可植入的傳感元件的製作方法

2023-05-19 21:41:01 1

專利名稱：可植入的傳感元件的製作方法
可植入的傳感元件描述本發明涉及用於檢測體液或體組織中至少一種分析物的傳感元件。本發明進一步涉及包括本發明的傳感元件和光學探測器的傳感裝置。本發明還涉及產生傳感元件的方法。這種傳感元件、傳感裝置和方法特別用於測定體液和/或體組織中至少一種代謝物濃度。這種代謝物可例如包括但不限於血糖、乳酸鹽、膽固醇或其它類型的分析物和代謝物。但是，可替代地或另外地，傳感元件或傳感裝置也可用於其它分析領域，例如化學分析領域，特別是原位分析、過程監控或類似的領域。用於測定分析物或代謝物濃度的常規系統在許多情況下是基於產生體液樣品，例如血滴，然後通過適合的測量儀器測試其分析物含量。在此，例如，可採用光學和/或電化學測量法。為了減小頻繁產生血樣給患者帶來的不便，已經開發了用於測量分析物濃度的各種非侵入性或最低侵入性技術。下面詳細討論血糖濃度的測定而不限制本發明的保護範圍，其中可替代地或另外地，當然也可檢測其它類型的分析物和代謝物。用於測定分析物濃度的侵入性技術通常基於可植入到體組織和/或體液中的傳感器，它可通過光學和/或電化學方式測定分析物濃度。為此，在一種或多種特定分析物存在下，光學系統通常使用能改變至少一種光學可測量性質的至少一種傳感材料。該光學可測量性質可以最多樣的方式，採用其中現有技術已知許多不同的方法、傳感材料和測量裝置。原則上，所有這些已知的傳感材料也可用於本發明的範圍內。因此，例如WO 01/13783描述了針對葡萄糖的眼部傳感器，它被設計為鏡片。該眼部傳感器包括，作為傳感材料，用第一螢光標記做標記的葡萄糖受體和用第二螢光標記做標記的葡萄糖競爭劑(「供體」)。這樣選擇這兩個螢光標記使得當競爭劑與受體結合時，第二螢光標記的螢光由於共振螢光能量轉移而被撲滅(淬滅)。通過監控可淬滅螢光標記的螢光最大值附近波長處的螢光強度的變化，可以測量被葡萄糖取代的螢光標記競爭劑的比例。以這種方式，可以測定眼液中葡萄糖濃度。還可以使用該測量以由此推測血糖濃度。其它類型的檢測也可考慮，且對於本領域技術人員是熟悉的，例如第一螢光標記的螢光檢測。WO 02/087429描述了螢光光度計，藉助螢光光度計通過測量眼液的葡萄糖濃度可以確定血糖濃度。所描述的裝置能同時測量不同波長處的兩個螢光強度。但是，當在植入的傳感器中使用藉助光學傳感材料的光學檢測系統時，挑戰當然總是在於從測量裝置到傳感材料和/或以相反方向，即從傳感材料到測量裝置傳導光學信號。在WO 01/13783和WO 02/0874 所述的裝置中，這個問題不那麼重要，因為覆蓋植入的傳感器的組織層在眼睛部位通常是透明的，因而允許光信號輸入或輸出耦合。然而，當傳感器被植入不透明的皮膚局部時增加了光耦合的技術挑戰。所以，本發明不限於用於眼睛部位，而還包括在植入的傳感器被不透明組織部分覆蓋的身體部位植入的可能性。為了克服上述光耦合問題，從現有技術可獲知各種系統。所以，例如，WO 2005/054831 Al描述了用於測定葡萄糖濃度的傳感元件，其使用光波導。傳感元件被施加到光波導的遠端，該傳感元件包括能與至少一種目的分析物結合的結合蛋白。傳感元件進一步包括至少一種報導基團，如果分析物濃度改變則該報導基團經歷螢光變化。傳感元件任選包括參照群，該參照群具有如果分析物濃度改變而其螢光性質基本不變的螢光性質。在 D. Meadows 禾口 J. S. Schultz :Fiber -optic biosensors basedon fluorescence energy transfer, Talanta，第 35 卷，no. 2，第 145-150 頁，1988 描述了基於螢光能量轉移的生物化學葡萄糖測試方法。尤其是，建議使用光波導以與傳感元件耦合。傳感元件包括中空透析纖維，待檢測的分析物，在該情況中是葡萄糖，通過該透析纖維能擴散以便到達位於透析纖維內部的傳感材料。US 7，226，414 B2描述了用於植入到動物體皮下組織內的葡萄糖傳感裝置。傳感材料設置於第一室中，葡萄糖能從體組織進入第一室。傳感元件進一步包括具有參比溶液的參比室。還建議使用連接檢測設備與室的光導纖維以耦合讀出裝置。US 2007/0122829 Al建議了用於測量液體或基質中的分析物濃度的系統、裝置和方法。建議一種熱動力學穩定的、分析物結合配體。在該情況中，還再次建議以纖維形式並與傳感元件耦合的單光波導的使用，該光波導連接檢測裝置與植入的傳感元件。但是，除了也可用於例如本發明的上下文中的所公開的傳感材料之外，WO 2005/054831 A1、D. Meadows 等人的公開、US 7，226，414 B2 和 US 2007/0122829 Al 在實踐中有重要的缺點。一個重要的缺點特別是在於這種傳感元件的生產昂貴，因為首先必需生產實際的傳感元件本身，之後該元件必需與適合的光導纖維連接以便隨後植入該設施。由於光導纖維在實踐中對機械負荷相當敏感，所以也可能發生光波導在植入過程中被損壞， 由此傳感元件的功能被不利地影響或甚至被阻止。此外，為了移除包括光纖的傳感元件，有時必需在體組織中進行相當大的幹預，因為將光導纖維拉出體組織外通常引起傳感元件與光導纖維脫離。因此，本發明的目的是提供傳感元件及其製備方法，該傳感元件和方法避免了已知傳感元件和方法的上述缺點。特別地，該傳感元件將允許光學探測器的可靠並機械穩定的耦合，其中同時保證快速並儘可能無痛的植入。通過本發明用獨立權利要求的特徵實現了該目的。在從屬權利要求中表徵了可單獨或也可組合實施的本發明的有利改進方案。建議了用於檢測體液或體組織中至少一種分析物的傳感元件，該傳感元件可特別用於測定體液中至少一種代謝物濃度。對於分析物可能的實例，可以參照上面現有技術的描述。術語「檢測」在該情況中可理解為指分析物濃度的定量和/或定性測定，即體液中分析物的量和/或濃度的測定和/或對事實上體液中究竟是否含分析物的問題的回答。所述傳感元件包括可植入的、整塊成形體。術語「可植入的」應理解為指成形體實質上由生物相容性材料製成和/或具有生物相容性塗層，使得該成形體可超過較長的時間 (例如超過數天和/或數周)保持在體組織中的植入狀態，而沒有引起排斥反應和/或體組織的發炎和/或中毒。術語「整塊」應理解為指成形體實質上被設計為單個成形部分，其即使在機械負荷(例如通常在植入傳感元件和/或從體組織取出它時出現的壓應力和/或拉應力)下也不會拆分為多個部分。特別地，術語「整塊」還包括成形部分可在一個操作步驟中製備。特別是，如下面所述的，傳感區和耦合部分在這種負荷下不應彼此鬆脫。成形體特別可以是整體細長設計，即具有大於成形體直徑的長度的設計。例如，成形體可為具有圓形或多邊形橫截面的柱形設計。總的說來，成形體應具有至少大致相應於真皮和表皮的總厚度的長度，從而在植入的傳感元件中傳感端設置在低的真皮層或皮下組織層(皮下層)中，以便檢測那裡的分析物。傳感區包括在分析物存在下能改變至少一種光學可測量性質的至少一種傳感材料。這樣設計傳感材料使得該傳感器對待檢測的至少一種分析物反應敏感。這種傳感器性質優選對待檢測的分析物是專屬的。如從上述現有技術已知的，可使用各種檢測原理。例如，分析物可與傳感材料發生化學反應(例如通過共價鍵、配位鍵或類似連接結合)，其中這種鍵例如通過分析物和/或傳感材料和/或傳感材料與分析物的結合的螢光性質和/或顏色性質的變化可被檢測。較鬆弛的結合也是可能的，例如物理結合和/或傳感材料與分析物的接近，其例如於是可被分光檢測。但是，在任何情況中，以這樣的方式設計傳感材料， 使得當在傳感元件環境中分析物濃度變化時或當在傳感元件環境中存在分析物時，植入物的至少一種光學可檢測物理和/或化學性質發生改變。為了從傳感區輸入或輸出光耦合，成形體還具有至少一個光學透明的耦合部分。 對該耦合部分進行設計以在傳感區和耦合端之間傳輸至少一個光譜範圍的電磁輻射，所述耦合部分在空間上與傳感區分開但與後者整塊地形成成形部分。所以，與從現有技術已知的藉助其耦合到可植入的傳感元件的光導纖維相反，在本發明的上下文中建議耦合部分整塊地與傳感區連接。這保證了增強的機械穩定性，因為特別在耦合部分與傳感區之間的連接位置處，不再存在可在拉應力下變松並且在傳感元件植入或從組織取出時可導致傳感元件破壞的任何連接。此外，耦合部分不一定必需被設計為傳統意義上的「光波導」，而只是構成「窗」，例如藉助它可以與傳感區光學耦合。在植入狀態中，耦合部分的耦合端仍可位於最上皮膚層的下面，以便可通過仍基本上透明的(至少在可見、紅外和/或紫外光譜範圍)該最上皮膚層進行光學耦合。可以很大程度地棄用光波導性質，如特別是具有核和殼的光導纖維以適應折射率或漸變折射率型光導纖維的性質。根據本發明，通過成形體在傳感區具有至少一個光學透明基質材料，實現了成形體與傳感區之間的這種整體性。這樣選擇基質材料使得待檢測的分析物可至少部分通過基質材料擴散到埋置在基質材料中的傳感材料。但是，同時耦合部分也至少部分由基質材料形成。以這種方式保證了成形體的上述整體性，因為傳感區和耦合部分此時只通過如下相區別，即傳感區中埋置有傳感材料，而耦合部分優選基本上沒有傳感材料。此處基質材料可理解為指單相材料，也就是說具有宏觀以及微觀均質性質的材料，例如在交聯形式中具有單一基本單元的材料。但是可替代地，也可將基質材料配製為多相材料，也就是說例如在宏觀水平下基本上均質但在微觀水平下具有幾相的材料。作為這類微觀均質、多相體系的實例，可以提到矽酮水凝膠，其中水凝膠相只是彼此一起存在的幾相中的一相。但是，可替代地或另外地，還可使用其它基質材料，例如無規共聚物，即其中兩個或兩個以上的不同基本單元以隨機順序彼此相續的共聚物。這種無規共聚物也經常形成均質相。可特別是通過基質材料和/或基質材料的前體在傳感區和在耦合部分的區域中至少基本上同時固化來產生耦合部分和傳感區。前體應理解為任何所需的起始產品或中間產品，它自己或與其它物質一起可通過化學反應或也可通過相轉變形成基質材料。為了避免傳感材料至少在傳感元件被正常植入到體組織期間擴散到周圍體組織中，可特別通過適合的埋置和/或通過化學鍵合將傳感材料固定在基質材料中。特別地，可將傳感元件至少部分地埋置在微粒或納米粒中，特別埋置在微囊或納米囊中。在傳感元件植入狀態中，如果傳感區中的基質材料與體液和/或體組織直接接觸，則也是優選的。為了這個目的，可以特別地棄用將傳感元件區域中的基質材料包裹。還可棄用昂貴的膜，例如現有技術已知的透析膜。如上面所述的，可特別是將耦合部分設計為具有基本上均一折射率的細長耦合部分。此處「細長」可理解為指具有至少2、優選5、特別優選約10或大於10的因數的長度與直徑之間的比例。直徑可例如在100微米至1毫米範圍內，特別在200微米至500微米範圍內。長度可例如在1至8毫米範圍內，優選在2至5毫米範圍內。直徑與長度之間的比例優選在1 5至1 20範圍內，優選約1 10。還可特別是調節傳感元件的精確尺寸和尺度以適合於傳感元件的植入位置。基質材料可包括至少一種可交聯塑料，特別是交聯形式的生物相容性可交聯塑料。可交聯塑料可優選包括水凝膠，因為該材料已經被證明在許多情況中具有良好的加工品質和優異的生物相容性，特別在眼部植入領域。但是，可替代地或另外地，例如使用聚甲基丙烯酸甲酯和/或聚碳酸酯和/或聚苯乙烯和/或矽酮或所述材料和/或其它材料的組合也是可以的和有利的。可特別使用至少一種Nelfilcon聚合物製備可交聯塑料。例如在EP807 265 Bl 或EP 790 258 Bl中闡述了這種聚合物。這些是可交聯或交聯的聚乙酸乙烯酯或可交聯聚乙酸乙烯酯衍生物、可交聯聚乙烯醇或可交聯聚乙烯醇衍生物。也可以使用基於聚乙二醇、 特別是基於以下聚合物中的至少一種的可交聯的聚合物二(丙烯醯)聚乙二醇、二(丙烯醯氨基)聚乙二醇、基於聚乙二醇的聚氨酯、二-或三-異氰酸酯、丙烯醯異氰酸酯、基於可交聯矽酮水凝膠共聚物的可交聯聚合物、特別是基於二(氨基二甲基)矽氧烷和/或親水性二-和/或三-異氰酸酯和/或丙烯醯異氰酸酯的共縮聚物的可交聯聚合物。可替代地或另外地，還可以使用遠螯聚合物(遠螯物)和/或多價親水性聚合物，即具有可交聯端基例如丙烯醯基和/或丙烯醯胺基的親水性聚合物。親水性起始單體的實例考慮以下單體單元中的一種或多種乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、二甲基丙烯醯胺、 丙烯醯胺、丙烯酸。可例如通過常規活性聚合或通過使用功能性鏈轉移反應劑製備遠螯物和多價聚合物。如上面已解釋的，特別優選成形體與體組織直接接觸。這意味著可以棄用將成形體包裹，特別在傳感區和/或還在耦合元件的區域。但是，如果需要，仍可使成形體設有塗層，特別是生物相容性塗層。為了該目的，特別是可使用多層塗層(例如使用逐層法)和/ 或等離子體塗層。由於成形體被植入到體組織，所以成形體還可以包括至少一種促進癒合的活性物質。該促進癒合的活性物質於是可被設置在成形體周圍的塗層和/或成形體本身中。應以促進癒合的活性物質能擴散到周圍體組織以便加速那裡的癒合的方式將所述活性物質設置在成形體內和/或成形體上。促進癒合的活性物質可以包括例如可的松和/或可的松衍生物，特別是地塞米松。但是，當然也可以使用其它促進癒合的活性物質。促進癒合的活性物質特別可以保證植入後，與通常從組織層突出來的傳統傳感元件不同，在傳感元件上快速形成了完全閉合的組織層。上述傳感元件相比現有技術具有許多優點。例如，這樣設計傳感元件使得一部分成形體被設計為傳感區，而其它部分即耦合元件可作為用於光學測量傳感信號的透明 「窗」。當在皮膚下使用時，其分析物-特異性改變通過光學測量被讀出的生物傳感器經常具有如下缺點，即皮膚在可見光譜範圍內吸收非常強，並且此外具有強的漫散射。然而吸收和散射導致高的強度損失和人為損害，其來源在於皮膚不斷變化的散射行為。這兩種作用意味著難以用光學傳感器在皮膚下獲得準確測量。另一困難是用於在皮膚下測量代謝物的傳感器通常必需被植入到具有良好血液循環的較深皮膚層中。但是，由於該原因，在最上皮膚層中使用是不可能的。相反，在本發明的傳感元件中，使用傳感區可被設置在深皮膚層的「層結構」。位於傳感區的上面並且不具有傳統意義的光波導耦合部分，只用來在皮膚表面或緊鄰皮膚表面下形成光學透明「窗」。耦合部分的該透明部分提供了未受影響的光傳導。與傳統波導不同，該耦合部分不一定需要具有高折射率的核和較低折射率的殼，而可以是均質透明材料。 因為植入物的長度短，所以殼/核結構是不必要的。在傳感區中，除了至少一種傳感材料之外，還可將一種或多種參比材料埋置在基質材料中。儘管其它類型的參比材料也是可能的，例如參比分子等，但特別地，這些可以是參比顆粒。該參比材料應如此選擇使得其具有至少一種光學可測量性質(例如還是冷光和 /或螢光性質、顏色等)，該性質即使在至少一種分析物存在下也基本上不變。以此方式，可以例如藉助測量參比材料的光學性質來進行校準和/或補償測量，以例如消除測量期間作用於皮膚局部的光源和/或環境影響的強度波動。可以例如將參比材料固定在基質材料中。可以例如以微粒或納米粒的形式再將參比材料摻入到以微囊或納米囊的形式的基質材料中，和/或其可以與基質材料化學鍵合。上面所述實施方案之一中的傳感元件可特別是在本發明傳感裝置的範圍內使用。 這種傳感裝置包括根據一個或多個上述實施方案的至少一個傳感元件。傳感裝置進一步包括至少一個光學探測器，其中該探測器被設計為當傳感元件被植入到體組織時用於與傳感元件的耦合端光學耦合，和用於測量傳感材料的至少一個光學可測量性質。為了該目的，探測器可包括例如用於電磁輻射的探測器，例如光電二極體、光電池，或用於電磁輻射的另一類探測器。此外，可提供用於光譜分離的一種或多種器件，例如光柵、濾光器、二色鏡或類似器件。取決於待檢測的傳感材料和/或參比材料的光學性質， 除了這類探測器外，傳感裝置還可以包括用於產生電磁輻射和用於將該輻射耦合到傳感元件的耦合端中的輻射源。為了該目的，可以例如提供發光二極體、白熾燈、氣體放電燈或其它類型的光源。以這種方式，可以在傳感材料和/或參比材料中激發螢光和/或冷光。如果只測量到顏色變化，則可替代地或另外地可以棄用激發光的輻射。此外，可以提供用於測量參比材料的任選分開的探測器和/或分開的光源，以便可以分別檢測傳感材料的光學性質和參比材料的光學性質。但是，也可以將測量所需的元件部分或全部組合。如上所述的，並且與現有技術已知並使用光導纖維的傳感裝置不同，對於所建議的傳感元件的耦合部分不需要與光學探測器或與容納光學探測器和/或一個或多個信號源的檢波器件直接耦合。所以，光學探測器和傳感元件或傳感元件的耦合端可通過至少一個皮膚層或一個組織層彼此分開。耦合部分僅提供寬闊的「窗」，通過該窗可以「觀察」傳感區。與光導纖維相反，傳感元件的表面被組織輕度覆蓋是可能的。所以，可這樣構造傳感裝置，使得它以空間上隔開的形式包括傳感元件和探測器、 或包含探測器，和如果適合，一個或多個輻射源的檢波器件。此外，可以特別是在檢波器件內部包括另外的元件，例如用於評估測量的元件，例如一個或多個輸入和輸出元件、一個或多個數據處理裝置(例如微處理器)、易失存儲器和/或非易失存儲器或其它元件。也可以設置一個或多個能量供應和/或用於使外部能量供應與檢波器件耦合的器件。除了上述傳感元件和上述實施方案之一中的傳感裝置之外，還建議了用於製備檢測體液或體組織中的至少一種分析物的傳感元件的方法。特別地，可使用所建議的方法以製備上述實施方案之一的傳感元件，使得對於傳感元件的可能定義和優選實施方案可以很大程度上參考上面的描述。在本發明的方法中，將用於製備光學透明耦合部分的具有至少一種第一可固化預聚物的第一預聚物液體引入到套管中。「預聚物液體」應理解為指可通過化學反應和/或相變被固化的任何所需液體(即例如溶液和/或乳液和/或懸浮液)。例如，預聚物液體可包含上述至少一種前體，其中預聚物液體可包含不同或相同的前體。此處，「固化」應理解為指從液態到固態的變化，但是其中該變化也可僅部分被完成，從而固化後仍可存在經固化預聚物的一定程度的可變形性。固化過程可以是可特別是通過例如熱、化學、光化學或其它類型的引發來引發的。此外，將用於製備傳感區的具有至少一種第二可固化預聚物的第二預聚物液體引入到套管中。該方法步驟可以在如上所述引入第一預聚物液體的方法步驟之前或之後或同時進行。第二預聚物液體可以與第一預聚物液體不同，但也可以與第一預聚物液體完全或部分相同。在後面的情況中，可將預聚物液體引入到套管中的方法步驟結合到一個方法步驟中。但是，然後必需單獨將傳感材料引入到第二預聚物液體或引入到形成傳感區的預聚物液體區域，例如通過隨後的向內擴散。在這種情況中，「第一」預聚物液體和「第二」預聚物液體只有後來通過它們的功能，即在形成耦合部分和傳感區後，進行區別。此外，將至少一種傳感材料引入到第二預聚物液體中，其中在分析物存在下傳感材料改變至少一種光學可測量性質。可在將預聚物液體引入到套管中之前或之後進行傳感材料的引入。所以，例如，可以在將第二預聚物液體壓進和/或吸進套管中之前引入傳感材料和/或也可僅在之後，即已將第二預聚物液體置於套管中之後，通過例如向內擴散將傳感材料引入到第二預聚物液體中。對於傳感材料可能的實施方案，很大程度上可參考上面描述。此後，使第一預聚物液體和第二預聚物液體進行交聯，從而得到具有傳感端和耦合端的成形體。對於預聚物液體可能的實施方案，很大程度上可參考上面描述，從而上述可交聯塑料或材料特別是可用於第一預聚物和第二預聚物。如上面已經說明的，特別優選使用水凝膠，因為通過將預聚物溶液連續吸進適合的套管中可特別容易地製備水凝膠成形體。由於高粘度和較小的套管橫截面，兩個預聚物溶液不能混合在一起，而在套管中，用於耦合部分和用於傳感區的預聚物溶液優選分層地存在並彼此分開。此時可在套管中使預聚物液體進行交聯(例如在玻璃套管中光化學交聯和/或熱交聯例如在鋼套管中)，然後將其與套管一起注入到皮膚。該注入可通過如下來完成將套管刺入皮膚區，之後，從皮膚區緩慢抽出套管時植入物被壓出套管。可選用的溶液是使預聚物液體在注入時直接固化，例如通過使用UV光。可以光化學地進行固化或交聯，特別通過UV光、熱或以其它方式。如上所述，適合作為第一和/或第二預聚物液體的材料特別是nelficon聚合物， 可交聯聚乙酸乙烯酯或可交聯聚乙酸乙烯酯衍生物、可交聯聚乙烯醇或可交聯聚乙烯醇衍生物。在EP 641 806 Bi、EP 790 258B1或EP 807 265 Bl中闡述了這種可交聯PVA衍生物。也可使用其它可交聯預聚物，例如基於聚乙二醇的(例如二(丙烯醯)PEG、二(丙烯醯氨基)PEG、基於PEG的聚氨酯、二-或三-異氰酸酯和丙烯醯異氰酸酯)或基於可交聯矽酮水凝膠共聚物的(二(氨基二甲基)矽氧烷和親水性二-或三-異氰酸酯和丙烯醯異氰酸酯的共縮聚物)。各種預聚物的混合物也可用於透明部分和傳感部分。特別優選的是，第一可固化預聚物和第二可固化預聚物至少部分在化學上相同並特別包含共同的可固化基質材料。以這種方式，特別地，可以用共同的基質材料製備上述傳感元件的透明耦合部分和傳感區。但是，對於具有不同預聚物或基質材料的耦合部分和傳感區的實施方案也可藉助所建議的方法來製備。就其外形而言，成形體特別是在固化狀態可至少部分與套管內腔的形狀對應。這可特別通過固化完全或部分在套管內發生來實現，例如在光化學固化(例如UV輻射)的情況下，在透明套管內，或在熱引發固化過程的情況下，在導熱套管(例如鋼套管)內。以這種方式，固化可同時與成形過程結合。交聯或固化可完全或部分在套管之內和/或之外發生。可使用多種技術將預聚物液體引入到套管中。例如，可特別是藉助負壓的吸入和 /或通過超壓的壓入從至少一個預聚物貯器將預聚物液體引入到套管中。應注意在本發明的上下文中，「套管」應理解為具有內腔的基本上管狀結構。該內腔可具有不變和/或變化橫截面。但是，也可以使用具有幾個內腔的套管代替一個內腔，從而還可以例如製備多層傳感元件。所以，套管可例如包括以環形彼此環繞設置的幾個腔，其中例如可容納不同的預聚物液體。幾個環形腔緊鄰地設置也可考慮。如上面所描述的，特別優選使用水凝膠材料，因為這種材料具有特別好的生物相容性並且特別在沒有塗層的情況下也可使用。但是，也可以另外設置塗層。這種塗層可包括例如以下塗層中的至少一種-生物相容性塗層，特別是水凝膠塗層；-多層塗層；-具有至少一種促進癒合的活性物質的塗層；-具有在分析物存在下改變至少一種光學可測量性質的至少一種第二傳感材料的塗層。可藉助各種方法施加這些種類的塗層。在此特別優選的是浸漬法，特別是具有隨後的交聯步驟以使塗層交聯的浸漬法，藉助具有至少兩個擠出腔的套管的共擠出法，其中至少一個第一擠出腔用於產生塗層且至少一個第二擠出腔用於產生耦合部分和/或傳感區。但是，用於產生塗層的其它方法也可考慮，例如用LbL (逐層)技術的浸漬法和/或等離子體塗層。此外，可在施加塗層前進行至少一個預處理步驟，以改善塗層對成形體的粘著， 例如化學、熱或光化學預處理。除了傳感元件和製備傳感元件的方法之外，還建議了用於製備傳感元件的裝置。所述裝置可特別用於製備根據一個或多個上述示例性實施方案的傳感元件，從而可在很大程度上參考上面描述和上面可能的構造。裝置設計為用以實施根據前述方法主張之一的方法。為了該目的，裝置具有用於實施各個方法步驟的設施。可手動和/或也可部分或完全自動地進行各個方法步驟。裝置可特別是設計為用以不僅能製備傳感元件而且還能將其植入到體液和/或體組織。為了該目的，裝置具有用於穿透患者的皮膚區的至少一個套管。為了該目的，套管可構造為，例如具有尖頭、尖端、穿孔區或可刺穿和/或刺通皮膚區的類似穿孔器件。然而可替代地，可在皮膚局部做出單獨的切口以便隨後引入套管。裝置可另外具有至少一個用於調整和/或限制植入深度的裝置。例如，用於調整和/或限制植入深度的這種裝置可包括深度限制器。藉助這種裝置，可以總是保證植入深度在所有植入情況中一致或者可重現，光學耦合的質量本質上取決於植入深度的一致性。裝置可另外包括至少一個用於接收第一預聚物液體和/或第二預聚物液體的貯槽。可設置分開的或共同的貯槽。此外，裝置可包括至少一個用於產生超壓和/或負壓的壓力裝置，以便以這些方式保證將第一和/或第二預聚物液體吸入和/或壓入套管中。裝置可特別具有至少一個進入閥，所述進入閥與輔助物質貯器相連。輔助物質貯器可例如是可用於例如補償貯槽內的負壓的食鹽溶液或另一類輔助物質液體。壓力裝置可例如包括至少一個在植入過程中仍固定不動的活塞，例如與至少一個貯槽和/或至少一個套管以固定方式連接的活塞。「植入過程中固定不動」應理解為指一種裝置，其中儘管裝置的其餘部分被設計成相對於例如皮膚表面移動，但活塞本身相對於皮膚表面固定不動地定位(例如通過皮膚表面上的適當的限制器)。以這種方式，例如，可在插入套管過程中在至少一種預聚物的貯槽中產生負壓，該負壓被流進的輔助液體補償。當套管從皮膚區重新拉出時，接著貯槽相對於固定不動的活塞移動，由此在貯槽內部產生超壓。通過該超壓，於是套管內形成的植入物被射入皮膚區。該原理可通常推廣如下，所述裝置可設計為用以將套管插入到組織然後再從組織取出，在取出套管時傳感元件被自動推出套管進入組織。為了容易地從皮膚局部取出套管，裝置可另外包括至少一個復位彈簧元件(例如螺旋彈簧、板式彈簧、彈性元件或其它種類的彈簧元件)，對該彈簧元件進行設計以在植入移動後將裝置從體液和/或從體組織完全或部分取出。如上所述的，可將套管設計成具有不變或變化橫截面。但是，特別優選的是，在與套管尖端呈預定距離處，套管具有一個阻擋物(例如縮頸和/或阻擋物，特別是圓錐形阻擋物)。可以以各種方式有利地使用這種阻擋物。一方面，這種阻擋物例如為套管橫截面的最高1%、最高10%或甚至最高20%或高於20%，這表示傳感元件形成時的「預定中斷位置」， 在此處例如，以固化或半固化狀態的預聚物溶液與位於其上並與貯槽相連的預聚物溶液分離。從體組織取出套管時，很可能在該位置出現裂縫。在從組織取出植入物的情況下，也可使用阻擋物，因為傳感元件(任選周圍的體液)可經由套管抽吸直到逐漸變細的針或套管被植入物堵塞那麼長的時間。然後可再從皮膚抽出包括傳感元件或植入物的套管。所以，相同和/或相似的裝置可用於傳感元件從皮膚局部的植入和取出。因此，套管尖端與阻擋物之間的距離優選基本上等於植入的傳感元件的長度。
本發明的其它細節和特徵將由以下優選實施例的描述結合從屬權利要求提供。此處，各個特徵可以單獨或與另一個結合實現。本發明不限於所述實施例。在附圖中示意性地描繪了實施例。各個附圖中相同的附圖標記指相同或功能相同的元件或就功能而言彼此相當的元件。在附圖中

圖1顯示植入體組織中的本發明的傳感元件；圖2A-2F顯示用於製備傳感元件的本發明的方法；和圖3A-3C顯示用於製備和植入傳感元件的本發明的裝置。在圖1中，顯示了本發明以植入狀態的傳感元件110。傳感元件110具有整塊成形體112，成形體112具有傳感端114和耦合端116。在該實施例中，成形體112被設計為連續水凝膠成形體並且包括例如上述材料。在該實施例中，成形體112具有基本上圓柱形的結構，具有約200-500微米的直徑D和約2-5毫米的總長L。此處，傳感元件110分為在植入狀態指向組織內部的傳感區118和透明耦合部分120。傳感區118具有約500微米的長度I1。在某些情況中較大的尺寸是不利的，因為在該情況中由於擴散路徑長傳感元件110的響應時間變得過長。在傳感區中，傳感材料122埋置在基質材料124中，其中基質材料IM 也被包含在耦合部分120的區域。還顯示了傳感元件110可任選被塗層1 包圍，例如生物相容性塗層和/或具有促進癒合的活性物質的塗層。可例如以LbL(逐層)法或等離子塗層法來施加塗層126。還顯示了透明耦合部分120用作光信號1 輸出耦合的「窗」。該光信號1 可例如包括由傳感材料122發射和/或反射的光，其中發射的光可例如以螢光和/或冷光的形式被發射。傳感材料122的該光信號1 對包圍傳感端114的體組織130中的分析物的存在敏感。此外，除了傳感材料122外，傳感區118中還可含參比材料132，參比材料132同樣有貢獻於光信號1 並且可反射或發射該光信號128的參比成分。此外，圖1描繪了任選的激發束134，藉助激發束134可特別激發例如傳感材料122和/或參比材料132。使用這樣的激發束134的需求取決於傳感材料122和/或參比材料132的類型和/或用於檢測包圍傳感區118的體組織130和/或體液中的至少一種分析物的光學檢測機理的類型。耦合部分120優選不用作光波導，即不利用具有不同折射率的結構的波導性質，而優選耦合部分120區域中折射率基本均一。因此，耦合部分120僅起到從皮膚表面138外的外部區域 136 「觀察」傳感區118的「窗」的作用。可以看出，傳感元件110優選這樣被植入到體組織130使得所述傳感元件的耦合端116也被設置在皮膚表面138以下。耦合端116以上的皮膚表面138優選在測量操作中
已重新癒合。作為體組織130的實例，圖1中的實施例顯示了具有表皮140、真皮142和皮下組織144的皮膚局部，毛髮146作為尺寸對照的實例而被顯示。此外，圖1中象徵性地標繪了吸收α和散射σ。此處，可以看出散射和吸收在皮膚表面138區域低，隨著在體組織130 的內部漸增的深度而增加。應指出，所顯示的皮膚局部僅應理解為植入部位的示例，從而植入也可在其它類型的體組織130中進行，例如眼內的組織或在其它類型的體組織中。圖1還顯示了本發明的傳感裝置135。除了傳感元件110外，該傳感裝置135還包括具有至少一個光學探測器139的檢波器件137。圖1中僅象徵性地顯示了光學探測器139且此處以光電二極體來體現。但是，如上面所解釋的，為了檢測傳感材料122和/或參比材料132的光信號128，可以設置多種光學探測器和/或另外的器件，例如用於光信號128的光譜分離的器件。圖1中的檢波器件137設計為用於與傳感元件110的耦合端116耦合， 其中所述耦合優選透過體組織130的最上層而進行。例如，為了該目的可將檢波器件137 置於皮膚表面138上。在圖1中，檢波器件137任選設計為具有另外的光學器件141，其同樣僅象徵性地被顯示且其可例如包括相應的光學儀器(透鏡、物鏡、光闌等)。此外，在圖1顯示的實施例中，檢波器件137任選包括至少一個用於產生任選的激發束134的輻射源143。輻射源143再次以發光二極體象徵性地顯示，但是如上所述的，可包括大量其它類型的輻射源。除了光學器件141、光學探測器139和輻射源143外，檢波器件137還可以包括其它組件，例如輸入和輸出設施、能量供應、數據處理裝置等。對於可能的構造的實例，可參考上面描述。圖2A和2B是用於製備傳感元件110，例如根據圖1的傳感元件110的方法步驟的象徵性表示。這些附圖中還顯示了傳感元件Iio的本發明的裝置148的優選組件，即具有一種第一預聚物液體152的第一貯槽150、具有一種第二預聚物液體156的第二貯槽154、 在該實施方案中混入第二預聚物液體156中的至少一種傳感材料122以及套管158。應指出，也可以將這兩個貯槽150、巧4合併，因為不一定必需分開地將兩種預聚物液體152、156 引入到套管158中，因為例如傳感材料152的引入也可在將預聚物液體152、156引入到套管158中之後進行。在所描繪的方法的實施方案中，首先將一層第一預聚物液體152從第一貯槽150 吸入套管158中(圖2A和2B)。然後將套管158浸入到第二貯槽154中，並將與傳感材料 122混合的第二預聚物液體156作為第二層吸入(圖2C和2D)。在套管158中所述第一預聚物液體152的第一層之後形成傳感元件的耦合部分120，而包括第二預聚物液體156和傳感材料122的第二層之後形成傳感區118(圖2E)。圖2F中顯示在進一步的方法步驟中，第一預聚物液體152和第二預聚物液體156 與其中含有的傳感材料122最後固化。如圖2F中所示，該固化可例如並優選藉助用UV光 160的輻射來進行。在該情況中，固化特別是包括光化學聚合或交聯。在此，第一預聚物液體152和第二預聚物液體156成為至少一種基質材料124，並且在圖2A至2F顯示的方法中，與圖1中顯示的傳感元件相反，這些基質材料對於傳感區118和耦合部分120而言不一定必需相同。對於傳感材料122，原則上可以使用任何傳感材料，其通過光學性質的變化而對待檢測的至少一種分析物的存在作出反應。從現有技術，例如開篇所述的現有技術，已知可用於本發明中的各種材料。例如，傳感材料122可包括螢光素-葡聚糖和羅丹明-ConA。例如通過在水溶液中溫育，該螢光素-葡聚糖或羅丹明-ConA可被埋置在通過霧化法製備的藻酸鹽顆粒中。這些藻酸鹽顆粒可另外被包衣，例如通過在各個情況中用電性相反的聚電解質溶液多重包衣。以這種方式，載有傳感材料的藻酸鹽顆粒可被聚電解質殼包裹，該聚電解質殼例如防止傳感材料向外擴散。作為製備這種藻酸鹽顆粒的製備方法的實例，例如可參考 W02005/079970 Al。例如，nelficon聚合物溶液可用作第一預聚物液體152和/或第二預聚物液體156。例如，汞-氙燈可用於採用UV光160的交聯，在這種情況中套管158優選被設計為透明套管158。圖2F中所顯示的在該情況中通過UV光160引發的固化或交聯過程可以以不同狀態進行。一方面，如圖2F中所示，該固化過程可在體組織130外發生，例如藉助UV燈照射在該情況中的透明套管158，UV燈同樣也可以是裝置148的構成部分。可替代地或另外地， 交聯或固化還可在體組織130內發生，例如通過將套管158插入到體組織130中。為了該插入，皮膚表面138可設有一切口，或者套管158本身可裝備有銳利端或尖端，藉助它們可刺穿皮膚表面138。然後，用UV光的照射可在體組織130的上面組織層發生，其中吸收還沒有表現出過大的值，從而UV光仍穿過體組織。以這種方式，保證了傳感元件110的特別高的無菌性，因為其可以說是直接在體組織130中產生的。第三種可能性(其在某些情況中可與其它可能性結合)在於將傳感元件110在套管158外和在體組織130外交聯或固化， 隨後植入。所以，如上所述，用於製備傳感元件110的所描述的裝置148不僅包括貯槽150、 154和預聚物液體152、156以及套管158，而且還包括UV光源(圖2F中未示出)。圖3A-3C中顯示用於植入傳感元件110的裝置162，該裝置162也可同時用作製備傳感元件的裝置148。裝置162還包括用於刺穿皮膚表面138的套管158。此處裝置162 以其中製成的傳感元件110已設置在套管158中的狀態顯示。該傳感元件110可特別是根據圖2A-2F中顯示的方法在套管158內產生。在該情況中套管158還起到植入針的作用。在套管158的上方設置了貯槽164。貯槽164可用例如預聚物液體152、156填充， 但是在製備了傳感元件110後，貯槽164還可用作為預聚物液體152、156替代的或除它們之外的輔助液體166(例如食鹽溶液)填充。該輔助液體166可例如從輔助物質貯器(圖中未示出)例如經由進入閥168輸入。在圖3A-3C顯示的實施例中，裝置162具有寬面的皮膚接觸面170(例如環形圍繞套管158設置)。該皮膚接觸面170被置於皮膚表面138上。貯槽162和套管158相對於該皮膚接觸面170插入到皮膚表面138中(參見圖:3B)。由此，彈簧元件172被壓縮(參見圖3B)。穿透深度和由此植入深度由固定銷174調節。該固定銷可被設計為例如深度限制器，從而形成用於調節植入深度的裝置。裝置162另外還包括活塞178形式的壓力裝置176。在該實施例中，活塞178設置在貯槽164內，然而它還可以例如與套管158直接連接。活塞178這樣設計使得它在植入過程中固定不動，即相對於皮膚表面138其位置不改變。如圖3A-3C中所示，這可以例如藉助支承杆180或通過使皮膚接觸面170與活塞178之間的距離保持不變的另一構造的裝置來實現。當套管158和貯槽164下降時，因為活塞178固定不動而在貯槽164內部形成輕微的負壓。優選生理食鹽溶液的輔助液體166經由進入閥168(其可被設計為例如止回閥) 流進在該實施例中筒形構造的貯槽164的內部。固定銷174限制向下移動。通過所述的向下移動張緊彈簧元件172，由此套管158 和貯槽164再向上，即從皮膚表面138壓回。這樣進入閥的止回閥168此時保持關閉，在貯槽164的內部形成超壓，其將傳感元件110壓出套管158的尖端而進入體組織130。此時傳感元件110相對於皮膚表面138不再移動。
在由套管158和貯槽164構成的注射器下降的過程中，必需注意與傳感元件110 在套管158內移動相比，輔助液體166可更容易地通過進入閥的止回閥168流入。相應地， 有利的是，套管158向上即朝向貯槽164變窄或者向內具有阻擋物182 (例如懸突、楔銷、凸出物、凹槽等)，這在兩種情況中均導致傳感元件在套管158內不能向上移動。圖3A-3C中顯示的裝置162還可用於取出傳感元件110。為了該目的，例如，向上變窄或設置有阻擋物182的空套管158被注射到植入的傳感元件上方。將組織和植入物通過活塞178的上提產生的負壓抽吸，(在該過程中，例如，為了維持負壓，閥168可被關閉) 直到變窄的套管158被傳感元件110閉鎖。隨後，包括傳感元件110的套管158可從皮膚
表面138再抽出。
附圖標記清單
110傳感元件
112成形體
114傳感端
116耦合端
118傳感區
120耦合部分
122傳感材料
124基質材料
126塗層
128光信號
130體組織
132參比材料
134激發束
135傳感裝置
136外部區域
137檢波器件
138皮膚表面
139光學探測器
140表皮
141光學器件
142真皮
143輻射源
144皮下組織
146毛髮
148用於製備傳感元件的裝置
150第一貯槽
152第一預聚物液體
巧4第二貯槽
156第二預聚物液體
158套管
160UV 光
162用於植入傳感元件的裝置
164貯槽
166輔助液體
168進入閥
170皮膚接觸表面
172彈簧元件
174固定銷
176壓力裝置
178活塞
180支承杆
182阻擋物
權利要求
1.用於檢測體液或體組織(130)中的至少一種分析物、特別是用於測定體液中的至少一種代謝物濃度的傳感元件(110)，其中傳感元件(110)包括可植入的整塊成形體(112)， 其中成形體(112)包括傳感端(114)和耦合端(116)，其中成形體(112)在傳感端(114)的區域包括至少一個傳感區(118)，其中傳感區(118)包括至少一種在分析物存在下改變至少一種光學可測量性質的傳感材料(122)，其中成形體(11 還具有至少一個光學透明耦合部分(120)，其中耦合部分(120)設計為用以在傳感區(118)和耦合端(116)之間傳輸至少一個光譜範圍內的電磁輻射，其中成形體(112)在傳感區(118)具有至少一種光學透明基質材料(1 )，其中分析物可至少部分擴散通過基質材料(124)到傳感材料(122)，並且其中傳感材料(12 埋置在基質材料(124)中，其特徵在於耦合部分(120)至少部分由基質材料(124)形成。
2.前一權利要求的傳感元件(110)，其中所述耦合部分(120)基本不含傳感材料 (122)。
3.前述權利要求中任一項的傳感元件(110)，其中所述傳感材料(122)固定在基質材料(124)中。
4.前述權利要求中任一項的傳感元件(110)，其中所述傳感材料(12 至少部分埋置在微囊形式的基質材料(124)中。
5.前述權利要求中任一項的傳感元件(110)，其中在傳感元件(110)的植入狀態中，傳感區(118)中的基質材料(124)與體液和/或體組織(130)直接接觸。
6.前述權利要求中任一項的傳感元件(110)，其中所述耦合部分(120)被設計為具有基本上均一折射率的細長耦合部分(120)。
7.前述權利要求中任一項的傳感元件(110)，其中所述基質材料(124)包含至少一種固化形式的可固化塑料，特別是可交聯塑料，特別是生物相容性可交聯塑料。
8.前一權利要求的傳感元件(110)，其中所述可交聯塑料包括至少一種水凝膠和/或至少一種無規共聚物。
9.前述兩個權利要求中之一的傳感元件(110)，其中使用至少一種以下材料製備所述可交聯塑料melfilcon聚合物；可交聯聚乙酸乙烯酯或可交聯聚乙酸乙烯酯衍生物；可交聯聚乙烯醇或可交聯聚乙烯醇衍生物；基於聚乙二醇、特別是基於以下聚合物中的至少一種的可交聯的聚合物二(丙烯醯)聚乙二醇、二(丙烯醯氨基)聚乙二醇、基於聚乙二醇的聚氨酯、二 -或三-異氰酸酯、丙烯醯異氰酸酯；基於可交聯矽酮水凝膠共聚物、特別是基於二(氨基二甲基)矽氧烷和/或親水性二-和/或三-異氰酸酯和/或丙烯醯異氰酸酯的共縮聚物的可交聯聚合物；遠螯聚合物和/或多價親水性聚合物。
10.前述權利要求中任一項的傳感元件(110)，其中所述成形體(11 完全或部分地設置有生物相容性塗層(126)，特別是多層塗層和/或等離子體塗層。
11.前述權利要求中任一項的傳感元件(110)，其中所述成形體(11 還包括至少一種促進癒合的活性物質。
12.前一權利要求的傳感元件(110)，其中所述促進癒合的活性物質以能擴散到周圍體組織(130)的方式被設置在成形體(11 之內和/或之上。
13.前述權利要求中任一項的傳感元件(110)，其中在傳感區(118)中還埋置了至少一種參比材料(132)，特別是參比顆粒，其中參比材料(13 具有在分析物存在下基本上不變的至少一種光學可測量參比性質。
14.包括至少一個前述權利要求中任一項的傳感元件(110)和至少一個光學探測器 (139)的傳感裝置(135)，其中所述探測器(139)設計為就植入體組織(130)中的傳感元件 (110)而言，用於與耦合端(116)光學耦合和用於測量傳感材料(122)的至少一種光學可測量性質。
15.產生用於檢測體液或體組織(130)中的至少一種分析物的傳感元件(110)、特別是針對傳感元件(110)的前述權利要求中任一項的傳感元件(110)的方法，該方法包括以下步驟-將用於製備光學透明耦合部分(120)的具有至少一種第一可固化預聚物的第一預聚物液體(152)引入到套管(158)中；-將用於製備傳感區(118)的具有至少一種第二可固化預聚物的第二預聚物液體 (156)引入到套管(158)中；-將至少一種傳感材料(12 引入到第二預聚物液體(156)，其中傳感材料(12 在分析物存在下改變至少一種光學可測量性質；和-使第一預聚物液體(15 和第二預聚物液體(156)進行交聯，從而得到具有傳感端 (114)和耦合端(116)的成形體(112)。
16.前一權利要求的方法，其中所述交聯包括以下交聯中的至少一種光化學交聯，特別是通過UV光的交聯；熱交聯。
17.前述方法權利要求中任一項的方法，其中所述第一可固化預聚物和第二可固化預聚物至少部分化學上相同並且特別是包含可固化基質材料(124)。
18.前述方法權利要求中任一項的方法，其中成形體(11 就其外形而言至少部分與套管(158)內腔的形狀對應。
19.前述方法權利要求中任一項的方法，其中套管(158)至少部分透明。
20.前述方法權利要求中任一項的方法，其中第一預聚物液體(15 和/或第二預聚物液體(156)藉助負壓的吸入和/或藉助超壓的壓入從至少一個預聚物貯器被引入到套管 (158)中。
21.前述方法權利要求中任一項的方法，其中所述成形體(11 也可以另外設置有塗層(1 )，其中塗層(126)包括以下塗層(126)中的至少一種-生物相容性塗層，特別是水凝膠塗層；-多層塗層；-具有至少一種促進癒合的活性物質的塗層；-具有在分析物存在下改變至少一種光學可測量性質的至少一種第二傳感材料(122) 的塗層。
22.前一方法權利要求的方法，其中所述塗層(126)藉助以下方法中的至少一種施加 浸漬法，特別是具有至少一個隨後的交聯步驟以使塗層(126)交聯的至少一種浸漬法；藉助具有至少兩個擠出腔的套管(158)的共擠出法，其中至少一個第一擠出腔用於產生塗層 (126)且至少一個第二擠出腔用於產生耦合部分(120)和/或傳感區(118)。
23.前述兩個方法權利要求之一的方法，其中在施加塗層(126)前進行至少一個預處理步驟，以改善塗層(126)對成形體(11 的粘著。
全文摘要
本發明涉及用於檢測體液或體組織(130)中的至少一種分析物、特別用於測定體液中的至少一種代謝物濃度的傳感元件(110)。所述傳感元件(110)包括可植入的整塊成形體(112)，其包括傳感端(114)和耦合端(116)。成形體(112)在傳感端(114)的區域包括至少一個傳感區(118)，其包括至少一種傳感材料(122)。所述傳感材料(122)在分析物存在下改變至少一種光學可測量性質。所述成形體(112)還包含至少一個光學透明耦合部分(120)，其被調整以適合在傳感區(118)和耦合端(116)之間傳輸至少一個光譜範圍的電磁輻射。在傳感區(118)中，成形體(112)包含至少一種光學透明基質材料(124)，分析物可至少部分擴散通過基質材料(124)到傳感材料(122)。傳感材料(122)埋置在基質材料(124)中。耦合部分(120)至少部分由基質材料(124)形成。
文檔編號A61B5/1459GK102196769SQ200980141917
公開日2011年9月21日 申請日期2009年10月2日 優先權日2008年10月2日
發明者A·穆勒, P·赫布雷克茨玫爾 申請人:視覺股份公司