由氮雜環烷烴衍生的氨基甲酸酯,其硫基及二硫基類似物,其製備方法及其作為2,3－環...的製作方法

2023-05-20 07:38:51

專利名稱：由氮雜環烷烴衍生的氨基甲酸酯,其硫基及二硫基類似物,其製備方法及其作為2,3－環 ...的製作方法
技術領域：
本發明是有關從氮雜環烷烴衍生的新穎的氨基甲酸酯、其硫基及二硫基類似物，其與生理上可接受的有機及無機酸的鹽類，這些化合物的製法及含其的藥物組合物。
本發明的化合物為膽固醇生物合成的抑制劑，尤其是酶2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環酶(膽固醇生物合成中的主要酶)的抑制劑。本發明的化合物適用於治療及預防高脂血症、高膽固醇血症及動脈硬化。其他可能的用途為治療過度增殖性皮膚及血管疾病、腫瘤、膽石問題及菌病。
可影響膽固醇生物合成的化合物對治療多種疾病具有重要性。其中首先是高膽固醇血症及高脂血症，它是發生動脈硬化性血管變化及其後遺症如冠狀心臟疾病、腦缺血、間歇性跛行壞疽的危險因素。
通常已知明顯升高的血清膽固醇量是發生動脈硬化性血管變化的主要危險因子。廣泛的臨床研究發現發展冠狀心臟疾病的危險性可通過降低血清膽固醇而降低(Current Opinion in Lipidology 2(4)，234；Exp.Opin.Ther. Patents 7(5)，441-445)。由於大部分的膽固醇是在身體本身內合成而且僅少量由食物攝入，因此抑制生物合成是降低膽固醇量升高的特別有利的方法。
此外，膽固醇生物合成抑制劑的其他可能應用為治療過度增殖性皮膚及血管疾病及腫瘤，治療及預防膽石問題及用於治療菌病。後者包含在真菌有機體內幹擾麥角甾醇生物合成，該生物合成實質上類似於哺乳類細胞內的膽固醇生物合成。
膽固醇或麥角甾醇生物合成是由乙酸開始經過多個反應步驟而進行。這多步驟製備過程提供多個可能的幹擾，例如以下就抑制酶3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A(HMG-CoA)-合成酶而言，可述及具有潛在抗高膽固醇血症活性的β-內酯及β-內醯胺(參照J.Antibiotics40，1356，US-A-4，751，237，EP-A-0 462 667，US-A-4，983，597)。
酶HMG-CoA-還原酶的抑制劑的實例為美維諾林(mevinolin)型的3，5-二羥基羧酸及其δ-內酯，其中洛伐他丁(lovastatin)、西伐他丁(simvastatin)、帕伐他丁(pravastatin)、氟伐他丁(fluvastatin)、阿託伐他丁(atorvastatin)及希利伐他丁(cerivastatin)是用於治療高膽固醇血症。這些化合物的其他可能應用是對真菌感染(US-A-4,375,475，EP-A-0113 881，US-A-5,106,992)、皮膚疾病(EP-A-0 369 263)及膽石問題及腫瘤疾病(US-A-5，106，992；Lancet339，1154-1156)。
藉洛伐他丁抑制平滑肌細胞增殖描述於Cardiovasc.Drugs.Ther.5，增訂版3，第354頁。生育三烯醇(維生素E的一種不飽和類似物)及其類似物是作用於HMG-CoA-還原酶的另一類物質(Exp.Opin.Ther Patents 7(5)，446)。
酶角鯊烯-合成酶的抑制劑例如為類異戊二烯-(膦醯基甲基)-膦酸酯，其用於治療高膽固醇血症、膽石問題及腫瘤疾病的適用性描述於EP-A-0 409181及J.Med.Chemistry 34，1912中，還有例如α-膦醯基亞磺酸酯化合物(EP-A-0 698 609)、化合物J-104，118及J-104，123(Tetrahedron 52，13881-13894，)及環丁烷衍生物(WO 96/33159)。角鯊烯-合成酶抑制劑的概況見於Exp.Opin.Ther.Patents 7(5)，446-448)。
酶角鯊烯-環氧酶的已知抑制劑是烯丙基胺如萘呋替啶(naftidine)及特比萘芬(terbinafine)，它已用於治療真菌疾病，還有具有抗高膽固醇血脂作用的烯丙胺NB-598(J.Piol.Chemistry 265，18075-18078)及具有低膽固醇血脂活性的氟角鯊烯衍生物(US-A-5，011，859)。再者，也描述具有潛在低膽固醇血脂和/或抗真菌活性的哌啶及氮雜萘烷，其作用機理尚未完全清楚且其為角鯊烯環氧酶和/或2，3-環氧角鯊烯羊毛甾醇-環酶抑制劑(EP-A-0420116，EP-A-0 468 434，US-A-5，084，461及EP-A-0 468 457)。其他實例描述於Exp.Opin.Ther.Patents 7(5)，448-449。
酶2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇-環酶的抑制劑的實例為二苯基衍生物(EP-A-0 464 465)，氨基烷氧基苯衍生物(P-A-0 410 359，J.Lipid.Res.38，373-390，及哌啶衍生物(J.Org.Chem.57，2794-2903)，它具有抗真菌作用。再者這種酶在哺乳類細胞內受萘烷、氮雜萘烷及二氫化茚衍生物抑制(WO 89/08450；J.Biol Chemistry 254，11258-11263；Biochem.Pharmacology 37，1955-1964及J 64 003 144)；也受2-氮雜-2,3-二氫角鯊烯及2，3-表亞氨基角鯊烯抑制(Biochem.Pharmacology 34，2765-2777)，受類角鯊烯-環氧化物-乙烯基醚抑制(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，461)及29-亞甲基-2，3-氧化角鯊烯抑制(J.Amer.Chem.Soc.113，9673-9674)。其他實例是吡啶及嘧啶衍生物(WO 97/06802)、雜雙環的烷基胺(WO 96/11201)、咪唑衍生物(P-A-0 757 988)及異喹啉衍生物(J.Med.Chemistry 39，2302-2312，)。其他所述化合物是尿素(DE-A-4 438021)，肟(DE-A-4 412 692)、多種醯胺(DE-A-4 407 134，DE-A-4 407 135，DE-A-4 407 136，DE-A-4 407 138，DE-A-4 407 139，DE-A-4 412 691，DE-A-4437 999，DE-A-4 438 000，DE-A-4 438 020，DE-A-4 438 082，DE-A-4 438029，DE-A-4 438 054，DE-A-4 438 055，DE-A-4 438 082，DE-A-4 438 083，EP-A-0 599 203，EP-A-0 596 326)及酯類(WO 95／29148)。其他實例描述於Exp.Opin.Ther.Patents 7(5)，448-449。
最後，酶羊毛甾醇-14 α-脫甲基酶的抑制劑也包括具有潛在抗高脂血作用並同時可影響酶HMG-CoA-還原酶的類固醇衍生物(S-A-5，041，431，431；J.Biol.Chemistry 266，20070-20078；US-A-5，034，548)。這種酶也受構成N-取代的咪唑與三唑的吡咯型抗黴菌劑所抑制。這類包括例如市售的抗菌劑酮康唑(ketoconazole)及氟康唑(fluconazole)。
下列通式Ⅰ的化合物是新穎的。已意外地發現它是酶2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇-環酶的很有效的抑制劑(國際分類EC 5.4.99.7)。
酶2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇-環酶可催化膽固醇或麥角甾醇生物合成的關鍵步驟，也就是2，3-環氧角鯊烯轉化成羊毛甾醇，它是在生物合成級聯中具有類固醇結構的第一個化合物。這種酶的抑制劑與生物合成早期階段的抑制劑(如HMG-CoA-合成酶及HMG-CoA-還原酶)相比較，它預期具有更高選擇性的優點，因為抑制生物合成的這些早期階段使生物合成形成的甲瓦龍酸(mevalonic acid)減少且因此對甲瓦龍酸相關的物質多萜醇、泛醌及異戊烯基-t-RNA的生物合成具有負影響之故(參見J.Biol.Chemistry 265，18075-18078)。
若2，3-環氧角鯊烯轉化成羊毛甾醇後的生物合成階段受抑制，則具有在體內累積具有類固醇結構的中間產物並激發由其所引起的毒性效果的危險。此已有描述例如在三苯乙醇的情況下的鏈甾醇還原酶抑制劑。這種物質由於形成白內障、魚鱗癬及脫髮而停止上市(描述於J.Biol.Chemistry265，18075-18078)。
如前所述，2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇-環酶的抑制劑已描述於文獻中，但氨基甲酸酯或其硫基或二硫基類似物可作為2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇-環酶的抑制劑則尚未見報導。
本發明有關抗高膽固醇血脂物質的製備，該物質適於治療及預防動脈硬化，且由於其具有更高選擇性的優良抗高膽固醇血脂活性因而具更高安全性而不同於已知活性物質。本發明化合物由於其作為酶2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾酶-環酶的抑制劑具更大效力，也可抑制真菌有機體中麥角甾醇的生物合成，因此亦適於治療菌病。
本發明是有關一種通式Ⅰ的從氮雜環烷烴衍生的新穎氨基甲酸酯及其硫基及二硫基類似物 其中m代表0或1的值，n代表1或2的值，A代表單鍵、直鏈或支鏈C1-8-亞烷基、C2-8-亞烯基或C2-8-亞炔基，而不飽和基不直接鍵結到Y基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表直鏈或支鏈C1-6-烷基、C1-4-烯基或C1-4-炔基，但多鍵是與氮-碳鍵隔開，R2代表直鏈或支鏈C1-6-烷基、C1-4-烯基或C1-4-炔基，但多鍵是與氮-碳鍵隔開，或R1和R2與氮原子一起代表5-至7-員飽和雜環，其中和氮原子隔開的亞甲基可被氧或硫原子或-NH-或-(烷基)-基置換，
R3至R6可相同或不同且代表氫原子或烷基，R7代表C3-7-環烷基、必要時可被一或兩個滷原子或被烷基、烷氧基、三氟甲基或氰基取代的苯基或萘基，或若A不代表單鍵，則R7也代表氫原子，E代表氧或硫原子、亞甲基、羰基或亞磺醯基，及R8代表氫原子或E代表-C(R9R10)-，其中R9代表氫原子及R10與相鄰的R8基一起代表碳-碳鍵，但除非另有說明，否則上述基中所含的烷基可含有1至3個碳原子及上述滷原子是氟、氯或溴原子，還涉及其對映異構體、非對映異構體、其混合物及其鹽類，尤其是其生理可接受的酸加成鹽。
優選的化合物為通式Ⅰ化合物，其中m代表1的值，n代表1的值，A代表單鍵、直鏈或支鏈C1-4-亞烷基或C2-4-亞烯基，其中不飽和基不直接鍵接到Y基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表直鏈或支鏈C1-6-烷基、烯丙基或炔丙基，但多鍵與氮-碳鍵隔開，R2代表直鏈或支鏈C1-6-烷基、烯丙基或炔丙基，但多鍵與氮-碳鍵隔開，或R1及R2與氮原子一起代表5-至7-員飽和雜環，其中與氮原子隔開的亞甲基可被氧或硫原子置換，R3至R6可相同或不同且代表氫原子或甲基，R7代表C3-6環烷基、必要時可被一或兩個滷原子或被烷基、烷氧基、三氟甲基或氰基取代的苯基或萘基，E代表硫原子、亞甲基、羰基或亞磺醯基，及R8代表氫原子，或
E代表-C(R9R10)-的基而R9代表氫原子及R10與鄰接的R8基一起代表碳-碳鍵，但除非另有說明，否則上述基中所含的烷基可各含1至3個碳原子及上述滷原子可以是氟、氯或溴原子；以及其對映異構體、非對映異構體、其混合物及鹽，尤其是其生理可接受的酸加成酸。
特別優選的化合物為通式Ⅰ的化合物，其中m代表1的值，n代表1的值，A代表單鍵或直鏈或支鏈C1-3亞烷基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表直鏈或支鏈C1-3-烷基，R2代表直鏈或支鏈C1-3-烷基，或R1及R2與氮原子一起代表哌啶基或嗎啉基，R3至R6代表氫原子，R7代表環己基或必要時可被滷原子或被烷基、烷氧基或三氟甲基取代的苯基，E代表硫原子、亞甲基、羰基或亞磺醯基，及R8代表氫原子，或E代表-C(R9R10)-的基，其中R9代表氫原子，及R10與鄰接的R8基一起代表碳-碳鍵，以及其對映異構體、非對映異構體、其混合物及其鹽，尤其是其生理可接受的酸加成酸。
最佳的化合物為通式Ⅰ化合物，其中m代表1的值，n代表1的值，A代表單鍵或亞甲基，X代表氧或硫原子，
Y代表氧或硫原子，R1及R2各代表甲基，R3至R6代表氫原子，R7代表必要時可被氟或氯原子或被甲基取代的苯基，E代表硫原子、亞甲基或羰基，及R8代表氫原子，或E代表-C(R9R10)-的基，其中R9代表氫原子，及R10與鄰接的R8一起代表碳-碳鍵，以及其混合物及其鹽，尤其是生理上可接受的酸加成鹽。
但尤其是下列化合物(1)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶，(2)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苯甲醯基]哌啶，(3)N-苄氧羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶，(4)N-(4-氯苯氧基)羰基-4-(4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶，(5)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶，(6)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)亞苄基]哌啶，(7)N-(4-氯苯氧基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶，(8)N-(4-氯苯氧基)羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶，(9)N-苄氧羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶，(10)4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-甲基苯氧基)羰基哌啶，(11)4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-甲基苯氧基)硫羰基哌啶及，(12)4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-氟苯氧基)羰基哌啶，以及其混合物及鹽，尤其是其生理可接受的酸加成鹽，如鹽酸鹽，甲磺酸鹽或酒石酸鹽。
通式Ⅰ的化合物可按例如下列方法製備a)使式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反應， 式(Ⅱ)中m、n、E(但亞磺醯基除外)、R1至R6及R8如前述定義； 式(Ⅲ)中A、X、Y及R7如上述定義，及Z代表離去基如滷原子例如氯、溴或碘原子。
這反應是在Schotten-Baumann或Einhorn條件下進行，也就是各成份在至少一當量的輔助性鹼存在下，在-50℃至+120℃間，優選在-10℃至+30℃的溫度下以及必要時可在溶劑存在下進行反應。優選的輔助性鹼為鹼金屬及鹼土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，鹼金屬乙酸鹽如乙酸鈉或鉀，及叔胺如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基二異丙胺、N-乙基二環己胺、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，而作為溶劑包含例如乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或其混合物；若使用鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或乙酸鹽作為輔助性鹼，則可在反應混合物中添加水作為輔溶劑。b)為了製備通式(Ⅰ)中X及Y各代表硫原子及m、n、A、E及R1至R8如前述定義，但若A代表單鍵則R7不代表按需要可取代的苯基或萘基的化合物，則使通式(Ⅱ)的化合物[式中m，n及E(除亞磺醯基以及)、R1至R6和R8如前述定義]與二硫化碳反應且隨後與下式的烷化劑反應 其中A及R7如上述定義，但若A代表單鍵，則R7不代表按需要可被取代的苯基或萘基，及Z1代表離去基如滷原子例如氯、溴或碘原子、烷基部分含1至10個碳原子的烷磺醯氧基、必要時被氯或溴原子或被甲基或硝基單-、二-或三取代的苯磺醯氧基或萘磺醯氧基，但取代基可相同或不同。
反應是先將通式(Ⅱ)化合物於適宜溶劑如四氫呋喃、二噁烷、己烷或甲苯中，使用正丁基鋰在-20至-10℃的溫度轉化成鋰鹽，再使其與二硫化碳反應。接著將通式(Ⅳ)化合物加至適宜溶劑如四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基硫化物或其混合物中，並在20-60℃進行反應。c)為了製備式中E代表亞磺醯基的通式(Ⅰ)化合物，則使式中m、n、A、X、Y及R1至R8如上述定義且E代表硫原子的通式(Ⅰ)化合物優選用偏過碘酸鈉氧化。
此氧化反應是以1當量的所用氧化劑如偏過碘酸鈉在含水甲醇或乙醇中在-15至25℃進行。
上述方法製備的通式Ⅰ化合物可通過本身已知方法純化及分離，如結晶、蒸餾或層析法。
再者，所得通式Ⅰ化合物可按情況解析成為其對映異構體和/或非對映異構體。
因此，例如，所得呈外消旋物的通式Ⅰ化合物可按本身已知方法進行分離(如Allinger N.L.及Eliel E.L．於「Topics in Stereochemistry」第6卷，Wiley Interscience，1971)成為其旋光對映體且含至少兩個不對稱碳原子的通式Ⅰ化合物可根據其物化性質的差異，使用本身已知方法如色層法和/或分餾結晶法解析成為其非對映異構體，及若這些化合物是以外消旋態獲得，則其隨後可如上所述解析成為對映異構體。
對映異構體的分離優選是通過在手性相上的柱分離或從旋光的溶劑再結晶或通過和可與外消旋化合物，尤其是其酸及活化衍生物或其醇形成鹽或衍生物如酯類或醯胺類反應而進行，並基於其溶解度差異而分離所得的鹽或衍生物的非對映異構體混合物，而且游離的對映體可通過適宜試劑的作用而從純的非對映異構鹽或衍生物中釋出。普遍使用的旋光活性酸為例如D-及L-形態的酒石酸或二苯甲醯酒石酸，二-鄰-甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、穀氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。旋光性醇可為例如(+)或(-)-薄荷醇及醯胺中的旋光活性醯基為例如(+)-或(-)-基氧羰基。
再者，式Ⅰ化合物可轉化成其鹽類，尤其是供醫藥用途而轉化成無機或有機酸的生理可接受的鹽。可用於此目的酸包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
通式Ⅱ中E代表羰基的起始化合物可藉DE 44 07 136 Al(第4-5頁)中所述方法製備。
通式(Ⅱ)中E代表亞甲基或-C(R9R10)-的基及R9代表氫原子而R10與相鄰R8基一起代表碳-碳鍵的起始化合物可按DE 44 07 138 A1(5/1144)(第7-8頁)中所述方法進行製備。
通式Ⅱ中E代表氧原子或硫原子的化合物可按下列反應計劃進行製備 式Ⅴ中R1至R5如上述定義及E代表氧或硫原子的化合物，與式Ⅵ中m、n、R6及R8如上述定義、R11代表保護基(如叔丁氧羰基)及R12代表烷基的化合物進行反應，產生式Ⅶ對應化合物，它通過使保護基R11裂開而轉化成式Ⅱ化合物。
通式Ⅱ中E代表亞甲基、氧或硫原子、R3至R5及R8代表氫原子、R6代表氫原子或烷基及苯基為1，4-二取代的化合物可按下列反應計劃所示的兩種方法進行製備 一方面，式Ⅷ中R11代表保護基(優選為2，2，2-三氯乙氧羰基)的化合物通過氯甲基化反應轉化成式Ⅸ化合物。以式R1R2NH的胺進行氨解，產生式Ⅹ化合物，它通過使保護基裂開轉化成式Ⅱ化合物。
另一方面，式Ⅷ中R11代表保護基(優選為三氟乙醯基)的化合物可在氯化鋁存在下與草醯氯進行弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)反應而轉化成式Ⅺ化合物。用式R1R2NH的胺進行氨解產生式Ⅻ化合物，它通過用氫化鋰鋁還原並使保護基裂開而轉化成式Ⅱ化合物。
式Ⅱ中E代表氧或硫原子，R3至R5及R8代表氫原子，R6代表氫原子或烷基的化合物可按下列方法製備 式ⅩⅢ中R11代表保護基(優選為三苯甲基)的化合物先轉化成鋰化合物，再與式ⅩⅣ中Hal代表氯、溴或碘原子的化合物反應，形成式ⅩⅤ化合物。保護基裂開後產生式Ⅱ化合物。
通式Ⅰ的化合物具有有價值的生物性質。它是膽固醇生物合成的抑制劑，尤其是酶2，3-環氧角鯊烯羊毛甾醇環酶的抑制劑。基於其生物性質，它適用於治療其中涉及膽固醇生物合成的疾病，尤其是用以治療及預防高膽固醇血症及高三酸甘油脂血症及其後遺症引起的動脈硬化血管變化如冠狀心臟疾病、腦缺血、間歇性跛行、壞疽等。
就治療這些疾病而言，通式Ⅰ化合物可單獨使用或與其他降膽固醇-或降脂物質組合使用，而這化合物優選為以口服製劑投藥，且必要時也可以栓劑作為直腸藥劑投藥。下列為可能組合的物質的實例-結合膽汁酸的樹脂如消膽胺(cholestyramine)、膽替普(cholestipol)等，-抑制膽固醇吸收的化合物如谷甾醇(sitosterol)及新黴素(neomycin)，-通過抑制2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環酶以外的機理幹擾膽固醇生物合成的化合物如HMG-CoA-還原酶抑制劑例如洛伐他丁、西伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、阿託伐他丁、希利伐他丁及其他，-角鯊烯環氧酶抑制劑如NB 598及類似物化合物，及-角鯊烯合成酶抑制劑如選自類異戊二烯-(氧膦基甲基)膦酸酯及角鯊烯他丁(squalestatin)類的化合物。
又可述及的其他可能組合的物質為菲勃蘭特(fibrates)類，如祛脂乙酯(clofibrate)、降脂苯醯(bezafibrate)、二甲苯氧庚酸(gemfibrozil)及其他，煙酸、其衍生物及類似物如氧甲吡嗪酸(acipimox)及丙丁酸(probucol)。
再者，通式Ⅰ化合物適用於治療與細胞過度增殖有關的疾病。膽固醇為細胞基本成分且必須存在有充分量以供細胞增殖，亦即細胞分化。通過抑制膽固醇生物合成而抑制細胞增殖的描述與美維諾林(mevinolin)型洛伐他丁的HMG-CoA-還原酶抑制劑抑制平滑肌細胞有相關，如前所述。
與細胞過度增殖有關的疾病實例主要為腫瘤疾病。在細胞培養及活體內實驗中，已表明通過HMG-CoA-還原酶抑制劑的方式降低血清膽固醇或幹擾膽固醇生物合成可減少腫瘤生長(Lancet 339，1154-1156)。因此，本發明的式Ⅰ化合物基於其對膽固醇生物合成抑制作用而潛在地適於治療腫瘤疾病。其可以其本身使用或支持已知治療理論而使用。
其他實例為過度增殖性皮膚疾病如牛皮癬、基底細胞癌瘤、扁平上皮癌、角化病及角質化疾病。本文所用的「牛皮癬」表示改變皮膚調節機理的過度增殖性發炎的皮膚疾病。尤其，在表皮過度增殖中的主要及次要改變、皮膚的發炎反應以及調節分子如淋巴因子及發炎因子的表達而形成的損害。牛皮癬皮膚形態上的特徵為表皮細胞增加轉化、表皮增厚、發炎細胞的異常角質化浸潤入真皮層及多形核白細胞浸潤入表皮，導致基底細胞循環增加。此外，存在有過度角化及角化不全的細胞。「角化病」、「基底細胞癌」、「表扁平上皮癌」及「角質化疾病」是與過度增殖皮膚疾病有關，其中用於皮膚細胞的增殖及分化的調節機理受到破壞。
式Ⅰ化合物可有效作為皮膚過度增殖的拮抗劑，也就是作為抑制人類角化細胞過度分化的藥劑。該化合物因此適宜於作為治療過度增殖皮膚疾病如牛皮癬、基底細胞癌、角化疾病及角化病的藥劑。治療這些疾病而言，式Ⅰ化合物可以口服或局部投藥，且可以單獨使用或與已知活性物質組合使用。
也可述及基於平滑肌細胞過度增殖且因外科手術如PTCA(經皮透照冠狀血管成形術)或旁通管手術所引起的過度增殖血管疾病如狹窄及血管閉塞。如前所述，這細胞增殖已知可受美維諾林型的HMG-CoA-還原酶抑制劑如洛伐他丁抑制。由其對膽固醇生物合成的抑制作用來看，通式Ⅰ化合物也適用於治療及預防這些疾病且可本身單獨使用或與已知活性物質組合使用，如靜脈內投與肝素，優選是口服投藥。
本發明通式Ⅰ化合物的其他可能用途為預防及治療膽石問題。膽石的形成是受膽汁中超過膽固醇在膽汁液中最大溶解度的膽固醇濃度所激發，導致膽固醇以膽石狀態沉澱。選自菲勃蘭特(fibrate)類的降脂物質引起經過膽汁的中性類固醇沉澱增加並增加形成膽石的傾向。
相反地，膽固醇生物合成抑制劑如洛伐他丁或帕伐他丁不會導致膽石形成的增加；相反，它會降低膽汁中膽固醇濃度且因此降低所謂的成石指數(膽石形成可能性的量度)。這描述於Gut 31，348-350及Z.Gastroenterol.29，242-245。
再者，洛伐他丁在溶解膽石的效力，尤其是與烏索脫氧膽酸組合時，描述於Gastroenterology 102，第4期，Pt.2，A 319。由其活性模式來看，通式Ⅰ化合物在預防及治療膽石問題方面也具有重要性。它可單獨使用或與其他已知治療法例如以烏索脫氧膽酸或震蕩波碎石術組合使用，而且優選是口服投藥。
最後，通式Ⅰ化合物適用於治療因致病性真菌如白色假絲酵母(Candidaalbicans)、黑色麴黴(Aspergillus niger)、鬚髮癬菌(Trichophytonmentagrophytes)、青黴菌屬(Penicillium sp.)、枝孢菌屬(Cladosporium sp.)及其他所引起的感染。如前所述，真菌有機體中固醇生物合成的終產物不是膽固醇，而是真菌細胞膜整體及功能所必須的麥角甾醇。因此抑制麥角甾醇的生物合成引起真菌有機體的生長障礙及可能死亡。
就治療菌病而言，通式Ⅰ化合物可口服或局部投藥。它可單獨使用或與已知抗菌活性物質組合使用，尤其是與可幹擾固醇生物合成的其他階段的物質組合使用，例如角鯊烯環氧酶抑制劑特比萘芬(terbinafine)及萘呋替芬(naftifine)或吡咯類的羊毛甾醇-14α-脫甲基酶抑制劑如酮康唑(ketoconazole)及氟康唑(fluconazole)。
通式Ⅰ化合物的其他可能用途為家禽飼養中的應用。通過對下蛋母雞投與HMG-CoA-還原酶抑制劑洛伐他丁而降低蛋的膽固醇含量已有述及(FASEB Journal 4，A 533，Abstracts 1543)。低膽固醇蛋的生產受人注意，因此可用低膽固醇含量的蛋而降低體內膽固醇負荷而不需改變飲食習慣。由其對膽固醇生物合成的抑制作用來看，通式Ⅰ化合物也可用於家禽飼養以產生低膽固醇蛋，該物質優選作為母雞的飼料添加劑使用。
通式Ⅰ化合物的生物活性可由下列方法測定Ⅰ．測量14C-乙酸酯混入可與毛地黃皂苷沉澱的固醇的抑制作用使用J.Lipid.Res.37，148-157所述方法，在10-8及10-9摩爾/升的測試濃度下研究抑制效果。
舉例來說，在這些測試濃度下，得到下列通式Ⅰ化合物(A)至(M)及比較物質(U)、(V)及(W)的測試結果(A)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯硫基]哌啶-鹽酸鹽，(B)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苯甲醯基]哌啶-鹽酸鹽，(C)N-苄氧羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶-鹽酸鹽，(D)N-(4-氯苯氧基)羰基-4-(4-(二甲氨基甲基)-苯硫基]哌啶-鹽酸鹽，(E)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)-苄基]哌啶-鹽酸鹽，(F)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)-亞苄基]哌啶-鹽酸鹽，(G)N-(4-氯苯氧基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)-苄基]哌啶-鹽酸鹽，(H)N-(4-氯苯氧基)羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)-苄基]哌啶-鹽酸鹽，(I)N-苄氧羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶-鹽酸鹽，(K)4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-甲基苯氧基)-羰基哌啶-鹽酸鹽，(L)4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-甲基苯氧基)-硫羰基哌啶-鹽酸鹽，(M)4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-氟苯氧基)-羰基哌啶-鹽酸鹽，(U)1-(4-氯苯甲醯基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亞苄基]-哌啶(EP-A-0 596 326，第16頁化合物A；J.Lipid.Res.38，564-575)，(V)反N-(4-氯苯甲醯基)-N-甲基-[4-(4-二甲氨基)-甲基)苯基]環己胺(DE-A-44 38 020；J.Lipid.Res.37，148-157)及(W)反-O-(對-甲苯基乙醯基)-4-(4-二甲氨基甲基苯基)-環己醇(WO9529148，第28頁化合物Ⅰ)。
上述化合物抑制14C-乙酸酯參與的百分比示於表1。
表1
測定化合物H、I、K及M的IC50值，它與化合物U、V及W的IC50值一起示於表2。
表2
表2表明本發明化合物明顯優於前述的比較物質。Ⅱ．口服後測定老鼠活體內的活性抑制酶2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環酶導致肝及血漿中2，3-環氧角鯊烯量的增加。因此所形成的2，3-環氧角鯊烯量整體而言可作為對動物效力的直接量度。以c=0.01、0.03、0.1、0.3及1.0毫克/公斤的濃度投與物質後在t=3或8小時時，以J.Lipid.Res.38，564-575，所述方法測定該量。下表3為上述物質A、B、C、D、E、G、H、I及K的所得結果。
表3肝(老鼠)中2，3-環氧角鯊烯濃度[微克/克]
在這些條件下對照組動物中沒有可測量量的2，3-環氧角鯊烯。Ⅱ．正常脂血的金黃色田鼠(Goldhamster)中的脂質減少使用J.Lipid.Res.38，564-575，(1997)中所述方法測定。實驗終了時，測定總膽固醇、β-脂蛋白-膽固醇及HDL-膽固醇並與未餵食任何測試物質的對照組值進行比較。
測試上述化合物H的脂質降低活性。
結果示於表4。
表4
在這些條件下，本化合物未呈現有毒性效果。Ⅳ．測定製真菌活性通過等倍稀釋測試(微滴定系統)測定製真菌活性。使用沙氏(Sabouraud)肉湯作為營養培養基。接種達到約104至105CFU/毫升(CFU=菌落形成單位)；培育期是26℃下為2至4天。
測定未見到生長的最低濃度(最小抑制濃度MIC)。
測試上述化合物A、B、D、E、F、H、I、K、L及M。結果列於下表5。MIC以微克/毫升表示。
使用下列測試致病菌
表5
就醫藥用途而言，通式Ⅰ化合物可以本身已知方式混入熟知藥物製劑中以供口服、直腸及局部投藥。
口服投藥製劑包含例如普通片劑及包衣片劑及膠囊。可使用栓劑以供直腸投藥。對體重約60公斤的患者，日劑量介於0.1至200毫克間，但對體重60公斤患者的優選日劑量介於1至100毫克之間。日劑量優選分成1至3次的單個劑量。
對局部投藥而言，本化合物可以每天含約1至約1000毫克，尤其是10至300毫克活性物質的製劑給藥。日劑量優選分成1至3個的單個劑量。
局部用製劑包括凝膠、乳霜、洗劑、軟膏、粉末、氣溶膠及供對皮膚塗布藥物的其他熟知製劑。局部使用的活性物質量為每克製劑為1至50毫克，優選為每克製劑5至20毫克。與塗布至皮膚不同，本發明的局部製劑也可用於治療可局部治療的黏膜。例如這局部製劑可施加到嘴、下結腸等的黏膜。
用於供生產低膽固醇蛋的家禽飼養而言，通式Ⅰ的活性物質以一般方法作為適宜飼料的添加劑而對動物投與。最終的飼料中活性物質濃度一般為0.01至1％，但優選為0.005至0.5％。
活性物質可以原形式添加至飼料中，因此，本發明的供下蛋母雞用的飼料，除了活性成分及必要時的通常的維生素-礦物質混合物以外，還含有例如玉米、大豆粉、肉末、可食性脂肪及大豆油。於這飼料中可以0.01至1％，但優選為0.05至0.5％濃度添加上述式Ⅰ化合物中之一作為活性物質。
下列實施例用以更詳細說明本發明。所得的Rf值是在得自Darmstadt的E.Merck的已製得的片上測定的a)氧化鋁F-254(E型)b)矽膠60F-254起始物的製備實施例
將5.77克這種產物溶於60毫升二氯甲烷中，添加2.6克甲磺醯氯並緩慢地滴加3.4克三乙胺。混合物在0℃攪拌1小時，以醚稀釋，以冰水(4x)洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。得7.58克無色泡沫體的4-甲磺醯氧基-N-三苯甲基哌啶。
將這產物溶於30毫升四氫呋喃中並滴加到含4-溴硫酚的鈉鹽溶液中(由3.18克4-溴硫酚和0.81克55％氫化鈉於35毫升四氫呋喃中而製備)。加熱至沸1小時，冷卻後，再置於乙酸乙酯中，用水及飽和食鹽溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。得5.28克無色結晶的4-(4-溴苯硫基)-N-三苯甲基哌啶，熔點174-175℃。
將2.57克(5毫摩爾)這種產物溶於30毫升四氫呋喃中並在-70℃下滴加4毫升(6.4毫摩爾)1.6M的正-丁基鋰的正己烷溶液。在-70℃ 1.5小時後，添加1.1克(6.4毫摩爾)N，N-二甲基亞甲基亞銨碘化物，移去冷卻浴並且攪拌混合物過夜。蒸發除去溶劑，殘留物以水研製並以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鎂脫水、蒸發濃縮且殘留物經柱色層(氧化鋁，乙酸乙酯/石油醚=1∶10，v∶v)純化，得0.9克無色結晶的4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]-N-三苯甲基-哌啶，熔點163℃。
這產物溶於30毫升二氯甲烷中並添加10毫升醚化鹽酸。在周圍溫度放置1小時後，混合物蒸發濃縮，與醚合併並以抽氣過濾沉澱物。將這溶於少量水中，添加醚且用6N氫氧化鈉溶液調整至pH11。分離出醚相，水相以醚再萃取且合併的萃取液用硫酸鎂脫水。得500毫克無色結晶的4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶，熔點52℃。
將含17.7克(50毫摩爾)的這種產物的30毫升二甲基甲醯胺在周圍溫度下滴加到硫苯酚鉀溶液(由6克硫酚及6.2克叔丁醇鉀在50毫升二甲基甲醯胺中在20-60℃下製備)中。形成的膠與100毫升二甲基甲醯胺混合，加熱至60℃，添加30毫升甲醇後在周圍溫度靜置過夜。添加800毫升水後，混合物以醚萃取，以硫酸鎂脫水並蒸發濃縮。以柱色層(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)純化後，得11克(理論值的64.3％)無色油狀4-苯硫基-N-2，2，2-三氯乙氧羰基哌啶。
9克(25毫摩爾)這種產物，6克仲甲醛及5.6克(42毫摩爾)氯化鋅置於300毫升二氯甲烷中，在20-22℃，導入氯化氫30分鐘。1小時後，再導入氯化氫10分鐘，接著將混合物攪拌過夜。反應混合物在300毫升1M磷酸氫二鈉溶液中攪拌，分離二氯甲烷相且水相以二氯甲烷萃取。合併有機相，以水洗，以硫酸鎂脫水並蒸發濃縮。柱色層(矽膠，乙酸乙酯/石油醚=1∶10，v∶v)純化後，得4.5克(理論值的43.2％)無色油狀的4-[4-(氯甲基)苯硫基]-N-2，2，2-三氯乙氧羰基哌啶。
將2.1克(5毫摩爾)這種產物及1.3克(15毫摩爾)哌啶在10毫升四氫呋喃及10毫升乙醚中加熱回流2.5小時。蒸發後，殘留物以水研製並以醚萃取。醚相以水洗，以硫酸鎂脫水並蒸發濃縮，得2.5克粗產物的4-[4-(哌啶基甲基)苯硫基]-2，2，2-三氯乙氧羰基哌啶。
2.4克這種產物溶於3.5毫升乙酸和18毫升水中並加入5克鋅粉(激烈發泡)。混合物在周圍溫度攪拌20小時並在50℃攪拌1小時。添加20毫升水後，添加100毫升醚層，混合物以6N氫氧化鈉溶液調成強鹼並攪拌20分鐘。分離醚相且水相以醚萃取3次。合併的萃取液以硫酸鎂脫水並蒸發濃縮。得1.3克無色粉末的4-[4-(哌啶甲基)苯硫基]哌啶。
Rf值0.69(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇=10∶1，v∶v)。
含113克(0.848摩爾)氯化鋁的600毫升二氯乙烷與114克(0.9摩爾)草醯氯混合。在-4至+4℃下，114克將上述產物滴加到300毫升二氯乙烷中(產生氣體)。混合物在周圍溫度攪拌2.5小時，再於-25℃下快速添加300毫升40％二甲胺水溶液(溫度升至35℃)。形成的膠以100毫升二氯乙烷稀釋，攪拌20分鐘及以氯仿稀釋以促進相分離。以水、2N氫氧化鈉溶液、水、2N鹽酸及再以水洗滌。有機相以硫酸鎂脫水，蒸發濃縮且殘留物以醚研製，得111克(理論值的80％)無色結晶的4-[4-(二甲氨基羰基)苄基]-N-三氟乙醯基哌啶。
含64克這種產物的350毫升四氫呋喃在0至3℃下滴加至70毫升氫化鋁的20％醚溶液中，以250毫升醚稀釋。在0℃攪拌20分鐘並再回流1小時。在0至15℃下，滴加40毫升4N-氫氧化鈉溶液(激烈發泡)，在周圍溫度攪拌30分鐘，抽氣過濾且用醚洗滌過濾的殘留物。合併的醚相以硫酸鎂脫水並蒸發濃縮，得46克(理論值的99％)無色緩慢結晶的油的4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶。
Rf值=0.56(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇=10∶1，v∶v)。
終產物製備例
游離鹼的Rf值0.83(氧化鋁，乙酸乙酯/石油=3∶1，v∶v)。
1H-NMR光譜(200MHz，DMSO-d6)，訊號為ppm1.4-1.6(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.55(d，6H)，3.5-3.65(t，2H)，37-3.85(m，1H)，4.2(d，2H)，4.3-4.4(m，1H)，4.5(s，2H)，4.95-5.15(m，1H)，7.2-7.6(m，9H)。
以類似方法得到下列化合物(1)從4-[4-(二甲氨基甲基)苯甲醯基]哌啶及苄基溴得到N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苯甲醯基]哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；游離鹼的Rf值0.65(氧化鋁，乙酸乙酯)(2)從4-[4-(二甲氨基甲基)亞苄基]哌啶及苄基溴得到N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)亞苄基]哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；熔點190℃(3)從4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶及苄基溴得到N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；游離鹼的Rf值0.26(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯=10∶1，v∶v)
1H-NMR光譜(200MHz，DMSO-d6)，訊號為ppm1.3-1.5(m，2H)，1.85-2.0(m，2H)，2.65(s，6H)，2.95-3.15(t，2H)，3.5-3.65(m，1H)，3.8-4.0(m，2H)，4.2(s，2H)，5.05(s，2H)，7.3-7.6(m，9H)以類似方法獲得下列化合物(1)從4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶及氯二硫代甲酸4-氯苯酯製得N-(4-氯苯硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；熔點178℃(2)從4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶與氯甲酸苯酯製得4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]-N-苯氧羰基-哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；熔點161℃。(3)從4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶與氯甲酸4-氯苯酯製得N-(4-氯苯氧基)羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；熔點169℃(4)從4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶及氯二硫代甲酸苯酯製得4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]-N-(苯硫基)硫羰基哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；游離鹼的Rf值0.57(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯=4∶1，v∶v)(5)從4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶及氯硫甲酸0-4-氯苯酯製得N-4-(4-氯苯氧基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；熔點150℃(6)從4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]哌啶及氯甲酸4-氯苯酯製得N-(4-氯苯氧基)羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基哌啶；游離鹼的熔點104℃；以鹽酸處理而獲得鹽酸鹽。無色粉末；熔點156℃；游離鹼以甲磺酸在乙酸乙酯-醚混合物中處理，得甲磺酸鹽。無色粉末；熔點152℃。
游離鹼以L-酒石酸在甲醇-乙酸乙酯混合物中處理，得酒石酸鹽。無色粉末；熔點147℃。(7)從4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶及氯硫甲酸S-4-氯苯酯製得N-(4-氯苯硫基)羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；熔點910-191℃(8)從4-[4-(哌啶甲基)苯硫基]哌啶及氯甲酸苄酯製得N-苄氧羰基-4-[4-(哌啶甲基)苯硫基]哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；熔點186℃(9)從4-[4-(哌啶甲基)苯硫基]哌啶及氯甲酸苯酯製得N-苯氧羰基-4-[4-(哌啶甲基)苯硫基]哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；熔點204℃(10)從4-[4-(哌啶甲基)苯硫基]哌啶及氯甲酸4-氯苯酯製得N-4-氯苯氧羰基-4-[4-(哌啶甲基)苯硫基]哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；熔點182℃(11)從4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶及氯甲酸苄酯製得N-苄氧羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶；游離鹼的熔點63℃；以鹽酸處理得鹽酸鹽。無色粉末；熔點132℃；游離鹼以甲磺酸在乙酸乙酯-醚混合物中處理，得甲磺酸鹽。無色粉末；熔點140℃。
游離鹼以L-酒石酸在甲醇-乙酸乙酯混合物中處理，得酒石酸鹽。無色粉末；熔點125℃。(12)從4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶及氯甲酸4-甲基苯酯製得4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-甲基苯氧基)羰基哌啶；游離鹼的熔點80℃；以鹽酸處理得鹽酸鹽；無色粉末；熔點185℃；游離鹼以甲磺酸在乙酸乙酯-醚混合物中處理，得甲磺酸鹽。無色粉末；熔點165℃。
游離鹼以L-酒石酸在甲醇-乙酸乙酯混合物中處理，得酒石酸鹽。無色粉末；熔點162℃。(13)自4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶及氯硫甲酸0-4-甲基苯酯製得4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-甲基苯氧基)硫羰基哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；熔點184℃(14)自4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶及氯甲酸4-氟苯酯製得4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-氟苯氧基)羰基哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；游離鹼的Rf值0.61(氧化鋁，石油醚/乙酸乙酯=6∶1，v∶v)
游離鹼的Rf值0.43(氧化鋁，乙酸乙酯/石油醚=1∶1，v∶v)。
1H-NMR光譜(200MHz，DMSO-d6)，訊號為ppm1.3-1.6(m，3H)，1.8-2.0(m，1H)，2.65(s，6H)，2.7-3.1(m，3H)，3.95-4.15(t，2H)，4.35(s，2H)，5.05(s，2H)，7.3(s，5H)，7.65-7.85(q，4H)同樣地獲得下列化合物
1)從4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]-N-苯氧羰基哌啶-鹽酸鹽和偏過碘酸鈉製得4-[4-(二甲氨基甲基)苯基亞磺醯基]-N-苯氧羰基哌啶-鹽酸鹽；無色粉末；游離鹼的Rf值0.4(氧化鋁，乙酸乙酯/石油醚=1∶1，v∶v)。
權利要求
1．一種從氮雜環烷烴衍生的下式氨基甲酸酯及其硫基及二硫基類似物 其中m代表0或1的值，n代表1或2的值，A代表單鍵、直鏈或支鏈C1-8-亞烷基、C2-8-亞烯基或C2-8-亞炔基，而不飽和基不直接鍵結到Y基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表直鏈或支鏈C1-6-烷基、C1-4-鏈烯基或C1-4-炔基，其中多鍵與氮-碳鍵隔開，R2代表直鏈或支鏈C1-6-烯基、C1-4-鏈烯基或C1-4-炔基，但多鍵與氮-碳鍵隔開，或R1與R2與氮原子一起代表5-至7-員飽和雜環，其中與氮原子隔開的亞甲基可被氧或硫原子或-NH-或-N(烷基)-基置換，R3至R6可相同或不同且代表氫原子或烷基，R7代表C3-7-環烷基、必要時可被一或兩個滷原子或被烷基、烷氧基、三氟甲基或氰基取代的苯基或萘基，或若A不代表單鍵，則R7也代表氫原子，E代表氧或硫原子、亞甲基、羰基或亞磺醯基，及R8代表氫原子或E代表-C(R9R10)-基，其中R9代表氫原子及R10與相鄰的R8基一起代表碳-碳鍵，但除非另有說明，否則上述基中所含的烷基可含有1至3個碳原子及上述滷原子可以是氟、氯或溴原子，以及其對映異構體、非對映異構體、其混合物及其鹽類。
2．根據權利要求1的通式Ⅰ化合物，其中m代表1的值，n代表1的值，A代表單鍵、直鏈或支鏈C1-4-亞烷基或C2-4-亞烯基，其中不飽和基不直接鍵接到Y基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表直鏈或支鏈C1-6-烷基、烯丙基或炔丙基，其中多鍵與氮-碳鍵隔開，R2代表直鏈或支鏈C1-6-烷基、烯丙基或炔丙基，其中，多鍵與氮-碳鍵隔開，R1及R2與氮原子一起代表5-至7-員飽和雜環，其中與氮原子隔開的亞甲基可被氧或硫原子置換，R3至R6可相同或不同且代表氫原子或甲基，R7代表C3-6環烷基、必要時可被一或兩個滷原子或被烷基、烷氧基、三氟甲基或氰基取代的苯基或萘基，E代表硫原子、亞甲基、羰基或亞磺醯基，及R8代表氫原子，或E代表-C(R9R10)-的基，其中R9代表氫原子及R10與鄰接的R8基一起代表碳-碳鍵，但除非另有說明，否則上述基中所含的烷基各可含1至3個碳原子及上述滷原子可以是氟、氯或溴原子；以及其對映異構體、非對映異構體、其混合物及鹽。
3．根據權利要求1的通式Ⅰ化合物，其中m代表1的值，n代表1的值，A代表單鍵或直鏈或支鏈C1-3亞烷基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表直鏈或支鏈C1-3-烷基，R2代表直鏈或支鏈C1-3-烷基，或R1及R2與氮原子一起代表哌啶基或嗎啉基，R3至R6代表氫原子，R7代表環己基或必要時可被滷原子或被烷基、烷氧基或三氟甲基取代的苯基，E代表硫原子、亞甲基、羰基或亞磺醯基，及R8代表氫原子，或E代表-C(R9R10)-的基，其中R9代表氫原子，及R10與鄰接的R8基一起代表碳-碳鍵，以及其對映異構體、非對映異構體、其混合物及鹽。
4．根據權利要求1的通式Ⅰ化合物，其中m代表1的數，n代表1的數，A代表單鍵或亞甲基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1及R2各代表甲基，R3至R6代表氫原子，R7代表必要時被氟或氯原子或被甲基取代的苯基，E代表硫原子、亞甲基或羰基，及R8代表氫原子，或E代表-C(R9R10)-的基，其中R9代表氫原子，及R10與鄰接的R8基一起代表碳-碳鍵，以及其混合物及其鹽。
5．根據權利要求1的通式Ⅰ化合物，是下列化合物(1)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯硫基]哌啶，(2)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苯甲醯基]哌啶，(3)N-苄氧羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苯硫基]-哌啶，(4)N-(4-氯苯氧基)羰基-4-(4-(二甲氨基甲基)苯硫基]哌啶，(5)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]哌啶，(6)N-(苄硫基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)亞苄基]哌啶，(7)N-(4-氯苯氧基)硫羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)-苄基]哌啶，(8)N-(4-氯苯氧基)羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)-苄基]哌啶，(9)N-苄氧羰基-4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-哌啶，(10)4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-甲基苯氧基)羰基哌啶，(11)4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-甲基苯氧基)硫羰基哌啶及(12)4-[4-(二甲氨基甲基)苄基]-N-(4-氟苯氧基)羰基哌啶，以及其混合物及鹽。
6．一種根據權利要求1至5中至少一項的化合物與無機或有機酸的生理可接受的鹽。
7．一種藥物組合物，含有權利要求1至5中的至少一項的化合物或權利要求6的生理可接受的鹽以及必要時的一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
8．根據權利要求7的藥物組合物，它適於治療其中膽固醇生物合成參與其中的疾病。
9．根據權利要求8的藥物組合物，它含有權利要求1至5中至少一項的化合物或權利要求6的生理可接受的鹽和一種或多種具有降低膽固醇或降脂活性的其他活性物質混合。
10．根據權利要求9的藥物組合物，其特徵為，該其他活性物質選自下列物質可與膽酸結合的樹脂，可抑制膽固醇吸收的化合物，通過抑制2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環酶以外的機理幹擾膽固醇生物合成的化合物，菲勃蘭特類、菸酸、其衍生物及類似物及丙丁酚。
11．根據權利要求8、9或10的藥物組合物，它適於治療或預防高膽固醇血症、高脂蛋白血症、高三酸甘油酯血症及因其後續疾病產生的動脈硬化血管變化如冠狀心臟疾病、腦缺血、間歇性跛行或壞疽，用以治療與細胞過度增殖有關的疾病、用以預防及治療膽石問題或用以治療菌病。
12．一種根據權利要求1至5項中至少一項的化合物的用途，它用以製備權利要求8至11中任一項的藥物組合物。
13．一種供下蛋母雞用的飼料，含有權利要求1至5項中至少一項的化合物或權利要求6的生理可接受的鹽。
14．一種權利要求1至6中至少一項的化合物的用途，它用以製備供下蛋母雞生產低膽固醇蛋的飼料。
15．一種製備權利要求7的藥物組合物的方法，其特徵在於，以非化學方法將權利要求1至6中至少一項的化合物混入一種或多種載體及/或稀釋劑中。
16．一種製備權利要求1至6中至少一項的化合物的方法，其特徵為a)使下式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反應， 式Ⅱ中m、n、E(除亞磺醯基外)、R1至R6及R8如權利要求1至5中所定義； 式(Ⅲ)中A、X、Y及R7如權利要求1至5中所定義，及Z代表離去基，或b)為製備通式(Ⅰ)中X及Y各代表硫原子及m、n、A、E及R1至R8如權利要求1至5中所定義，但若A代表單鍵則R7不代表必要時可取代的苯基或萘基的化合物，則使通式(Ⅱ)的化合物與二硫化碳反應且隨後與式(Ⅳ)的烷化劑反應 式(Ⅱ)中，mn.E(除亞磺醯基外)、R1至R6及R8如權利要求1至5中所定義；式(Ⅳ)中A及R7如權利要求1至5中所定義，但若A代表單鍵，則R7不代表必要時可被取代的苯基或萘基，及Z1代表離去基，或c)為製備通式1中E代表亞磺醯基的通式(Ⅰ)化合物，則使式中m、n、A、X、Y及R1至R8如權利要求1至5中所定義，且E代表硫原子的通式(Ⅰ)化合物氧化，若需要，所得的通式Ⅰ化合物的幾何異構體的混合物解析成為其對映異構體及非對映異構體，或所得通式Ⅰ化合物以無機或有機酸轉化成其鹽，尤其是轉化成其生理可接受的鹽。
全文摘要
本發明是有關一種通式1的由氮雜環烷烴衍生的氨基甲酸酯及其硫基及二硫基類似物:其中,m=0或1,n=1或2,A是單鍵,直鏈或支鏈C
文檔編號C07D211/54GK1281434SQ98811959
公開日2001年1月24日 申請日期1998年12月8日 優先權日1997年12月10日
發明者羅蘭·梅爾, 彼得·米勒, 格布哈特·希爾徹, 格布哈特·阿德爾戈斯, 魯道夫·赫瑙斯, 麥可·馬克, 伯恩哈德·艾西爾 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司