苯並[b]噻吩衍生物極其製備方法

2023-05-20 00:25:36

專利名稱：苯並[b]噻吩衍生物極其製備方法
技術領域：
本發明涉及作為用作醫藥品的化合物的製備中間體很重要的3 -羥 曱基苯並[b]噻吩衍生物的製備方法。更詳細地說，涉及在糜酶抑制劑的
合成中有用的製備中間體的製備方法，所述糜酶(牛7 — if )抑制劑能
夠用作以支氣管哮喘等呼吸器官疾病、硬化性血管病變、血管內狹窄、 末梢循環器官障礙為代表的各種疾病的預防劑和/或治療劑。
背景技術：
式(II)
(式中，R1、 R2、 R^和R4同時或各自獨立地表示氫原子、碳數為1-6 的烷基、碳數為1~6的滷代烷基、滷素原子、氰基、碳數為1~6的烷 氧基、碳數為1 ~ 6的烷硫基、碳數為1 ~ 6的醯氧基、碳數為1 ~ 6的 醯基氨基、或碳數為1 ~ 6的卣代烷氧基。)
上式(II)所示的3-羥曱基苯並[b]噻吩衍生物作為藥理學活性化 合物的製備中間體是極其重要的。例如，將上式(II)所示的化合物的 羥基取代成溴原子得到的化合物，能夠作為國際公開第01/53291號小冊 子所示的苯並咪唑衍生物的合成中間體，作為藥理學活性化合物的製備 中間體是極其重要的。應說明的是，該苯並咪唑衍生物在生物體內具有 糜酶抑制活性，；故認為是有希望用作炎症疾病、變應性疾病、呼吸器官 疾病、循環器官疾病、或骨-軟骨代謝疾病的預防、治療劑的化合物。
一直以來，如上式(II)所示的化合物那樣的、在3位具有羥甲基 且位置選擇性地配置其它取代基的苯並噻吩衍生物的製備是非常困難 的，不適於工業化。例如，有如下方法對苯並[b]噻吩利用維^各斯對每爾(vilsmeier )反應等，合成3 -曱醯基苯並[b]漆吩(J. Org. Chem.， 72， 1422: (1957))，將其還原的方法；對苯並[b]p塞吩進行Friedel-Crafts反應，合 成作為原料的3 -三氯乙醯基苯並[b]噻吩衍生物(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)),將其水解後進行還原的方法等。然而，在上述 任一種方法中，由於最初具有的取代基的種類和位置，在2、 3位兩個 位置或者苯並[b]噻吩環上的從2位到7位的任何一個位置上發生取代反 應。於是，其選擇性依賴於所使用的基質和反應條件的趨勢強，選擇性 是不高的。進而，從這些混合物中僅將目的化合物單獨分離出來也是非 常困難的。
此外，作為如上式(II)所示那樣的在3位具有羥曱基的苯並瘞吩 衍生物中，位置選擇性地配有其它取代基的化合物的製備方法，有國際 公開第02/066457號小冊子和國際公開第02/090345號小冊子中的製備例。
然而，還期待如下的製備方法即，收率高於國際公開第02/066457 號小冊子中公開的製備方法、且工序短於國際公開第02/090345號小冊 子中公開的製備方法的製備方法。應說明的是，在大量合成中，高收率、 工序短是優點之一。

發明內容
本發明的目的在於提供適於以位置選擇性、高收率且短工序製備 3-羥甲基-4-曱基苯並[b]噻吩的方法，所述3-羥甲基-4-甲基苯 並[b]噻吩作為國際公開第01/53291號小冊子中記載的糜酶抑制劑化合 物的製備中間體有用。
本發明人為了達成上述目的進行了深入研究，結果發現了與以往的 方法相比工序短、收率高且為位置選擇性的3-羥曱基苯並[b]噻吩衍生 物的製備方法。
即，本發明涉及
(1)製備式(II)所示的3-羥甲基苯並[b]噻吩衍生物的方法，其 中，通過將式(I)所示的化合物還原來製備，(式中，R1、 R2、 113和114同時或各自獨立地表示氫原子、碳數為1~6 的烷基、碳數為1~6的卣代烷基、卣素原子、氰基、碳數為1~6的烷 氧基、碳數為1 ~ 6的烷硫基、碳數為1 ~ 6的醯氧基、碳數為1 ~ 6的 醯基氨基、或碳數為1~6的滷代烷氧基)，
(式中，R1、 R2、 R3和R4與上式(I)中的定義相同)。
(2) 如(1)所述的製備方法，其中，使用氫化金屬絡合物作為還 原劑。 ，
(3) 如(2)所述的製備方法，其中，氫化金屬絡合物是硼氳化鈉 或氫化鋁絡合物。
(4) 製備式(II)所示的3-羥曱基苯並[b]噻吩衍生物的方法，其 中，通過將式(III)所示的化合物還原來製備。
(式中，R1、 R2、 113和114與式(I)中的定義相同。X表示滷素原子。)
(5) 如(4)所述的製備方法，其中，使用氫化金屬絡合物作為還原劑。
(6) 如(5)所述的製備方法，其中，氫化金屬絡合物是氫化鋁絡合物。(7) 如(1) ~ (3)中任一項所述的製備方法，其中，通過將式 (III)所示的化合物脫卣來製備式(I)所示的3-曱醯基苯並[b]噻吩衍生物。
(8) 如(7)所述的製備方法，其中作為脫卣條件使用催化加氳。
(9) 如(8)所述的製備方法，其中，使用氫和鈀碳作為脫卣試劑。
(10) 製備式(II)所示的3-羥甲基苯並[b]噻吩衍生物的方法， 其中，通過將式(I)所示的化合物和式(III)所示的化合物的混合物還 原來製備。
(11 )如(10)所述的製備方法，其中，使用氬化金屬絡合物作為 還原劑。
(12)如(11)所述的製備方法，其中，氬化金屬絡合物是氬化鋁 絡合物。
(13 )如(12 )所述的製備方法，其中，氬化鋁^^物是雙(2 -曱|1^
乙^i^) 4呂氬4t4內(於卜U々厶水素化HX (2 — ^卜牛^工卜牛〉)7幾S二，厶)。
(14)如(1) ~ (3)和(10) ~ (13)中任一項所述的製備方法， 其中，通過將式(IV)所示的化合物曱醯化來製備式(I)所示的3-甲 醯基苯並[b]噻吩衍生物，
(式中，r1、 r2、 r3和r4與上式(1)中的定義相同。)
(15) 如(14)所述的製備方法，其中，用維路斯梅爾(vilsmeier) 反應條件作為甲醯化條件。
(16) 如(14)所述的製備方法，其中，用N,N-二曱基甲醯胺和 磷醯氯作為甲醯化試劑。
(17) 如(4) ~ (13)中任一項所述的製備方法，其中，通過將 式(IV)所示的化合物甲醯化來製備式(III)所示的3-曱醯基苯並[b] 口塞p分書於生物。
(18) 如(17)所述的製備方法，其中，用維路斯梅爾反應條件作為甲醯化條件。
(19) 如(17)所述的製備方法，其中，用N,N-二甲基甲醯胺和 磷醯氯作為曱醯化試劑。
(20) 如(14) ~ (19)中任一項所述的製備方法，其中，通過使 式(V)所示的化合物環化來製備式(IV)所示的二氬苯並p塞吩衍生物，
(式中，R1、 R2、 W和W與上式(I)中的定義相同；W和R6同時或 各自獨立地表示氫原子、碳數為1 ~6的烷基、碳數為1 ~6的卣代烷基、 滷素原子、氰基、碳數為1~6的烷氧基、碳數為1~6的烷石危基、碳數 為1 ~ 6的醯氧基、碳數為1 ~ 6的醯基氨基、或碳數為1 ~ 6的卣代烷 氧基。)
(21) 如(20)所述的製備方法，其中用鹼作為環化試劑。
(22) 如(21)所述的製備方法，其中，用二異丙氨基鋰(lithium diisopropylamide )作為環4bi式劑。
(23) 如(20) ~ (22)中任一項所述的製備方法，其中，通過使 式(IX)所示的化合物與氨基曱醯卣反應來製備式(V)所示的氨基曱 醯基衍生物。
R4 (IX)
(式中，R1、 R2、 R3和R4與上式(I)中的定義相同。)
(24) 如(23)所述的製備方法，其中，用鹼作為試劑。
(25) 如(24)所述的製備方法，其中，用碳酸鉀和氬化鈉中的任 何一種作為試劑。(26)如(20) ~ (22)中任一項所述的製備方法，其中，通過式 (VI)所示的化合物的重排反應來製備式(V)所示的硫代氨甲醯基衍 生物。formula see original document page 14(V I )
(式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6與上式(V)中的定義相同。)
(27) 如(26)所述的製備方法，其中，作為重排反應條件，在200 °C ~ 300°C的溫度進行加熱。
(28) 如(26)或(27)所述的製備方法，其中，通過使式(VII) 所示的化合物與硫代氨曱醯卣反應來製備式(VI)所示的氨基曱醯基衍 生物。formula see original document page 14(VII)
(式中，R1、 R2、 R3和R4與上式(I)中的定義相同。)
(29)製備式(XX)所示的苯並咪唑衍生物的方法，其包括(i) 和(ii)的製法
(i) 權利要求(1) ~權利要求(28)中任一項所述的式(II)所 示的化合物的製備方法；
(ii) 由式(II)所示的化合物製備式(XX)所示的苯並咪唑衍生 物的方法；formula see original document page 15
(XX)
(式(XX)中，1123和R24同時或分別獨立地表示氫原子、卣素原子、 三滷代曱基、氰基、羥基、碳數為1~4的烷基、或碳數為1~4的烷氧 基，或者R23和R24形成一體，表示-0-CH2-0-、 -0-(^20"12-0-或者 -CH2CH2CH2-(此時，其碳原子可以被一個或多個碳數為1 ~ 4的烷基取 代)。
A表示取代或無取代的碳數為1~7的直鏈、環狀或支鏈狀的亞烷 基或亞烯基，中間可以含有一個或多個-O-、 -S-、 -S02-、 >^1125-(其中，
R25表示氫原子或者直鏈或支鏈狀的碳數為1~6的烷基)。這些基團能
夠具有的取代基為卣素原子、羥基、硝基、氰基、直鏈或支鏈狀的碳數 為1 ~ 6的烷基、直鏈或支鏈狀的碳數為1 ~ 6的烷氧基(包括相鄰的2 個形成縮醛鍵的情況)、直鏈或支鏈狀的碳數為1-6的烷硫基、直鏈 或支鏈狀的碳數為1 ~ 6的烷基磺醯基、直鏈或支鏈狀的碳數為1 ~ 6的 醯基、直鏈或支鏈狀的碳數為1~6的醯基氨基、三滷代曱基、三滷代 曱氧基、苯基、氧代基(才牛V基)、或可以被一個以上鹵素原子取代 的苯氧基。這些取代基可以在亞烷基或亞烯基的任意位置各自獨立地取 代一個或多個。不包括式(XX)中，M為單鍵，與M鍵合的A的碳原 子上同時取代羥基和苯基的情況。
E表示-COOR25、 -S03R25、 -CONHR25、 -S02NHR25、四嗤-5-基、 5 -氧代- 1,2,4 -喵二哇-3 -基、或5 -氧代-1,2,4 -瘞二峻- 3 -基
(其中，R25表示與上述相同的基團)。
M表示單鍵或-S(O)m-, m是0-2的整數。
G和J一起表示上式(II)。其中，G表示上式(II)的苯並噻吩的 3位的亞曱基，上式(II)的羥基置換為苯並咪唑環上的氮原子。X表示 -CH-或氮原子)。
(30)式(I)所示的化合物；formula see original document page 16
(式中，R1、 R2、 R3和R4與上述定義相同。)
(31 )如(30)所述的化合物，其中，R1、 R2、 R3和R4中的三個 是氫原子。
(32) 如(31)所述的化合物，其中，R2、 113和114是氬原子。
(33) 如(32)所述的化合物，其中，W是碳數為1~6的烷基。
(34) 如(33)所述的化合物，其中，W是曱基。
(35) 式(III)所示的化合物，formula see original document page 16
(式中，R1、 R2、 R3和R4與上式(I)中的定義相同。)
(36) 如(35)所述的化合物，其中，R1、 R2、 R3和R4中的三個 是氫原子。
(37) 如(36)所述的化合物，其中，R2、 113和114是氫原子。
(38) 如(37)所述的化合物，其中，W是碳數為1-6的烷基。
(39) 如(38)所述的化合物，其中，Ri是曱基，且X是氯原子。
(40) 式(V)所示的化合物，
formula see original document page 16(式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6與上述定義相同。)
(41 )如(40)所述的化合物，其中，W和R6同時或各自獨立地 表示曱基或乙基。
(42) 如(41)所述的化合物，其中，R1、 R2、 R3和R4中的三個 是氫原子。
(43) 如(42)所述的化合物，其中，R2、 113和114是氳原子。
(44) 如(43)所述的化合物，其中，W是碳數為1~6的烷基。
(45) 如(44)所述的化合物，其中，W是曱基。
(46) 式(VI)所示的化合物，formula see original document page 17
(式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6與上式(V)中的定義相同。)
(47) 如(46)所述的化合物，其中，115和R6同時或各自獨立地 表示曱基或乙基。
(48) 如(47)所述的化合物，其中，R1、 R2、 R3和R4中的三個 是氫原子。
(49) 如(48)所述的化合物，其中，R2、 113和114是氫原子。
(50) 如(49)所述的化合物，其中，W是碳數為1-6的烷基。
(51) 如(50)所述的化合物，其中，W是曱基。 應說明的是，本發明製備方法的生成物可以成鹽，生成物以鹽的形
式得到的情況或者反應後形成鹽的情況都包括在本發明的範圍內。
根據本發明，能夠以短工序、高收率且位置選擇性地製備用作糜酶 抑制劑化合物的製備中間體的3 -羥曱基苯並[b]噻吩衍生物，所以其產 業價值大。
具體實施例方式
將本發明的製備方法總結在式(VIII)中。但是，應注意的是，即(VIII〉
(式中，R1、 R2、 R3、 R4、 W和R6同時或各自獨立地表示氫原子、碳 數為1~6的烷基、碳數為1~6的囟代烷基、卣素原子、氰基、碳數為 1 ~ 6的烷氧基、碳數為1 ~ 6的烷硫基、碳數為1 ~ 6的醯氧基、碳數為 1-6的醯基氨基、或碳數為1~6的面代烷氧基。X表示卣素原子。)
在本發明的製備方法中，在上述的R1、 R2、尺3和114中，優選任何 三個是氫原子，特別優選R2、 113和114是氫原子。這種情況下，進一步 優選W是碳數為1 ~4的烷基，特別優選R^是曱基。此外，X優選是氯。 115或116優選同時或各自獨立地是碳數為1~4的烷基，特別優選是甲基 或乙基。
本發明中的"碳數為1-6的烷基"是指，碳數為1~6的直鏈或支 鏈狀的烷基。可列舉例如曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己 基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新 戊基、叔戊基、異己基、2-曱基戊基、1-乙基丁基等。本發明中的"卣素原子"是指，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子 等，其優選的具體例子可列舉氟原子、氯原子、溴原子。
本發明中的"碳數為1-6的卣代烷基"是指，包含卣素原子與上 述的"碳數為l-6的烷基"的基團。可列舉例如氟代甲基、氯代曱基、 溴代曱基、1-氟代乙基、2-氟代乙基、3-氟代正丙基等。
本發明中的"碳數為1~6的烷氧基"是指，包含上述"碳數為1~ 6的烷基"與氧的基團。可列舉例如曱氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁 氧基等。
本發明中的"d-C6烷硫基"是指，包含上述"碳數為1~6的烷 基"與硫的基團。可列舉例如曱硫基、乙硫基等。
本發明中的"碳數為1 ~ 6的醯氧基"是指，碳數為1 ~ 6的醯基與 氧組合的基團。"碳數為1 ~ 6的醯基"是指上述"碳數為1 ~ 6的烷基" 與羰基的組合，有例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、 異戊醯基和新戊醯基等。"碳數為1~6的醯氧基"，可列舉例如乙醯 氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基和新 戊醯氧基等。
本發明中的"碳數為1 ~ 6的醯基氨基"是指，碳數為1 ~ 6的醯基 與氨基組合的基團。可列舉例如乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基、異丁 醯氨基、戊醯氨基、異戊醯氨基和新戊醯氨基等。
本發明中的"碳數為1~6的卣代烷氧基"是指，包含囟素原子與 上述"碳數為1~6的烷氧基"的基團。可列舉例如氟代甲氧基、2-氯 代乙氧基、1-溴代異丙氧基、2-碘代叔丁氧基等。
上式(VIII)中，最初的步驟即從(VII)合成(VI)的第1步，是 硫代氨甲醯化反應。作為其反應溶劑，使用例如N,N-二曱基甲醯胺、 N，N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃等非質子性極性溶劑，例如乙酸乙酯等 酯類溶劑，例如曱苯、正己烷等非極性溶劑。作為鹼，使用例如氫化鈉、 氫氧化鈉、丁基鋰等。作為反應溫度，為-50°C ~ IO(TC。其中，特別 優選以非質子性極性溶劑(進一步優選N,N - 二甲基乙醯胺)作為溶劑， 以氫化鈉作為鹼，在0。C 30。C (進一步優選15。C附近)反應。
上式(VIII)中，第2步的從(VI)合成(V)的反應，是Newman-Kwart 重排。作為其反應溶劑，使用例如二苯醚、萘烷、N，N-二曱基苯胺、 曱苯、N,N-二曱基甲醯胺或氯仿等。或者也可以沒有溶劑。作為反應溫度，為8(TC-280。C，根據需要可以使氯化鋁、氯化鋅等添加物共存。 特別是以二苯醚為溶劑、在200。C 280。C (進一步優選280。C附近)進 行加熱則反應時間短，是特別優選的。
上式(VIII)中，在第2步中必須在高溫反應，考慮到工業製法上 的安全性，還可以是第1A步的由(IX)合成(V)。
該步驟是氨基甲醯化反應。作為其反應溶劑，使用例如N,N-二甲 基甲醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、四氫呋喃、叔丁基甲基醚等非質子性 極性溶劑，例如乙酸乙酯等酯類溶劑，例如甲苯、正己烷等非極性溶劑。 作為鹼，使用例如氬化鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、丁基鋰等無機鹼或三乙 基胺、吡啶等有機鹼。作為反應溫度，為-50°C ~ IO(TC。其中，特別 優選以非質子性極性溶劑(進一步優選N,N-二甲基曱醯胺、叔丁基甲 基醚、四氬呋喃)作為溶劑，以氪化鈉、三乙基胺或碳酸鉀作為鹼，在 0°C~80°C (進一步優選20。C 60。C附近)反應。
上式(vm)中，第3步的由(V)合成(IV)的反應是閉環反應。 作為其反應溶劑，使用四氫呋喃、叔丁基甲基醚、N,N-二曱基曱醯胺、 或N,N-二甲基乙醯胺等非質子性溶劑，或者如乙酸乙酯那樣的酯類溶 劑。作為環化試劑的鹼，使用例如二異丙氨基鋰、氫化鈉或丁基鋰等。 作為反應溫度，為-30。C-30。C。特別優選以非質子性溶劑(進一步優 選四氫呋喃、叔丁基曱基醚)作為溶劑，以二異丙氨基鋰作為鹼，在10 。C以下反應。
上式(VIII)中，第4步的由(IV)合成(I)和/或(III)的反應， 通常為利用作為在芳香族化合物或芳香族雜環化合物中導入甲醯基的 反應已知的維路斯梅爾條件的曱醯化反應。應說明的是，化合物(IV) 既不是芳香族化合物也不是芳香族雜環化合物，所以 一般不利用該條件 進行曱醯化。試劑磷醯氯或磷醯溴通常添加1~5當量，反應溫度為0 °C~150°C。特別優選加入2~3當量的磷醯氯，在80。C 120。C (進一 步優選100。C附近)反應。反應溶劑優選N,N-二曱基曱醯胺。此外， 還可以使用所需當量的N,N-二曱基曱醯胺，將氯仿、二氯曱烷用作溶 劑。此外，反應結束後，可以通過使用非水溶性溶劑的萃取操作得到生 成物，加入氫氧化鈉水溶液等將pH調節到6時，由於化合物(i)和(m) 以結晶形式得到而操作性良好，可以以(I)和(III)的混合物形式得到 生成物。在該步驟中，除了式(I)表示的化合物之外還生成式(III)表示的 化合物，但該(III)化合物可以在後續工序中向式(I)或式(II)表示
的化合物轉化，在該步驟無需分離式(in)。
因此，根據本發明的製備方法，可以在苯並[b]p塞吩的3位導入甲醯 基。根據本發明的方法，式(IV)可以形成這種利用維路斯梅爾條件的
曱醯化的出發物質。
上式(VIII)中，第5步的由(I)和(III)的混合物合成(II)的 反應是還原步驟。作為還原劑，優選氪化金屬絡合物，特別優選氪化鋁 絡合物。作為溶劑可以列舉四氬呋喃等，但為了使反應效率良好，還可 以添加曱醇、乙醇等醇。反應溫度為-30°C ~ 100°C。此外，從工業制 法上的安全性考慮，特別優選以雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉作為 還原劑，在曱苯溶劑中於6(TC附近反應。
進而，考慮到工業製法上的安全性，不使用氪化鋁絡合物時，還可
以在由(in)合成(i)的脫卣的催化加氬後，接著進行由(i)合成(n) 的還原。
此時，首先作為由(in)合成(i)的催化加氪時的催化劑，優選例 如5~20%釔碳、20%氫氧化鈀(n)碳等鈀催化劑。作為所述鈀催化 劑，乾燥品或含水品都可以使用，但從工業製法上的安全性考慮，較好 的是使用含水品。作為氫源，可列舉例如氫氣、曱酸、甲酸銨等，其中 優選氫氣。此外，作為添加的鹼，可列舉三乙基胺、二異丙基胺或二乙 基胺，特別是使用二異丙基胺則能夠減少鈀催化劑的量，是特別優選的。 反應溶劑可列舉四氬呋喃、甲醇或乙醇等醇，但特別優選四氪吹喃。作
為反應溫度，為0。C 10(TC。
接著在用於由(I)合成(II)的還原步驟中，優選使用氫化金屬絡 合物作為還原劑。特別優il硼氬化鈉。作為還原的溶劑可列舉四氬吹喃 等，為了使反應效率良好，還可以添加甲醇、乙醇等醇。作為反應溫度，
為-30°C ~ IO(TC。
本發明的式(VIII)中的步驟數為4或5,工序短。此外，總收率 為54~76% ,收率高。
可以通過使用通過如上所述方法製備的式(II)的苯並噻吩衍生物， 根據例如國際公開第01/53291號小冊子記載的方法，來合成在醫藥上有 用的苯並咪唑衍生物(例如式(XX))。formula see original document page 22 (XX)
(式中，R23和R24同時或分別獨立地表示氬原子、滷素原子、三滷代曱
基、氰基、羥基、碳數為1 ~ 4的烷基、碳數為1 ~ 4的烷氧基，或者R23 和R24形成一體，表示-0-CH2-0-、 -0-012(^12-0-或者-012(:112(:112-(其 中，其碳原子可以被一個或多個碳數為1~4的烷基取代)。
A表示取代或無取代的碳數為1~7的直鏈、環狀或支鏈狀的亞烷 基或亞烯基，中間可以含有一個或多個-O-、 -S-、 -S02-、 -NR25-(其中，
R25表示氫原子或者直鏈或支鏈狀的碳數為1~6的烷基)。這些基團能
夠具有的取代基為卣素原子、羥基、硝基、氰基、直鏈或支鏈狀的碳數 為1 ~ 6的烷基、直鏈或支鏈狀的碳數為1 ~ 6的烷氧基(包括相鄰的2 個形成縮醛鍵的情況)、直鏈或支鏈狀的碳數為1-6的烷硫基、直鏈 或支鏈狀的碳數為1 ~ 6的烷基磺醯基、直鏈或支鏈狀的碳數為1~ 6的 醯基、直鏈或支鏈狀的碳數為1-6的醯基氨基、三卣代曱基、三卣代 甲氧基、苯基、氧代基、或可以被一個以上囟素原子取代的苯氧基。這 些取代基可以在亞烷基或亞烯基的任意位置各自獨立地取代一個或多 個。不包括式中M為單鍵，與M鍵合的A的碳原子上同時取代羥基和 苯基的情況。
E表示-COOR2s、 -S03R25、 -CONHR25、 -S02NHR25、四哇-5-基、 5 - IU戈一 1,2,4 —哺二w主一 3 —基、或5 —氧4戈—1,2,4 - p塞二p坐—3 -基
(其中，R25表示與上述扭同的基團)。
M表示單鍵或-S(O)m-, m是0 2的整數。
G和J一起表示上式(II)。其中，G表示上式(II)的苯並噻吩的 3位的亞曱基，上式(II)的羥基置換為苯並咪唑環上的氮原子。X表示 -CH:或氮原子。)
在苯並咪唑衍生物(XX)中，E為COOR25、 M為S時，可以通過 以下示出的合成法(A)或合成法(B)來製備。
合成法(A)'.(式中，Z表示卣素、磺醯氧基、或銨鹽，R23、 R24、 R25、 A、 G、 J和 X與上述定義相同。)
即，將2 -硝基苯胺衍生物(al )的硝基還原，得到鄰苯二胺(a2 )。 使其與CS2反應，製得化合物(a3)後，進而使a3與卣代酯(halide ester) 衍生物(a4)反應，得到(a5)，進而使a5與將式(II)的羥基卣化得 到的卣化衍生物(a6)反應，可以得到化合物(a7)。此外，根據需要 將其水解，由此可以得到R25為氫原子的苯並咪唑衍生物(a8)。
硝基的還原可以根據通常的催化加氫反應的條件，在例如Pd-C等 催化劑存在的條件下，在酸性、中性、鹼性條件下，在室溫-100。C的 溫度使其與氫氣反應來進行。此外，還可以通過在酸性條件下用鋅、錫 進行處理的方法，在中性或鹼性條件下用鋅粉末的方法來進行。
鄰苯二胺(a2)與CS2的反應，可以通過例如J. Org. Chem. 1954 年19巻631 - 637頁(吡口定溶液)或J. Med. Chem. 1993年36巻1175 -1187頁(乙醇溶液)記載的方法來進4亍。
硫代苯並咪唑類(a3)與卣代酯(a4)的反應，可以根據通常的S-烷基化反應的條件，在例如NaH、 Et3N、 NaOH、 K2C03等鹼存在的條 件下於0°C -20。C的溫度攪拌來進行。
作為將3-羥甲基苯並噻吩衍生物(II)轉換成(a6)的滷化試劑， 可列舉卣化氫、卣化磷、石黃醯氯、亞硫醯囟等，優選滷化磷、亞硫醯滷， 特別優選三溴化磷。此外，作為溶劑，可列舉環己烷、己烷等烴，苯、 甲苯、二曱苯等芳香族烴，優選可列舉環己烷、曱苯。反應可以在室溫
到回流溫度下進行數十分鐘到數小時。
:,a,cook2s
(a4) > R23vj|^5jp>^_,coor2s
(a5)
a-coor25
a8
-cooh硫代苯並咪唑類(a5)與卣化衍生物或銨鹽(a6)的反應，可以根 據通常的N-烷基化或N-醯基化反應的條件，在例如NaH、 Et3N、 NaOH、 K2C03、 Cs2C03等鹼存在的條件下於0°C ~ 200°C的溫度攪拌來 進行。
羧基保護基R25的脫離反應，優選採用用氫氧化鋰等鹼、或用鹽酸、 三氟乙酸等酸進行水解的方法。或
合成法(B):
R23>^^N02 R23y^N02(||)— (a6)R23y<^N02 R23y^N02
(a1) 州 (b2)G、J (b3>G、J
即，利用適當的保護基L保護2-硝基苯胺衍生物(al)的氨基， 得到(bl )。使bl與將式(II)的羥基進行卣化而得到的卣化衍生物(a6 ) 反應，得到(b2),通過將L脫保護，得到(b3)。將(b3)的硝基還 原，得到鄰苯二胺衍生物(b4)。使b4與CS2或KSC(-S)OEt反應，制 得化合物(b5)後，使b5與面代酯衍生物(a4)反應，可以得到苯並 咪唑衍生物(a7)。此外，根據需要將其水解，可以得到1125為氫原子 的苯並咪唑衍生物。
也可以不對2-硝基苯胺衍生物(al)保護地直接使其與卣化衍生 物(a6)反應，直接得到化合物(b3)。作為保護基L,可列舉三氟乙 醯基、乙醯基、叔丁氧基羰基、節基等。此外，鄰苯二胺衍生物(b4) 與CS2的反應，可以與合成法(A)同樣地進行，與KSC(=S)OEt的反 應，可以採用例如Organic Synthesis 1963年第4巻569 - 570頁記載的 方法來進行。其它反應可以與合成法(A)同樣地進行。
在苯並咪唑書f生物(XX)中，E為四唑-5-基、M為S時，可以 通過以下示出的合成法(E)製備。
合成法(E):
CS2 , "lHrVsH (a4) , R"yy卜/'C00R2s 或KSC(-S)OEt R24 XN %2,X
■r。 -.G
J
(b5) (a7)R23
CN
R24 X 4
(el)
(4
(式中，R23、 R24、 A、 G、 J和X與上述定義相同。)
使腈化合物(el )與各種疊氮化合物反應，轉換成四唑化合物(e2)。 作為疊氮化合物可列舉疊氮三曱基錫等疊氮三烷基錫化合物、疊氮酸或 其銨鹽等。使用有機錫疊氮化合物時，可以相對於化合物(el)使用1~ 4倍摩爾量左右。此外，使用疊氮酸或其銨鹽時，可以相對於化合物(el ) 使用1~5倍摩爾量左右的疊氮化鈉和氯化銨或三乙基胺等叔胺。各反 應通過在0。C 20(TC的溫度使用甲苯、苯、DMF等溶劑來進行。
在苯並咪唑衍生物(XX)中，M為S0或S02時，可以通過以下示 出的合成法(F)製備。 合成法(F):
R24 、X R24X^ X &
J J J
(a7) (fl) (E)
(式中，R23、 R24、 R25、 A、 G、 J和X與上述定義相同。)
即，使苯並咪唑化合物(a7)與過氧化物在適當的溶劑中反應，由 此得到亞碸衍生物(fl )和/或碸衍生物(f2 )。作為所使用的過氧化物， 可列舉例如過苯曱酸、間氯過苯曱酸、過乙酸、過氧化氫等，作為所使 用的溶劑，可列舉例如氯仿、二氯甲烷等。作為化合物(a7)和過氧化 物的使用比例，沒有特別限定，可在寬範圍適當選擇，但一般來說優選 1.2倍摩爾~5倍摩爾量左右。各反應通常在0-50"C左右，優選0。C-室溫下進行， 一般來說在4-20小時左右結束。
在苯並咪唑衍生物(XX)中，M為單4建時，可以通過以下示出的 合成法(G)製備。 合成法(G):formula see original document page 26
(式中，X、 A、 G、 J和R25與上述定義相同。)
即，使二胺化合物(b4)與公知的醯氯衍生物(gl)反應，可以得 到苯並咪唑衍生物(g2)。此外，通過根據需要將(g2)的-COOR25水
解，可以得到R25為氬原子的苯並咪唑衍生物(g3)。
應說明的是，環化反應記載於J. Med. Chem. 1993年36巻1175-1187頁中。
實施例
以下說明本發明的實施例，但本發明並不受這些實施例的限定。 (實施例1 )
二甲基硫代氨基曱酸0-(2,3-二甲基苯基)酉旨(化合物(XVI)) 的合成
formula see original document page 26(XVI)
在氬氣流中，在反應容器中加入2，3 - 二曱基苯酚(261g, 2.14mol )、 二曱基硫代氨基甲醯氯(291g, 2.35mol) 、 二甲基乙醯胺(1.3L),冷 卻到內溫為15X:以下。在攪拌下，於內溫為30C以下分批加八氫化鈉
(94.0g, 2.35mol)(需要47分鐘)，加入結束後升溫到室溫。攪拌2 小時後，追加氬化鈉(8.56g， 0.214mol),進一步攪拌2小時。確認原 料消失後，用飽和氯化銨水溶液(1.3L)進行淬火，加入乙酸乙酯(1.0L) 和正己烷(1.0L)再次萃取。合併有機層，用水(1.3L)和飽和食鹽水
(1.3L)洗滌後，用硫酸鈉進行乾燥，將濾液減壓濃縮。將所得粗物質 減壓蒸餾(外溫17(TC,塔頂溫度15(TC,減壓度4.1mmHg)來精製，得到化合物(XVI)，為白色結晶(378.5g, 1.81mol)(收率84%)。
'H — NMR (300MHz ， CDC13) <5 (ppm) :7. 14 —7. 05 (2H， m), 6. 84 (1H， d)， 3. 47 (3H ,s)， 3. 37 (3H， s)， 2. 31 (3H, s), 2. 08 (3 H , s )
(實施例2 - 1 )
二曱基硫代氨基曱酸S-(2,3-二曱基苯基)酉旨(化合物(XV))的
合成
(XV)
在氬氣氛中，在反應容器中投入(XVI)的二甲基硫代氨基甲酸o -(2,3-二甲基苯基)酉旨(378.5g, L81mo1) 、 二苯醚(380mL),在外 溫275。C下攪拌1小時。確認原料消失後，放冷到室溫，通過減壓蒸餾 首先將二苯醚餾去(外溫130°C,塔頂溫度105。C,減壓度3.3mmHg), 接著繼續減壓蒸餾(外溫160°C，塔頂溫度140。C,減壓度2.9mmHg), 由此得到化合物(XV),為稍帶黃色的白色結晶(343.0g, 1.64mol) (收率91% )。
'H —NMR (300MHz, CDC13) (5 (ppm) :7. 34
(1H, d)， 7. 19 (1H， d), 7. 08 (1H, t)， 3
.05 (6H, brd)， 2. 36 (3H, s), 2. 31 (3H
,s )
(實施例2-2)
二甲基硫代氨基曱酸S-(2,3-二曱基苯基)酉旨(化合物(XV))的
合成(XV)
在氬氣氛中，在反應容器中投入氫化鈉(60%油性)(2.42g， 60.6mmo1)、叔丁基甲基醚(llmL),在外溫0°C下依次滴加二甲基苯 疏醇(5.58g， 40.4mmo1)的叔丁基曱基醚(22mL)溶液和二甲基氨基 曱醯氯(4.78g, 44.4mmo1)的叔丁基曱基醚(22mL )溶液，在外溫60 。C下攪拌1.5小時。確認原料消失後，放冷到室溫，進而進行水冷卻， 用1M鹽酸(28mL)中和分液。將水層用叔丁基曱基醚(28mL)萃取， 合併有機層，用1M氫氧化鈉水溶液(56mL)、水(56mL)和飽和食 鹽水(56mL)洗滌。用硫酸鈉將有機層乾燥後，將濾液減壓濃縮，得到 化合物(XV),為白色固體(8.98g, 40.9mmo1)(收率106%:包括 來源於氫化鈉的油)。所得固體不進行此外的精製，用於後續步驟。
(實施例2 - 3 )
二曱基硫代氨基曱酸S - (2,3 - 二曱基苯基)酉旨(化合物(XV))的
合成
在氬氣氛中，在反應容器中投入二曱基苯硫醇(0.89g, 6.44mmo1) 和叔丁基曱基醚(4.5mL)、碳酸鉀(1.78g, 12.98mmo1),在外溫0 。C下滴加二曱基氨基曱醯氯(0.76g, 7.08mol)的叔丁基甲基醚(4.5mL) (用叔丁基甲基醚4.5mL洗滌2次)。在外溫60。C下攪拌29小時，確 認原料消失後，放冷到室溫，進而進行水冷卻，用1M鹽酸(10mL)中 和分液。將水層用叔丁基曱基醚(4.5mL)萃取2次，合併有機層，用 1M氫氧化鈉水溶液(9mL)、水(9mL)和飽和食鹽水(9mL)洗滌。 用硫酸鈉將有機層乾燥後，將濾液減壓濃縮，得到白色固體(1.34g, 6.42mmo1)形式的化合物(XV)(收率100%)。所得固體不進行此外
(XV)的精製，用於後續步驟。
'H-NMR (300MHz ， CDC13) 5 (ppm) :7. 34 (1H, d)， 7. 19 (1H， d), 7. 08 (1H， t), 3 .05 (6H, brd), 2. 36 (3H, s), 2. 31 (3H ,s )
(實施例3 - 1 )
4 -甲基-3H -苯並[b]噻吩-2 -酮(化合物XIV)的合成
(XIV)
在氬氣流中，在反應容器中投入四氫呋喃(1.29L) 、 二異丙胺 (217mL, 1.55mol),冷卻到外溫為-5°C。確認內溫在0。C附近，在 內溫5。C以下用80分鐘滴加正丁基鋰(l.OL， 1.54mol)。滴加結束後， 在同溫度攪拌l小時，冷卻到外溫為-15。C。接著，在內溫為0。C以下 用45分鐘滴加化合物(XV)的二曱基硫代氨基曱酸S - (2，3 - 二曱基苯 基)酉旨(128.9g, 0.616mol)的四氬呋喃(387mL)溶液(用64mL四氪 呋喃洗滌)，攪拌30分鐘後，確認原料消失。在反應液中緩慢地加入 10。/。鹽酸(1.93L),使其升溫到室溫附近，直接在室溫附近攪拌30分 鍾。其後，加入乙酸乙酯(645mL)進行萃取，用水(1.3Lx3)和飽和 食鹽水(1.3L)洗滌。用硫酸鎂將有機層乾燥後，將濾液減壓濃縮，得 到淡黃白色的粗物質(103.4g)(粗收率102% )。
在粗物質94.1g中加入乙醇(47mL)和正己烷(188mL)，在外溫 IO(TC進行加熱回流，確認結晶溶解。攪拌5分鐘後，放冷，在內溫40 。C附近攪拌析出的結晶後，通過水冷卻進行冷卻。在內溫5。C以下攪拌 l小時後，濾取結晶，用冷卻的乙醇/正己烷混合液(乙醇/正己烷=1/4, 141mL)進行表面洗滌(上掛^洗浄)。在50。C下將溼結晶減壓乾燥16 小時，得到微黃白色粉末(72.55g, 0.442mol)形式的化合物(XIV)(換 算收率79% )。'H — NMR (300MHz, CDC13) 3 (ppm) :7. 26 —7. 16 (2H, m), 7. 03 (1H, d), 3. 83 (2H ,s)， 2. 27 (3H, s)
(實施例3 - 2 )
4 -曱基-3H -苯並[b]噻吩-2 -酮(化合物XIV)的合成
(X I V)
在氬氣氛中，在反應容器中投入叔丁基曱基醚(129mL) 、 二異丙 胺(16.7mL, 119mmo1),冷卻到外溫為(TC。在內溫6。C以下用1小 時滴加正丁基鋰(2.6M己烷溶液，45.9mL， 119mmo1)。滴加結束後， 在同溫下攪拌30分鐘，進一步在內溫4°C以下用2小時滴加化合物(XV) 的二曱基硫代氨基曱酸S-(2,3-二甲基苯基)酯(10.0g, 47.8mmol)的 叔丁基曱基醚(60mL)溶液，攪拌30分鐘後，確認原料消失。在反應 液中緩慢地加入3M鹽酸(150mL)，使其升溫到室溫附近，進行分液 萃取。用叔丁基甲基醚(50mL、2次)萃取水層，合併有機層，用水(100mL、 3次)和飽和食鹽水(100mL)洗滌。用硫酸鎂將有機層乾燥後，將濾 液減壓濃縮，得到淡黃白色的粗物質(7.8g)(粗收率100%)。
在l.Og粗物質中加入乙醇(O.lmL),在外溫IO(TC使其溶解，在 同溫度下進一步加入正庚烷(2.4mL)。其後放冷，然後通過水冷卻進 行冷卻。在內溫5 。C以下攪拌1小時後，濾取結晶，用冷卻了的乙醇/正 庚烷混合液(乙醇/正庚烷=1/24, l.OmL)進行2次表面洗滌。在50°C 下將溼結晶減壓乾燥16小時，得到微黃白色粉末(0.84g, 5.11mmo1) 形式的化合物(XIV)(換算收率83% )。'H — NMR (300MHz ，CDC13)<5 (ppm) :7. 26
—7. 16 (2H, m), 7. 03 (1H， d), 3. 83 (2H ，s),2.27(3fi，s)
(實施例4 - 1 )
4-甲基苯並[b]噻吩-3-曱醛(化合物(XI))和2-氯-4-甲 基苯並[b]噻吩-3 -甲醛(化合物XIII)的合成formula see original document page 31
(XI )formula see original document page 31(XIII)
在氬氣氛中，在反應容器中投入化合物(XIV)的4-曱基-3H-苯並[b]p塞吩 — 2 — 酮 ( 3.0g, 18.27mmo1) 、 N,N — 二曱基甲醯胺(9mL ), 在外溫0。C下用20分鐘滴加磷醯氯(3.72mL, 40.19mmo1)。滴加後， 升溫到外溫為IO(TC,攪拌2小時後確認原料消失。接著，冷卻到外溫 為0°C ,緩慢地加入4.6M氫氧化鈉水溶液(35mL )，調節pH到6之後， 在室溫下攪拌10分鐘。濾取析出的結晶，用水(15mL)進行表面洗滌， 由此得到4-甲基苯並[b]噻吩-3-甲醛(XI)和2-氯-4 -曱基苯並 [b]噻吩-3-曱酪(Xm)的混合物，為紅褐色粉末(溼重3.22g)。所 得溼結晶不進行精製、乾燥地用於後續步驟。
4-曱基苯並[b]噻吩-3-曱醛—NMR (400MHz ， CDC13) 5 (ppm) :10. 42 (1H, s), 8. 43 (1H, s), 7. 75 (1H， d)， 7 .33 (1H， t)， 7. 28(1H, d)， 2. 84(3H, s )
2 —氯一4—甲基苯並[b]p塞吩—3 —曱醛
'H — NMR (300MHz, CDC13) (5 (ppm): 10. 46 (1H， s)， 7. 56 (1H, d)， 7. 31 (1H ，t)，7.24(lH，d)，2.70(3H，s)
(實施例4 一 2 )
4-甲基苯並[b]噻吩-3-曱醛(化合物(XI))和2-氯-4 -曱 基苯並[b]p塞吩-3 -甲醛(化合物XIII)的合成
(X I ) (XIII)
在氬氣氛中，在反應容器中投入化合物(XIV)的4-曱基-3H-苯並[b]p塞吩-2 -酮(4.9g， 29.7mmo1) 、 N,N-二曱基曱醯胺(15mL), 在外溫(TC下用30分鐘滴加磷醯氯(10.0g, 65.24mmo1)。滴加後，升 溫到外溫為IO(TC,攪拌1.5小時後確認原料消失。接著，將反應液放 冷，在內溫為41。C下加入甲苯(24mL),進行水冷卻。向其中l爰t曼地 滴加5M氫氧化鈉水溶液(42mL )進行分液萃取。將水層用曱苯(24mL) 萃取3次，合併有機層，用水(49mL、 3次)和飽和食鹽水(49mL) 洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮，由此得到4-曱基 苯並[b]噻吩-3-曱醛(XI)和2-氯-4-甲基苯並[b]噻吩-3-曱醛(XIII)的混合物，為紅褐色固體(5.42g)。所得溼結晶不進行精製、 乾燥地用於後續步驟。
(實施例5 - 1 )
(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)-曱醇(化合物(XII))的合成
裝入量使用前步驟(實施例4 - 1 )中得到的化合物(XI)和(XIII) 的混合物的一半量。重量或容量計算以4-甲基苯並[b]p塞吩-3-曱醛 和2-氯-4-曱基苯並[b]噻吩-3-曱醛的溼重為基準，摩爾計算是假 設前步驟100%進行的、即以4-曱基-3H -苯並[b]噻吩-2 -酮為基準 來計算的。
在反應容器中投入4-曱基苯並[b]噻吩-3-曱醛和2-氯-4 -甲 基苯並[b]p塞吩-3-甲醛的混合物(溼重1.61g,前步驟的一半量)、四 氬吹喃(8mL) 、 5%4巴石友(160mg， 50%wet) 、 二異丙胺(3.11mL， 22.2mmo1)，用氬氣將反應體系內置換3次後，用氫氣置換3次。在氫 氣常壓下，在外溫55。C下攪拌9小時，確認反應結束後，在室溫下靜置 15小時。
靜置後，將反應液冷卻到外溫為0°C，少量多次地添加硼氫化鈉 (520mg, 13.75mmo1)。添加後，在室溫下攪拌2小時，確認4-甲基 苯並[b]噻吩-3-曱醛的消失。接著，將反應液進行水冷卻，在外溫為 0。C下緩慢地加入1M鹽酸(25mL)，用乙酸乙酯(16mLx3)萃取。 合併有機層，用飽和食鹽水(16mL)洗滌，用硫酸鈉進行乾燥後，將濾 液減壓濃縮，由此得到(4-曱基苯並[b]噻吩-3-基)-曱醇(化合物 (XII)),為淡橙白色粉末(1.46g， 8.19mmo1)。不進行此外的精製 (總收率90% )。
(XII)'H-NMR (400MHz, CDC13) <5 (ppm) :7. 70 (1H， d), 7. 42 (1H, s)， 7. 24 (1H, t), 7 .14 (1H, d) , 5. 03 (2H， s) ， 2. 81 (3H, s )
(實施例5-2)
(4-曱基苯並[b]噻吩-3-基)-曱醇(化合物(XII))的合成formula see original document page 34
在氬氣氛中，投入在前步驟(實施例4-2)中得到的4-甲基苯並 [b]漆吩-3-曱醛和2-氯-4-曱基苯並[b]噻吩-3-曱醛的混合物 (1.00g, 5.28mmol:摩爾計算是假設前步驟100 %進行的、即以4-甲 基-3H-苯並[b]噻吩-2-酮為基準來計算的)、曱苯(5mL)，在外 溫0。C下滴加雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(65%曱苯溶液，2.46g, 7.91mmo1)。滴加結束後，在外溫60。C下攪拌24小時，確認原料消失 後，放冷到室溫，用lmL甲醇進行淬火，用1M氬氧化鈉水溶液(5mL) 進行分液萃取。將水層用曱苯(5mL )萃取3次，合併有機層，用水(10mL, 3次)和飽和食鹽水(10mL)洗滌。用硫酸鈉將有機層乾燥後，將濾液 減壓濃縮，得到化合物(XII),為淡橙白色粉末(0.85g, 4.78mmo1)。 不進行此外的精製(收率91 % )。
產業實用性
根據本發明的製備方法得到的3 -羥甲基苯並[b]噻吩衍生物用作醫 藥品例如糜酶抑制劑的製備中間體。
權利要求
1、製備式(II)所示的3-羥甲基苯並[b]噻吩衍生物的方法，其中，通過將式(I)所示的化合物還原來製備，(式中，R1、R2、R3和R4同時或各自獨立地表示氫原子、碳數為1～6的烷基、碳數為1～6的滷代烷基、滷素原子、氰基、碳數為1～6的烷氧基、碳數為1～6的烷硫基、碳數為1～6的醯氧基、碳數為1～6的醯基氨基、或碳數為1～6的滷代烷氧基)；(式中，R1、R2、R3和R4與上式(I)中的定義相同)。
2、 權利要求1所述的製備方法，其中，使用氬化金屬絡合物作為 還原劑。
3、 權利要求2所述的製備方法，其中，氫化金屬絡合物是硼氫化 鈉或氬化鋁絡合物。
4、 製備式(II)所示的3-羥曱基苯並[b]噻吩衍生物的方法，其中， 通過將式(III)所示的化合物還原來製備，(式中，R1、 R2、 113和114與式(I)中的定義相同，X表示囟素原子)。權利要求書(按照條約第19條的修改)第2頁
5、 權利要求4所述的製備方法，其中，使用氬化金屬絡合物作為 還原劑。
6、 權利要求5所述的製備方法，其中，氫化金屬絡合物是氫化鋁 絡合物。
7、 權利要求1~3中任一項所述的製備方法，其中，通過將式(III) 所示的化合物脫卣來製備式(I)所示的3-甲醯基苯並[b]噻吩衍生物。
8、 權利要求7所述的製備方法，其中，作為脫卣條件使用催化加氫。
9、 權利要求8所述的製備方法，其中，使用氫和鈀碳作為脫卣試劑。
10、 製備式(II)所示的3-羥曱基苯並[b]噻吩衍生物的方法，其 中，通過將式(I)所示的化合物和式(III)所示的化合物的混合物還原 來製備。
11、 權利要求10所述的製備方法，其中，使用氫化金屬絡合物作 為還原劑。
12、 權利要求11所述的製備方法，其中，氫化金屬絡合物是氫化 鋁絡合物。
13、 權利要求12所述的製備方法，其中，氫化鋁絡合物是雙(2-曱氧基乙氧基)鋁氫化鈉。
14、 權利要求1 ~3和10-13中任一項所述的製備方法，其中，通 過將式(IV)所示的化合物曱醯化來製備式(I)所示的3-曱醯基苯並 [b]漆吩衍生物，(式中，R1、 R2、 R3和R4與上式(I)中的定義相同)。
15、 權利要求14所述的製備方法，其中，用維路斯梅爾反應條件 作為甲醯化條件。
16、 權利要求14所述的製備方法，其中，用N,N-二甲基曱醯胺和磷醯氯作為曱醯化試劑。
17、 權利要求4 ~ 13中任一項所述的製備方法，其中，通過將式(IV) 所示的化合物曱醯化來製備式(III)所示的3-曱醯基苯並[b]噻吩衍生物。
18、 權利要求17所述的製備方法，其中，用維路斯梅爾反應條件 作為甲醯化條件。
19、 權利要求17所述的製備方法，其中，用N，N-二曱基曱醯胺 和磷醯氯作為曱醯化試劑。
20、 權利要求14~19中任一項所述的製備方法，其中，通過使式 (V)所示的化合物環化來製備式(IV)所示的二氫苯並噻吩衍生物，(式中，R1、 R2、 RS和RA與上式(1)中的定義相同；115和116同時或 各自獨立地表示氫原子、碳數為1~6的烷基、碳數為1~6的卣代烷基、 滷素原子、氰基、碳數為1~6的烷氧基、碳數為1~6的烷硫基、碳數 為1 ~ 6的醯氧基、碳數為1 ~ 6的醯基氨基、或碳數為1 ~ 6的卣代烷 氧基)。
21、 權利要求20所述的製備方法，其中，用鹼作為環化試劑。
22、 權利要求21所述的製備方法，其中，用二異丙氨基鋰作為環化試劑。
23、 權利要求20-22中任一項所述的製備方法，其中，通過使式 (IX)所示的化合物與氨基曱醯卣反應來製備式(V)所示的氨基甲醯基衍生物，formula see original document page 37(式中，R1、 R2、 R3和R4與上式(I)中的定義相同)。
24、 權利要求23所述的製備方法，其中，用鹼作為試劑。
25、 權利要求24所述的製備方法，其中，用碳酸鉀和氬化鈉中的 任何一種作為試劑。
26、 權利要求20~22中任一項所述的製備方法，其中，通過式(VI) 所示的化合物的重排反應來製備式(V)所示的硫代氨曱醯基衍生物，(式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6與上式(V)中的定義相同)。
27、 權利要求26所述的製備方法，其中，作為重排反應條件，在 200°C 30(TC的溫度進行加熱。
28、 權利要求26或27所述的製備方法，其中，通過使式(VII)所 示的化合物與硫代氨曱醯卣反應來製備式(VI)所示的氨基曱醯基衍生 物，(式中，R1、 R2、 113和114與上式(I)中的定義相同)。
29、製備式(XX)所示的苯並咪唑衍生物的方法，其包括(i)和 (ii)的製法(i) 權利要求1~28中任一項所述的式(II)所示的化合物的製備方法；(ii) 由式(II)所示的化合物製備式(XX)所示的苯並咪唑衍生 物的方法；formula see original document page 39(XX)(式(XX)中，1123和R24同時或分別獨立地表示氫原子、面素原子、 三滷代曱基、氰基、羥基、碳數為1~4的烷基、或碳數為1-4的烷氧 基，或者R23和R24形成一體，表示-0-012-0-、 -0-(^2012-0-或者 -CH2CH2CH2-(其中，其碳原子可以被一個或多個碳數為1 ~ 4的烷基取 代)；A表示取代或無取代的碳數為1~7的直鏈、環狀或支鏈狀的亞烷 基或亞烯基，中間可以含有一個或多個-O-、 -S-、 -S02-、 "^1125-(其中， R25表示氫原子或者直鏈或支鏈狀的碳數為1~6的烷基)；這些基團能 夠具有的取代基為卣素原子、羥基、硝基、氰基、直鏈或支鏈狀的碳數 為1 ~ 6的烷基、直鏈或支鏈狀的碳數為1 ~ 6的烷氧基(包括相鄰的2 個形成縮醛鍵的情況)、直鏈或支鏈狀的碳數為1~6的烷硫基、直鏈 或支鏈狀的碳數為1 ~ 6的烷基磺醯基、直鏈或支鏈狀的碳數為1 ~ 6的 醯基、直鏈或支鏈狀的碳數為1-6的醯基氨基、三卣代甲基、三卣代 曱氧基、苯基、氧代基、或可以被一個以上閨素原子取代的苯氧基；這 些取代基可以在亞烷基或亞烯基的任意位置各自獨立地取代一個或多 個；不包括式(XX)中M為單鍵，與M鍵合的A的碳原子上同時取代 羥基和苯基的情況；E表示隱COOR25、 -S03R25、 -CONHR25、 -S02NHR25、四哇-5-基、 5 -氧4戈一 1,2,4 —喝二卩坐—3 —基、或5 -氧4< — 1,2,4 — p塞二^上一 3 —基 (其中，1125表示與上述相同的基團)；M表示單鍵或-S(O)m-, m是0 2的整數，G和J一起表示上式(II);其中，G表示上式(II)的苯並噻吩的 3位的亞曱基，上式(II)的羥基置換為苯並咪唑環上的氮原子；X表示 -01=或氮原子)。 式(I)所示的化合物，其中，W是碳數為1~6的烷基，R2、 113和114是氫原子。
31、 權利要求30所述的化合物，其中，W是曱基。
32、 式(III)所示的化合物，(式中，R1、 R2、 113和114同時或各自獨立地表示氫原子、碳數為1~6 的烷基、碳數為1~6的囟代烷基、滷素原子、氰基、碳數為1~6的烷 氧基、碳數為1 ~ 6的烷硫基、碳數為1 ~ 6的醯氧基、碳數為1 ~ 6的 醯基氨基、或碳數為1 6的囟代烷氧基；X表示氯原子)。
33、 權利要求32所述的化合物，其中，R1、 R2、 113和114中的三個 是氫原子。
34、 式(III)所示的化合物，formula see original document page 40其中，W是氫原子、碳數為1-6的烷基、碳數為1~6的滷代烷基、 滷素原子、氰基、碳數為1~6的烷氧基、碳數為1~6的烷硫基、碳數 為1 ~ 6的醯氧基、碳數為1 ~ 6的醯基氨基、或碳數為1 ~ 6的卣代烷 氧基；R2、 113和114是氫原子；X是滷素原子。
35、 權利要求34所述的化合物，其中，W是碳數為1 ~6的烷基。
36、 權利要求35所述的化合物，其中，W是甲基，且X是氯原子。
37、 式(V)所示的化合物，其中，W是氫原子、碳數為1~6的烷基、碳數為l-6的卣代烷基、滷素 原子、氰基、碳數為1 ~ 6的烷氧基、碳數為1 ~ 6的烷硫基、碳數為1 ~ 6的醯氧基、碳數為1 ~ 6的醯基氨基、或碳數為1 ~ 6的卣代烷氧基； R2、 113和114是氫原子；115和116同時或各自獨立地是甲基或乙基。
38、 權利要求37所述的化合物，其中，W是碳數為1~6的烷基。
39、 權利要求38所述的化合物，其中，W是曱基。
40、 式(VI)所示的化合物，R1R4 R6 (VI)其中，W是氫原子、碳數為1~6的烷基、碳數為1-6的滷代烷基、 滷素原子、氰基、碳數為1~6的烷氧基、碳數為1~6的烷硫基、碳數 為1 ~ 6的醯氧基、碳數為1 ~ 6的醯基氨基、或碳數為1 ~ 6的滷代烷 氧基；R2、 113和114是氫原子；R5和R6同時或各自獨立地是甲基或乙基。
41、 權利要求40所述的化合物，其中，W是碳數為1-6的烷基。
42、 權利要求41所述的化合物，其中，W是甲基。根據專利合作條約第19條修改的聲明替換頁中記載的權利要求書是對最初提出的權利要求書進行了如下修改(1 )修改了權利要求33~ 39和43~45。(2) 刪除了權利要求30~ 32、 40~42和46~48。
全文摘要
本發明提供作為糜酶抑制劑的製備中間體有用的苯並[b]噻吩衍生物及其製備方法。即，提供下式表示的苯並[b]噻吩衍生物及其製備方法。
文檔編號C07D333/56GK101296919SQ200680039848
公開日2008年10月29日 申請日期2006年10月27日 優先權日2005年10月27日
發明者佐藤嘉紀, 吉野博, 小泉達也, 廣木康洋, 矢島直樹 申請人:帝人製藥株式會社