴，像苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，尤其是在酯或醚，像乙酸乙酯、乙酸異丙酯或二噁烷，或者在醇，尤其是異丙醇中進行。
按照本發明的亞碸是旋光活性化合物。根據取代基的種類在分子中還可以有其他的手性中心。因此本發明不僅包括對映體和非對映體而且包括其混合物和外消旋體。對映可以以本身公知的方法(例如通過製備和分離相應的非對映體化合物)進行分離(例如參見WO92/08716)。
化合物II例如由DE3404610和EP134400是已知的。化合物III例如可以像在下述實施例描述的或者類似EP184322的方法來製備。
化學式IV的化合物例如可以像在下述實施例中描述的那樣，由已知的或類似方法獲得的初始化合物進行製備。
下述實施例更詳細地解釋本發明，但是並不是對本發明的限制。本發明的化合物和初始化合物可以以類似的方法如在實施例中描述的方法來製備。
實施例最終產物1.2-{3-氯-4-{N-[2-(N-苄基-N-乙氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑(500mg/1.24mmol)在N-乙基苄基胺(15ml)中在140℃加熱4.5小時。然後在高真空中蒸餾出過剩的N-乙基苄基胺，並將殘留物在矽膠柱上進行色譜分離(二氯甲烷/甲醇，97/3混合物，該混合物中含有1ml濃縮NH3水/L)。將收集的純級分一起在真空中濃縮，溶解在少量甲醇中，並摻入飽和醚化的鹽酸(1ml)和二異丙醚，過濾在此時沉澱出的固體物質，並在真空中乾燥。收率200mg(28％)作為無色固體物質的標題化合物，熔點＞180℃(分解)。
2.2-{3-氯-4-{N-[2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物2-{3-氯-4-[N-2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑(500mg)在1，2，3，4-四氫-異喹啉(10m1)中在100℃加熱2.5小時。在高真空下蒸餾出過剩的胺，並將留下的油狀殘留物在矽膠柱上進行色譜分離(石油醚/乙酸乙脂/甲醇，65/30/5混合物，該混合物中含有1ml濃縮NH3水/L)。將收集的純級分一起在真空中濃縮，溶解在少量甲醇(5ml)中，並摻入飽和醚化鹽酸，然後摻入少量異丙醚。過濾出在此時沉澱出的固體物質，並在高真空中進行乾燥。收率460mg(65％)作為無色固體物質的標題化合物，熔點＞240℃(分解)。
3.2-{3-氯-4-{N-[2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑2-{3-氯-4-{N-[2-(4-1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物(0.1g)溶解在水(7m1)中，並加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(1ml)。濾出此時沉澱出的無色沉澱物，用蒸餾水洗滌，並在高真空下於60℃進行乾燥。收率70mg(87％)的標題化合物，熔點＞88℃(分解)。
4.2-{3-甲基-4-{N-{2-[N-(2-糠基)-N-甲氨基}乙基}-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物類似實施例1，通過在100℃加熱4小時後，2-{3-氯-4-[N-2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑(1.5g)與N-糠基甲胺(2ml)進行反應，得到1.35g(64％)標題化合物，熔點212℃(分解)。
5.2-{3-氯-4-{N-[2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-咪唑[5，4-b]吡啶按照在實施例2中給出的操作方式，從2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-咪唑[5，4-b]吡啶和1，2，3，4-四氫-異喹啉出發，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上色譜分離後，得到作為無色粉末狀的標題化合物(52％)，熔點128-129℃。
6.2-{3-氯-4-{N-2[N-苄基-N-甲氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物按照實施例1給出的操作方式，通過N-甲基苄基胺與2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑進行反應，在矽膠柱上提純並接著轉變成三鹽酸化物後，得到作為非晶態粉末的標題化合物，熔點237-240℃(分解)。
7.2-{3-氯-4-{N-2[N，N-二苄氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物按照實施例2給出的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與二苄基胺反應，在矽膠柱(石油醚/乙酸乙脂1/1)色譜分離後，得到作為無色非晶態粉末的標題化合物，熔點等於油。
8.2-{3-氯-4-{N-[2-(N，N-二乙氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物按照實施例1給出的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與二乙胺反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)進行色譜分離並隨後轉變成三鹽酸化物後，得到作為非晶態粉末的標題化合物，熔點245.7℃(分解)。
9.2-{3-氯-4-{N-[2-(N-甲基-N-苯乙基氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物按照實施例1給出的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與N-甲基-苯基乙胺反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇9/1)上提純並接著轉變成三鹽酸化物後，得到作為非晶態粉末的標題化合物，熔點239-241℃(分解)。
10.2-{3-氯-4-{N-[2-(N-糠基-N-甲氨基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物按照實施例1給出的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與N-糠基甲胺反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇9/1)上色譜分離並接著轉變成三鹽酸化物後，得到作為棕色的非晶態粉末的標題化合物，熔點239-241℃(分解)。
11.2-{3-氯-4-{N-[2-(4-苯基-哌啶子基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑按照實施例2給出的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與4-苯基哌啶反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇3/1)上提純後，得到非晶態、黃色粉末的標題化合物，熔點55-65℃。
12.2-{3-氯-4-{N-[2-(4-苄基-哌啶子基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑按照實施例2給出的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與4-苄基哌啶反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上提純後，得到粘稠的淺黃色油狀標題化合物。
13.2-{3-氯-4-[N-(2-哌啶子基乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑按照實施例2給出的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與哌啶反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上色譜分離後，得到粘稠的淺褐色油的標題化合物。
14. 2-{3-氯-4-{N-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑按照實施例2給出的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上色譜分離後，得到粘稠的淺黃色油的標題化合物。
15.2-{3-氯-4-{N-[ 2-(4-苯基哌嗪子基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-鹽酸化物按照實施例1給出的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與4-苯基哌嗪反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上色譜分離並接著轉變成鹽酸化物後，得到作為非晶態粉末的標題化合物，熔點212-215℃(分解)。
16.2-{3-氯-4-{N-[2-(4-苄基哌嗪子基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物按照實施例1指出的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與4-苄基哌嗪反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上色譜分離並接著轉變成三鹽酸化物後，得到作為非晶態粉末的標題化合物，熔點227-230℃(分解)。
17.2-{3-氯-4-{N-[2-(4-(2-甲氯基苯基)-哌嗪子基)-乙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物按照實施例1所述的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇9/1)上提純後，得到作為粘稠油的標題化合物。
18.2-{3-氯-4-{N-[3-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)-丙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物類似於實施例2，通過2-{3-氯-4-[N-(3-氯丙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與1，2，3，4-四氫異喹啉反應，並轉變成三鹽酸化物，得到標題化合物，熔點239-240℃(分解)。
19.2-{3-氯-4-{N-[3-(N-苄基-N-甲氨基)-丙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物按照實施例1所述的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(3-氯丙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與N-甲基苄基胺反應，在矽膠柱上提純並接著轉變成三鹽酸化物後，得到作為非晶態粉末的標題化合物，熔點228-230℃(分解)。
20.2-{3-氯-4-{N-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基)-丙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑三鹽酸化物按照實施例1所述的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(3-氯丙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應，在矽膠柱(石油醚/乙酸乙脂/甲醇2/5/1)上色譜分離後，得到粘稠、淺黃色油的標題化合物。
21.2-{3-氯-4-{N-[3-(4-苄基-哌啶子基)-丙基]-N-甲氨基}-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-三鹽酸化物按照實施例1所述的操作方式，通過2-{3-氯-4-[N-(3-氯丙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑與4-苄基哌啶反應，在矽膠柱(乙酸乙脂/甲醇4/1)上提純並轉變成三鹽酸化物後，得到粘稠、淺黃色油的標題化合物。
前體A.2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-二鹽酸化物1)3-氯-4-[N-(2-羥乙基)-N-甲氨基]-2-羥甲基吡啶一種由在2-甲氨基乙醇(30ml)中的3，4-二氯-2-羥甲基吡啶(J.Med.Chem.1989，32，1970)組成的混合物在一個鋼製蒸壓釜中、於160℃加熱2.5小時，在高真空中汽提除去過量的胺，並在矽膠柱(二氯甲烷/甲醇，95/5)上色譜分離留下的殘留物。收率2.3g 作為淺黃色油。
2)3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-氯甲基吡啶-鹽酸化物一種3-氯-4-[N-(2-羥乙基)-N-甲氨基]-2-羥甲基吡啶(2.3g)在二氯甲烷(30ml)中形成的溶液在0℃、以滴入方式加入亞硫醯氯(4ml)在二氯甲烷(20ml)中形成的溶液。接著使溫度升到20℃(20分鐘)，然後使溫度在40℃保持30分鐘。在高真空中汽提除去溶劑後，剩留的殘留物在矽膠柱(石油醚/乙酸乙脂混合物7/3，該混合物含有1ml濃縮NH3水/L)進行色譜分離。收率2.6g。
3)一種由2-巰基-1H-苯並咪唑(1.8g)和3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-氯甲基吡啶-鹽酸化物(1.1g)在異丙醇(40ml)中組成的混合物在沸騰下保持1.5小時，在真空中將溶劑汽提去除至20ml體積，在該溶液中摻入異丙醚(20ml)。過濾出經一些時間後沉澱出的晶體，並在真空中乾燥。收率1.2g標題化合物，熔點202℃(分解)。
以類似的方法得到2-{3-氯-4-[N-(3-氯丙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-苯並咪唑-二鹽酸化物B.2-{3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-吡啶基}-甲硫基-1H-咪唑[5，4-b]吡啶一種由3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲氨基]-2-氯甲基吡啶-鹽酸化物(0.96g)和2-巰基-1H-咪唑[5，4-b]吡啶(0.5g)在異丙醇(25ml)中組成的混合物在90℃加熱4小時，接著使反應混合物冷卻到0℃。過濾出沉澱的晶體，並用少量的冷異丙醇進行洗滌。將濾餅溶解到水(30ml)中，向溶液中摻入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)，用二氯甲烷萃取。將收集的萃取液在真空中蒸發至乾燥物，並高真空中乾燥剩留的結晶殘留物。收率0.68g標題化合物，熔點184-185℃。
工業可實用性化學式I的化合物及其鹽的抗嗜氧卷旋桿菌的優異作用允許它作為活性物質加入人藥中用於治療卷旋桿菌屬細菌引起的疾病。
因此本發明的另一個主題是治療哺乳動物，尤其入患有的由卷旋桿菌屬細菌引起的疾病的方法。該方法的特徵是，向患病個體投給治療效用和藥理學上適應量的式I的一種或多種化合物和/或其藥理學相適應的鹽。
此外本發明的主題是式I化合物及其藥理學適應的鹽在治療由卷旋桿菌屬細菌引起的疾病中的應用。
同樣本發明也包括式I化合物及其藥理學相容的鹽在製造防治由卷旋桿菌屬細菌引起的疾病的藥物中使用。
本發明的另一個主題是用於殺傷卷旋桿菌屬細菌的藥物，該藥物含有一種或多種通式I的化合物和/或其藥理學相容的鹽。
從這些卷旋桿菌屬菌株(Heli cobater-Stmmen)證明式I的化合物對這些菌株是有效的，特別是Helicobater pylori菌株。
這些藥物按照本身公知且專業人員熟悉的方法來製造。作為藥物，藥理學有效的式I的化合物及其鹽(＝活性物質)或者就這樣或者最好與合適的製藥助劑相結合，例如以片劑、糖衣丸、膠囊、乳劑、混懸劑、凝膠或溶液劑形式使用，此時活性物質含量優選是在0.1和95％之間。
適合於所希望的藥劑配方的助劑是專業人員基於其專業知識而熟悉的助劑。除了溶劑、膠凝化劑、片劑輔助材料和其他的活性物質載體之外，可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防泡劑、校味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或滲透促進劑和絡合劑(例如環糊精)。
活性物質例如可以不經胃腸地(如靜脈內的)或者尤其經口地給藥。
一般地，在人藥中活性物質以一日劑量約每公斤體重為0.2-50，最好1-30mg，必要時以多次、最好是2-6次服藥投藥，以達到所希望的結果。
在此，應特別提到的是作為本發明的不可缺少的一個方面已經證明，其中n表示數字0的式I的化合物對於卷旋桿菌屬細菌即使在低於某一劑量下使用也是有活性的，而所述劑量是達到抑制-足以滿足治療目的的抑制胃酸分泌的必需劑量。
其中n表示數字1的式I化合物，除了其抗卷旋桿菌屬細菌的效用之外，還具有特殊的抑制胃酸分泌作用。這些化合物相應地也可以用於治療由胃酸分泌過多引起的疾病。
生物試驗式I的化合物對Helicobater pylori的效用，根據TomoyukiIwahi等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1991，490-496)描述的方法，在使用哥州鮭鱸屬瓊脂(Oxoid)和在4天生長期中進行試驗。從而發現對於進行試驗的化合物具有下述表中舉出的MIC值(所述的化合物編號與在說明書中的化合物編號一致。
表化合物 MIC值Nr (μg/ml)1＜12＜13＜14＜15＜16＜17＜18＜19＜110 ＜111 ＜112 ＜113 ＜114 ＜115 ＜116 ＜117 ＜118 ＜119 ＜120 ＜121 ＜權利要求
1.式I的化合物及該化合物的鹽， 其中，R1表示氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、滷素、三氟甲基、全部或大多數被氟取代的1-4C-烷氧基、氯二氟甲氧基、或2-氯-1，1，2-三氟乙氧基R2表示氫或1-4C-烷基，R3表示滷素或1-4C-烷基，R4表示1-7C-烷基，A表示1-7C-亞烷基，X表示N或CH，以及n表示數字0、1或2，並且其中，R5表示1-7C-烷基、3-8C-環烷基或Ar-1-4C-烷基，R6表示1-7C-烷基、3-8C-環烷基或Ar-1-4C-烷基，其中，Ar表示苯基、呋喃基、萘基、四氫化萘基或由R7、R8和R9取代的苯基，或者其中，R5和R6與它們連接的氮原子一起共同代表一個未取代或取代的5、6、7元雜環基，該雜環基選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、二氫吲哚、八氫-1H-吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、十氫喹啉和十氫異喹啉，其中，一個取代的吡咯烷子基是用一個或者兩個相同或不同的取代基取代的，該取代基選自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰氧基、羥基-1-4C-烷基、羥基和羧基，一個取代哌啶子基是用一個、兩個或者三個相同或不同的取代基取代的，該取代基選自1-4C-烷基、偕二-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、二羥基-1-4C-烷基、二-1-4C-烷氨基、二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基、吡咯烷子基、哌啶子基、吡咯烷基-1-4C-烷基、哌啶基-1-4C-烷基、氨基甲醯基、二-1-4C-烷氨基羰基、哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、苯基、由R7、R8和R9取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯甲醯基、由滷素取代的苯甲醯基、或甲醯基、羧基、氰基、羥基、滷素和磺基，一個取代的哌嗪子基可以在2、3、5、或6位用一個1-4C-烷基取代，並且可以在4位用一個取代基取代，該取代基選自1-4C-烷基、3-7C-環烷基、3-7C-環烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基、滷代-1-4C-烷基、氨基甲醯基、苯基、由R7、R8和R9取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、由R7、R8和R9在苯基取代的苯基-1-4C-烷基、萘基、二苯甲基和由滷素取代的二苯甲基，一個取代嗎啉代基是用一個或者兩個相同或不同的1-4C-烷基取代的，一個取代二氫吲哚-1-基可以在2和/或3位由一個羧基或由一個或者兩個相同或不同的1-4C-烷基取代，並且在苯並部分可以用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自由1-4C-烷基、滷素和硝基，一個取代的1，2，3，4-四氫喹啉基是用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自1-4C-烷基和滷素，一個取代的1，2，3，4-四氫異喹啉可以在1，3和/或4位用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自1-4C-烷基、羧基、苯基，由R7、R8和R9在苯基取代的苯基或苯基-1-4C-烷基，以及在苯並部分可以用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自羥基、1-4C-烷氧基和二-1-4C-烷氨基，並且其中，R7表示氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷羰基、滷素、1-4C-烷氨基和硝基，R8表示氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、滷素和硝基，R9表示氫或者三氟甲基。
2.權利要求1所述的化學式I的化合物及其鹽，其中，R1表示氫，R2表示氫，R3表示滷素，n表示數字0。
3.權利要求1所述的式I的化合物及其鹽，其中，R1表示氫，R2表示氫，R3表示氯、R4表示1-4C-烷基，A表示亞乙基或亞丙基，X表示CH，n表示數字0。
4. 權利要求1所述的式I的化合物及該化合物的鹽，在式I中，R1表示氫，R2表示氫，R3表示滷素、R4表示1-4C-烷基，A表示2-4C-亞烷基，X表示N或CH，n表示數字0，並且其中，R5表示1-4C-烷基或Ar-1-4C-烷基，R6表示Ar-1-4C-烷基，此時Ar表示苯基、呋喃基或由R7、R8和R9取代的苯基，或者其中，R5和R6與它們連接的氮原子一起共同表示一個未取代或取代的6元雜環基，該雜環基選自哌啶、哌嗪、1，2，3，4-四氫喹啉和1，2，3，4-四氫異喹啉，其中一個取代哌啶子基是用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、苯基、由R7、R8和R9取代的苯基和苯基-1-4C-烷基，一個取代哌嗪子基是用一個取代基在4位取代，該取代基選自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、苯基，由R7、R8和R9取代的苯基、苯基-1-4C-烷基，在苯基部分由R7、R8和R9取代的苯基-1-4C-烷基和二苯甲基，一個取代1，2，3，4-四氫喹啉基是用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自1-4C-烷基和滷素，一個取代1，2，3，4-四氫異喹啉基是在苯並部分用一個或者兩個相同或不同的取代基取代，該取代基選自羥基、1-4C-烷氧基和二-1-4C-烷氨基，並且其中，R7表示氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、滷素或硝基，R8表示氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、滷素或硝基，R9表示氫或三氟甲基。
5.權利要求1所述的式I的化合物及該化合物的鹽，在式I中，R1表示氫，R2表示氫，R3表示氯、R4表示1-4C-烷基，A表示亞乙基或亞丙基，X表示CH，n表示數字0，其中R5表示1-4C-烷基或苄基，R6表示Ar-1-4C-烷基，此時Ar表示苯基或呋喃基，或者其中R5和R6與它們連接的氮原子一起共同表示一個未取代或取代的6元雜環，該雜環選自哌啶、哌嗪和1，2，3，4-四氫異喹啉，此時一個取代哌啶子基是用一個選自苯基或苄基的取代基取代，一個取代哌嗪基是在4位用一個取代基取代，該取代基選自苯基，由R7、R8和R9取代的苯基和苄基，一個取代1，2，3，4-四氫異喹啉基是在苯並部分用一個或兩個1-4C-烷氧基取代基取代，並且其中，R7表示氫或1-4C-烷氧基，R8表示氫，R9表示氫。
6.權利要求1所述的化學式I化合物及其鹽的製造方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、n和A具有權利要求1所述的含義，其特徵在於，該方法包括a)使化學式II的巰基苯並咪唑與化學式III的甲基吡啶衍生物III進行反應， 在式II中，R1、R2和X具有權利要求1所述的含義，在式III中，R3、R4、R5、R6和A具有權利要求1所述的含義，Y表示一個合適的離去基團，或者該方法包括b)化學式IV的化合物與胺H-N(R5)R6進行反應， 在式IV中，R1、R2、R3、R4、X、n和A具有權利要求1所述的含義，Z表示一個合適的離去基團，以及(如果其中n＝1或2的式I化合物是所希望的最終產物)，接著將按照a)或b)得到的化合物(n＝0)氧化，和/或在需要時接著將所得到的化合物轉變成鹽和/或在需要時接著將所得到的化合物轉變成游離化合物。
7.含有權利要求1所述的一種或多種式I的化合物和/或其藥理學適應的鹽的藥物。
8.權利要求1所述的式I化合物和/或其藥理學適應的鹽用於殺傷卷旋桿菌屬細菌。
9.權利要求1所述的式I化合物和/或其藥理學適應的鹽用於治療和/或預防胃和/或腸的疾病。
10.權利要求1所述的式I化合物，其中n表示數字1，和/或其藥理學適應的鹽，用於治療和/或預防由胃酸分泌過多引起的胃和/或腸的疾病。
全文摘要
化學式I的化合物可以用於殺傷卷旋桿菌屬細菌，式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、n和A具有說明書所述的含義。
文檔編號A61K31/495GK1148387SQ94194943
公開日1997年4月23日 申請日期1994年11月26日 優先權日1993年12月1日
發明者B·科爾, G·格龍德勒, W·奧弗庫希, J·森-比爾芬格 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學公司