製備環己腈的方法和中間體的製作方法

2023-05-19 20:02:36 2

專利名稱：製備環己腈的方法和中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備某些用於製備環己酸的腈的方法和中間體。環己酸是藥學活性劑。
背景技術：
本發明的方法和中間體提供了一種製備4-取代的-4-(3，4-取代的苯基)環己酸的方法，這類化合物用於治療哮喘和其它可通過對PDE 4酶的作用而緩解的疾病。在1996年9約3日頒布的美國專利5,552,438中充分描述了人們特別感興趣的一些最終產物。其中公開的信息和提示對理解本發明和實施本發明是必須的，在此全部引用作為參考。
本發明公開了通過環己酮前體的氰醇同系化反應製備環己酸的方法。
發明概述一種製備式(I)化合物的方法 其中Ar是芳基，其中該方法包括還原式(A)的α，β-不飽和環己烯羧酸。 第二個方面，本發明涉及製備式(A)的α，β-不飽和環己烯羧酸的方法， 該方法包括水解式(B)化合物。 另一個方面，本發明涉及通過將在此所述的環己酮(X)氰醇同系化來製備式(I)化合物的方法， 其中Ar是芳基。
發明詳述本發明可用於任何環己酮的同系化反應。在本發明中，環己酮有一個4-位氰基，在這個4-位上有或沒有另一個基團。由於同系化反應被認為與4-位取代基無關，因而在此被同系化的這類化合物只是簡單地以在1-位碳上進行化學反應為例。在此，用在4-位除了氰基還有芳基的化合物為例說明本發明。
通過該同系化路線可製備的優選化合物是式(Ia)化合物， 其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可被一個或多個滷素任選取代；R2是被一個或多個滷素任選取代的-CH3或-CH2CH3；R3是-CN；r是0-6；R4和R5獨立地選自滷素或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、滷素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、滷素取代的芳氧基C1-3烷基、茚滿基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-5環烷基，其中環烷基和雜環基部分可任選被1-3個甲基或一個乙基取代；R7是氫或C1-6烷基；X是YR2；X2是O或NR7；Y是O或S(O)m，其中m是0、1或2；和R』或R」之一是氫，另一個是COOH或其鹽。
優選式(Ia)的X基是其中Y是氧的那些。優選式(Ia)的X2基是其中X2是氧的那些。優選R2基是未取代的或被一個或多個滷素取代的C1-2烷基。滷原子優選是氟和氯，更優選氟。更優選R2是其中R2是甲基的那些，或氟取代的烷基，特別是C1-2烷基，諸如CF3、-CHF2或-CH2CHF2部分。最優選-CHF2和-CH3部分。
最優選的那些化合物是其中R1是-CH2-環丙基、環戊基、3-羥基環戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；和R2是CF2H或甲基。最優選的化合物是順式和反式-4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己酸，特別是順式異構體，該酸是平伏形式的。
關於式(A)的優選實施方案，它們是那些其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可以被一個或多個滷素任選取代；R2是被一個或多個滷素任選取代的-CH3或-CH2CH3；R3是-CN；r是0-6；R4和R5獨立地選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、滷素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、滷素取代的芳氧基C1-3烷基、茚滿基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環烷基，其中環烷基和雜環基部分可以被1-3個甲基或一個乙基任選取代。R7是氫或C1-6烷基；X是YR2；和X2是O或NR7；Y是O或S(O)m，其中m是0、1或2。
式(Ia)優選的X基是其中Y是氧的那些。式(Ia)優選的X2基是其中X2是氧。優選的R2基是未取代的或被一個或多個滷素取代的C1-2烷基。滷素原子優選氟和氯，更優選氟。更優選的R2基是那些其中R2是甲基，或氟取代的烷基，特別是C1-2烷基，諸如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2部分。最優選-CHF2和-CH3部分。
最優選的化合物是那些其中R1是-CH2-環丙基、環戊基、3-羥基環戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；和R2是CF2H或甲基。
取代的環己-1-酮同系化反應為相應的環己酸用於製備美國專利5552483的化合物。參照方案1，一條路線是將4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己-1-酮(酮)轉化為式2的氰醇，然後轉化為α，β-不飽和腈3，隨後轉化為飽和的腈，最後轉化為飽和酸5或6，即，順序1→2→3→7→5→6。在該順序中的關鍵步驟是將飽和腈7轉化為飽和酸5和6。
方案1 或者另一個新反應順序是在方案1中所述的步驟1→2→3→4→5→6中的一個。在該順序中的中間體4，α，β-不飽和羧酸酯被Pd/C/環己烯和碳酸氫銨或通過催化氫化還原生成順式和反式異構體的混合物。
如方案2所詳細說明的，本發明通常可用於製備和還原α，β-不飽和環己烯羧酸酯。
方案2 平伏的羧酸(順式-異構體)
化合物4通過用鹼(例如2當量Ba(OH)2)水解α，β-不飽和腈製備。其生成不飽和羧酸，該酸是穩定並可被鑑別的。儘管3的催化氫化難於實現，4的氫化卻容易進行並生成飽和的羧酸酯，其為順式和反式酸的混合物。該混合物通過甲酯的平衡可轉化為順式異構體。
反應方案3詳細說明了如何使方案1中化合物7鹼水解的副產物可轉化為4-氰基環己酸。
方案3 下述實施例用於詳細說明本發明。它們不是以任何方式或形式限制本發明。提出的權利要求是發明人預定的發明點所在。特定的實施例實施例14-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基環己-1-醇三甲基甲矽烷基氰化物方法向100ml裝配了磁攪拌器和氮氣入口的圓底燒瓶中加入4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己-1-酮(如例如美國專利5,552,438中所詳細說明的製備)(12.50g，40mmol)、碘化鋅(0.35g，1.1mmol)和二氯甲烷(50ml)。攪拌產生澄清溶液。向該溶液加入三甲基甲矽烷基氰化物(TMSCN)(8ml，5.952g，59.9mmol)。在氮氣下攪拌1小時後，將5滴溶液在稀酸中淬滅，用逆相HPLC檢查。
反應冷卻到15℃並用HCl流(氣體)處理15分鐘。反應在旋轉蒸發器(rotovap)上蒸發，得到的稠油懸浮在乙酸乙酯(150ml)中並用2×50ml 3NHCl、鹽水(25ml)洗滌，最後蒸發得到殘留物。殘留物用乙醇(95％)(15ml)處理，溶液冷卻到0℃過夜。沒有發生結晶。回流溶液，相繼用丙酮(5ml)和水(去離子的，15ml)處理。溶液冷卻到室溫並用5mg經鑑定的氰醇種晶處理。反應冷卻至0℃並攪拌1.5小時。過濾得到的固體並用冷的H2O-EtOH(1∶1)(10ml)洗滌。
產物在45℃在20英寸汞柱下乾燥。對C20H24N2O3的元素分析結果良好，理論值C，70.58；H，7.11；N，8.23。實驗值C，70.66；H，7.03；N，8.47。在CDC13(400MHz)中的NMR符合指定的結構(見下文)4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基環己-1-醇的400MHz NMR數據
質譜數據
實施例24-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基環己-1-醇的另一種製備氰化鈉方法向20ml裝配了磁攪拌器和內部溫度計的圓底燒瓶中加入4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己-1-酮(1.00g，3.19mmol)和在水(15ml)中的氰化鈉(0.325g，6.6mmol)。攪拌反應並冷卻到0-5℃，加入亞硫酸氫鈉水溶液(0.625g，在2.5ml水中)，溫度達到8℃。冷卻反應並在30分鐘後反應得到固體。反應溫熱至8-10℃，加入丙酮(2ml)。反應在20℃繼續90分鐘。使反應在水(5ml)和乙酸乙酯(10ml)之間分配。有機層用水(3x)和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發乙酸乙酯得到固體，其在真空爐中在25℃乾燥15小時。
化合物2的300MHz NMR數據
實施例34-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基環己-1-醇的脫水反應向10ml裝配了磁攪拌器、溫度計和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中加入4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基環己-1-醇(在方案1中的2)(0.50g，1.46mmol)、甲苯(1.5ml)和吡啶(0.60ml)。得到的溶液冷卻至0℃並用在甲苯(0.5ml)中的亞硫醯氯(0.35g，2.94mmol)處理。1-2小時後形成沉澱。反應加熱至80℃並再回流2.0小時。溶液冷卻並傾入HCl和冰的混合物中。反應用2×15ml乙酸乙酯萃取。有機相用0.6N HCl、5％碳酸鈉和鹽水洗滌。有機層乾燥(硫酸鎂)並蒸發得到固體，即，化合物3。確定在CDC13中的NMR並與4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烯-1，4-二腈(即，方案1中的腈3)的結構匹配。
元素分析理論值C20H22N2O2C，74.51；H，6.88；N，8.69。實驗值C，74.23；H，6.98；N，8.64。
在CDC13中不飽和腈的NMR顯示，在6.67ppm特徵性的乙烯基C-H。300MHz NMR數據
實施例44-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基環己-1-醇脫水的另一種方法向1000ml裝配了頂部攪拌器、等壓降漏鬥和氮氣入口的三頸圓底燒瓶中加入4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基環己-1-醇(2)和甲苯(140ml)和吡啶(40ml)。攪拌得到澄清的溶液。反應冷卻至10℃並以保持反應溫度＜15℃的速率加入亞硫醯氯(約20ml)。反應回流並用HPLC監控(4.6×250mm消失，約2.5小時。
反應在冰浴中冷卻至40℃，用6N HCl(100ml)淬滅，然後加入乙酸乙酯(400ml)。分離有機層並用兩批100ml 3N HCl、10％碳酸氫鈉水溶液(100ml)和最後用鹽水(100ml)洗滌。蒸發有機層至恆重並溶於溫熱的異丙醇(50ml)。溶液冷卻至0℃，固體在該溫度攪拌2小時，過濾，用冷異丙醇(10ml)洗滌。在真空爐中在40℃乾燥16小時(10mmol Hg)，得到固體，即，化合物3。在CDC13中的NMR與實施例3中製備的產物的光譜相同。熔點為133.5-134.5℃。重結晶樣品的元素分析計算值C，74.51；H，6.88；N，8.69。實驗值C，74.23；H，6.98；N，8.64。
實施例54-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烯-1，4-二腈還原生成4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1，4-二腈這個實施例詳細說明方案1中化合物7的製備。
向1000ml裝配了磁攪拌器、內部溫度計和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中加入4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烯-1，4-二腈(10.00g，31.0mmol)和甲醇(200ml)。溶液攪拌並加熱至60℃，此時得到細懸浮液。反應加入鎂屑(4.02g，165mmol，5當量)，其已經通過在真空爐中在40-50℃乾燥被活化。反應回流3小時。反應混合物冷卻到＜30℃並用6N HCl處理。反應溶劑在旋轉蒸發器(40℃)上蒸發至恆重，殘留物用乙酸乙酯(200ml)處理。過濾後分離的有機層用水(2×50ml)和鹽水(2×15ml)洗滌。有機層在旋轉蒸發器上濃縮成油，即，4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1，4-二腈，方案1中的化合物7。產物用純乙醇稀釋並直接用於使用氫氧化鉀的腈的水解。
以上述相同的方式，將不飽和腈(2.53g，7.80mmol)用Mg(O)(0.98g，40.3mmol，5當量)在甲醇(50ml)中在55℃還原。回流3小時後，分離產物油，該油用於水解，無需進一步提純。
實施例64-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1，4-二腈的鹼水解4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1，4-二腈(7)(2.120g，6.53mmol)和乙醇(10ml)加入到100ml裝配了磁攪拌器、內部溫度計和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中。溶液攪拌並回流直至清澈。除去加熱後，向反應滴加KOH在水中的溶液(3.4g，在10ml水中60.6mmol)。該溶液隨後回流4小時。在旋轉蒸發器上反應混合物減少到一半體積，在乙酸乙酯(50ml)和6NHCl(12ml)之間分配。分離有機層，用去離子水(2×15ml)、鹽水(1×15ml)洗滌，蒸發得到油狀的4-氰基-4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1-羧酸的順式和反式異構體混合物。
實施例7順式-4-(氨基羰基)-4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]環己烷羧酸轉化為順式-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-環己烷羧酸向5ml裝配了磁攪拌器、氮氣入口和油浴的單頸圓底燒瓶中加入順式-4-(氨基羰基)-4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]環己烷羧酸(0.050g，0.138mmol)和甲苯(0.50ml)。燒瓶加熱至70℃，懸浮液用一次加入的亞硫醯氯(0.25ml，0.408g，3.43mm，25eq)處理。生成澄清的黃色溶液。反應在75℃浴溫下共加熱4小時。反應冷卻至10℃，少量試樣隨氮氣蒸發並通過HPLC檢驗。HPLC表明酸-醯胺完全消失，全部轉化為4-氰基-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1-羧酸的順式和反式異構體的混合物。
實施例8水解4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1，4-二腈向50ml裝配了磁攪拌器、內部溫度計和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中加入等量順式飽和腈(方案1中的化合物7，4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1，4-二腈)(0.5016g，1.54mmol)和相應的反式二腈(0.5016g，1.54mmol)(總計3.08mmol)和純乙醇(10ml)。反應加熱至回流5分鐘，得到溶液。反應緩慢地用NaOH(1.16g，29mmol，9.4eq)在去離子水(10ml)中的溶液處理。調節加入的速度以避免起始腈的沉澱。溶液攪拌並回流4-5小時。此時，HPLC顯示(80％PAR)所需的產物是酸的順式/反式混合物和確認為酸-醯胺的副產物，即，4-位腈已經轉化為-CONH2。蒸發溶劑得到油，其用6NHCl(10ml)和乙酸乙酯(35ml)處理。分離各層，有機層用水(2×10ml)和鹽水(1×5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)。產物(化合物5，其4-位-CONH2類似物，順式-4-(氨基羰基)-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1-羧酸)通過減壓蒸發濃縮。
該粗產物置於50ml裝配了磁攪拌器、氮氣入口和溫度計的三頸燒瓶中。加入甲苯(9.0ml)，然後加入亞硫醯氯(1.0ml，1.6g)，反應在70-75℃加熱。反應在3小時後確認完成。反應在旋轉蒸發器上蒸發至4ml，與乙酸乙酯(30ml)一起轉移至分液漏鬥。上層用水(2×5.5ml)、3N HCl(1×5ml)、水(1×5ml)和鹽水(1×5ml)洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。得到的有機層蒸發至恆重(1.15g)，溶於沸乙酸乙酯，用己烷處理。產物通過使用鹼-酸處理合併的含水層進一步處理，然後萃取到乙酸乙酯中。蒸發乙酸乙酯得到殘留物，其溶於然後再溶於乙酸乙酯(5ml)和己烷(4ml)。產物，4-氰基環己酸的順式和反式混合物，從該溶劑體系中結晶。
實施例9另一種水解4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1，4-二腈的方法向100ml裝配了磁攪拌器、內部溫度計和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中加入順式/反式飽和腈(化合物7，4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1，4-二腈)(2.12g，6.54mmol)和純乙醇(10ml)。反應加熱至回流；得到溶液。反應緩慢地用KOH(3.4g，60.6mmol，9.3eq)在去離子水(10ml)中的溶液處理。滴加進行10分鐘。溶液攪拌並回流4-5小時。此時HPLC顯示沒有起始原料而存在4-氰基-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1-羧酸和副產物4-醯胺(8)(15％PAR)。反應蒸發至1/2體積，用6N HCl(12ml)和乙酸乙酯(50ml)處理。分離各層，有機層用水(2×15ml)和鹽水(1×10ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)。減壓蒸發得到粗產物。
前述得到的粗產物置於100ml裝配了磁攪拌器、蒸餾頭和溫度計的三頸燒瓶中。加入甲苯(15.0ml)，然後蒸餾至體積6ml。然後加入新鮮的甲苯(15ml)和亞硫醯氯(2.0ml，3.2g)，反應在70-75℃加熱。1.5小時後，一些未反應的起始原料不進入溶液，因此向反應中加入亞硫醯氯(1ml)和甲苯(5ml)。再過4小時後，確認反應完成(HPLC分析)。過濾混合物，蒸發濾液至恆重。
來自上述的濾液(2.71g)置於100ml裝配了磁攪拌器的圓底燒瓶中，與無水四氫呋喃(15ml)一起。向該充分攪拌的溶液中加入20％NaOH水溶液(3ml)，然後混合物在室溫攪拌1小時。得到的反應物在旋轉蒸發器上濃縮，用乙酸乙酯(50ml)和6N HCl(10ml)處理，分離各層。分出有機層，用水(2×10ml)、鹽水(1×5ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥。除去揮發性物質，得到稠油，其在50℃在20mmHg乾燥16小時。得到的半固體(2.00g)溶於沸乙酸乙酯(10ml)和熱己烷(8ml)。反應緩慢冷卻至-3℃，攪拌2小時。出現稠固體。收集固體並用冷乙酸乙酯/己烷混合物洗滌。在真空爐中在50℃(1mmHg)乾燥後，得到白色固體(方案1中的化合物5)。
300MHz NMR數據在CDCl3中的c-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-環己烷羧酸
碳13NMR(90MHz，CDCl3)180.22，149.10，147.84，132.78，122.15，117.34，112.97，111.96，80.74，(溶劑76t)，56.07，42.98，41.63，36.44，32.77，25.88，24.10.[斜體的信號是C-H和C-H3的]另外的合成方法實施例A水解4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1，4-二腈向100ml裝配了磁攪拌器、回流冷凝器和氮氣入口的三頸圓底燒瓶中加入4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烯-1，4-二腈，方案1中的化合物3，(2.00g，6.16mmol)和純乙醇(25ml)。反應加熱至回流5分鐘；得到澄清溶液。向其中加入Ba(OH)28H2O在水中的懸浮液(6.00g，19mmol，在25ml蒸餾水中)。溶液回流3.5小時，冷卻至室溫。反應用3N HCl酸化，用乙酸乙酯(1x)和叔丁基甲基醚(1x)萃取。合併有機層並用水(2×15ml)和鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥後，通過在旋轉蒸發器上蒸發溶劑分離出油狀的不飽和的酸4-氰基-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烯-1-羧酸(方案1中的化合物5)。該油還含有雜質，其為不飽和酸和4-醯胺(通過4-位腈的伴隨水解形成)。產物通過製備逆相液體色譜提純。產物，方案1中的化合物4，重量為0.450g。分離有4-醯胺基的不飽和羧酸並表示如下。
IRFT-IR(KBr)3300(s，O-H st)，2235(CN展寬)，1689(C＝O，不飽和羧酸的展寬)；1650(C＝C展寬)，1517(C＝C展寬)，1434，1419，(C-H變形)，1258和1145(C-O展寬)。
NMR(360mHz)在7.0ppm(C6D6)和7.16ppm(CDCl3)有乙烯基質子的信號特徵。
在C6D6中取得的質子NMR(360MHz)c-4-氰基-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-r-環己烷羧酸。
不飽和羧酸的C-13NMR((CHCl3，90HZ).)170.7，149.9，147.9，137.36，131.5，129.7，122.3，117.5，112.7，111.9，80.69，56.1，39.7，33.0，32.8，32.6，24.1，22.25。
實施例B4-氰基-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烯-1-羧酸(4)轉移氫化為c-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-環己烷羧酸向5ml裝配了磁攪拌器和氮氣入口的2頸圓底燒瓶中加入4-氰基-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烯-1-羧酸(方案1中4)，(0.021g，0.06mmol)和二甲基甲醯胺(DMF)(0.5ml)。將甲酸銨(0.050g)加入到該容器並加氫化催化劑(10％ Pd/C；Aldrich 20569-9)。反應在20℃攪拌20小時。反應過濾，高真空除去二甲基甲醯胺。產物萃取進入到乙酸乙酯(2×4ml)中。有機層用水(2×4ml)和鹽水(1×5ml)洗滌。蒸發得到油，其NMR與所需的酸順式形式的參照物相同，即，4-氰基-4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1-羧酸，方案1中的5。
權利要求
1.還原α，β-不飽和環己烯羧酸的方法，該方法包括用重金屬催化劑和碳酸氫銨催化還原雙鍵。
2.權利要求1的方法，其中還原劑是10％ Pd/C，碳酸銨是甲酸銨。
3.一種製備式(I)化合物的方法 其中Ar是芳基，其中該方法包括還原式(A)的α，β-不飽和環己烯羧酸
4.根據權利要求2的方法，其中，在式(A)的化合物中，Ar是式(i)芳基 其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可被一個或多個滷素任選取代；R2是被一個或多個滷素任選取代的-CH3或-CH2CH3；r是0-6；R4和R5獨立地選自滷素或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、滷素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、滷素取代的芳氧基C1-3烷基、茚滿基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環烷基，其中環烷基和雜環基部分可任選被1-3個甲基或一個乙基取代；X是YR2；和Y是O或S(O)m，其中m是0、1或2。
5.權利要求4的方法，式(I)中，R1是-CH2-環丙基、環戊基、3-羥基環戊基、甲基或CF2H；R2是甲基、CF2H或-CH3；Y是氧；和X2是氧。
6.根據權利要求5的方法，其中式(A)化合物是4-氰基-4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1-羧酸。
7.權利要求3-6中任一項的方法，其中使用重金屬催化劑和碳酸銨的催化氫化來還原雙鍵。
8.權利要求3-7中任一項的方法，其中還原劑是10％Pd/C和甲酸銨。
9.製備式(I)化合物的方法， 其中Ar是式(i)基團 其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可被一個或多個滷素任選取代；R2是被一個或多個滷素任選取代的-CH3或-CH2CH3；r是0-6；R4和R5獨立地選自滷素或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、滷素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、滷素取代的芳氧基C1-3烷基、茚滿基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環烷基，其中環烷基和雜環基部分可任選被1-3個甲基或一個乙基取代；X是YR2；和Y是O或S(O)m，其中m是0、1或2；該方法包括水解式(B)α，β-不飽和環己烯二腈； 其中Ar基與式(A)中的相同。
10.權利要求9的方法，式(I)中，R1是-CH2-環丙基、環戊基、3-羥基環戊基、甲基或CF2H；R2是甲基、CF2H或-CH3；Y是氧；和X2是氧。
11.根據權利要求10的方法，其中式(A)化合物是4-氰基-4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-環己烷-1-羧酸。
12.權利要求9-11中任一項的方法，其中水解用亞硫醯氯進行。
13.製備式(B)α，β-不飽和環己烯二腈的方法， 其中Ar是式(i)， 其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可被一個或多個滷素任選取代；R2是被一個或多個滷素任選取代的-CH3或-CH2CH3；r是0-6；R4和R5獨立地選自滷素或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、滷素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、滷素取代的芳氧基C1-3烷基、茚滿基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環烷基，其中環烷基和雜環基部分可任選被1-3個甲基或一個乙基取代；X是YR2；和Y是O或S(O)m，其中m是0、1或2；該方法包括用鹼將式(C)1，4-二氰基環己-1-醇脫水， 其中Ar與式(B)中的定義相同。
14.權利要求13的方法，在Ar基團中，R1是-CH2-環丙基、環戊基、3-羥基環戊基、甲基或CF2H；R2是甲基、CHF2或-CH3；Y是氧；和X2是氧。
15.根據權利要求13的方法，其中式(i)是3-(環戊基氧)-4-甲氧基苯基。
16.權利要求13-15中任一項的方法，其中式(C)脫水所用的鹼是Ba(OH)2。
17.一種製備權利要求13所述式(C)化合物的方法，包括通過下述環己酮(D)的氰醇同系化反應， 其中Ar是權利要求13定義的式(i)芳基。
18.權利要求17的方法，其中同系化反應用三烷基甲矽烷基氰化物進行。
19.權利要求17或18的方法，其中氰化物是三甲基甲矽烷基氰化物，式(i)化合物是3-環戊氧基-4-甲氧基苯基。
20.權利要求17的方法，其中同系化反應用鹼金屬氰化物鹽進行。
21.權利要求19的方法，其中氫化物鹽是NaCN，式(i)化合物是3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基。
全文摘要
4－氰基環己酮(D)氰醇同系化反應得到4－氰基環己酸(I)。
文檔編號C07C253/30GK1416417SQ01803723
公開日2003年5月7日 申請日期2001年1月12日 優先權日2000年1月12日
發明者凱文·S·韋布 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司