多胺用在抗寄生蟲與抗癌治療學以及作為賴氨酸-特異性脫甲基酶抑制劑的製作方法

2023-05-20 15:26:01

專利名稱：：多胺用在抗寄生蟲與抗癌治療學以及作為賴氨酸-特異性脫甲基酶抑制劑的製作方法
技術領域：
：本發明關於多胺化合物，包括多胺/胍及多胺/雙胍化合物，用在癌症及/或寄生蟲感染的治療，以及用於抑制賴氨酸-特異性脫甲基酶。
背景技術：
：在真核及原核細胞中皆發現多胺(polyamine)的存在，且在細胞周期與細胞分裂的調節中扮演重要角色。特定以多胺生物合成作為目標的藥劑，例如多胺類似物，己顯示出在治療癌症、寄生蟲疾病及其他適應症上具有治療效果。這些抗增生的效果已經證明是(在某種程度上)藥劑誘發自然細胞內多胺減少的結果，是因為抑制、多胺生物合成的減量調節(down-regulation)及/或多胺分解代謝的增量調節(upregulation)所造成。參見，例如Wang及Casero，J，Biochem.139:17(2006);Casero等人，Proc.West.Pharmacol.Soc.48:24(2005);Casero等人，J,Med.Chem.44:1(2001);美國專利案第5,889,061、6,392,098及6，794，545號；美國專利申請公開案第2003/0072715、2003/0195377號;以及國際專利申請案W098/17624、W000/66587、W002/10142及W003/050072。Bi等人的Bioorgan.Med.Chem.Letters16:3229(2006)討論具有有效抗錐蟲活性的新穎垸基多氨基胍及垸基多氨基雙胍。酵素，賴氨酸-特異性脫甲基酶-l(LSDl)已顯示出在基因表現的調節上扮演重要的角色；見Shi等人，細胞119:941(2004)。W02006/071608討論某些涉及賴氨酸-特異性脫甲基酶-1的方法。由於基因調節在如癌症治療及癌症預防的領域中的重要性，因此對LSD1的抑制劑在治療及預防癌症與不受控制的細胞生長的方面相當感興趣。
發明內容本發明包含多胺、多胺/胍(guanidine)及多胺/雙胍(biguanide)化合物，以及這些化合物在治療與預防癌症上的用途。本發明亦包含這些化合物在抑制賴氨酸-特異性脫甲基酶-1，以及治療涉及賴氨酸-特異性脫甲基酶-1的疾病上的用途。在一具體實施例中，本發明包含如通式(M)的化合物及其所有鹽、溶劑合物、水合物以及立體異構體E-X-A-NH-B-NH-A-X-E(M)此處，每個E為獨立地選自氫、C,-C8經取代或未經取代的垸基、C4-C15經取代或未經取代的環垸基、C3-C15經取代或未經取代的支鏈烷基、Ce-C2。經取代或未經取代的芳香基或雜芳香基C廠C24經取代或未經取代的芳垸基或雜烷基或雜芳垸基、C3-C24經取代或未經取代的雜芳香基；每個A獨立地為d-C8正烷基；B為獨立地選自d-C12正烷基或C3-C8環烷基；以及每個X為獨立地選自-NH-、-NH-C(=NH)-NH-以及-NH-C(=NH)-NH-C(二NH)-NH-。在另一具體實施例中，B為獨立地選自C,-C8正烷基。在另一具體實施例中，至少一個X為選自-NH-C(二NH)-NH-及-NH-C(=NH)-NH-C(二NH)-NH-。在另一具體實施例中，至少一個X為-NH-C(二NH)-NH-。在另一具體實施例中，至少一個X為-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH-。在另一具體實施例中，每個X為獨立地選自-NH-C(=NH)-NH-及-NH-C(二NH)-NH-C(二NH)-麗-。在另一具體實施例中，X基團均為-NH-C(二NH)-NH-。在另一具體實施例中，X基團均為-NH-C(=NH)-NH-C(-NH)-麗-。在另一具體實施例中，一個X為-NH-C(=NH)-NH-以及另一個X為-NH-C(=NH)-NH-C(二NH)-NH-。在一具體實施例中，本發明包含多胺/胍或N-烷基化多胺/胍化合物如多氨基雙胍(polyaminobisguanidine)或多氨基雙胍(polyaminobiguanide)或其N-烷基化變異。N-烷基化多氨基胍意指該多氨基胍的亞胺氮經烷基化，如，2-甲基胍衍生物。在一具體實施例中，每個A為-(CH》3-且B為-(CH2)4-。在另一具體實施例中，每個A為-(CH2):廠且B為-(CH丄-。在一具體實施例中，化合物為如通式(I)的多氨基胍(polyaminog,idine)或其鹽、溶劑合物或水合物其中，n為1至12的整數，m及p獨立地為l至5的整數，q為0或l，每個R,為獨立地選自由C,-Cs經取代或未經取代的垸基、Cfds經取代或未經取代的環垸基、C3-C,5經取代或未經取代的支鏈垸基、C廠C2。經取代或未經取代的芳香基、C6-G(,經取代或未經取代的雜芳香基、C7-Cm經取代或未經取代的芳垸基以及c7-c24經取代或未經取代的雜芳垸基所組成的群糹A且每個R2為獨立地選自氫或d-U經取代或未經取代的院基。在一具體實施例中，該化合物如通式(I)，其中，至少一個Rt或兩個&為C6-C2。經取代或未經取代的芳香基如，單環經取代或未經取代的芳香基，包括但不限為經取代或未經取代的苯基。在一具體實施例中，該化合物如通式(I)，且每個Ri為苯基。在一具體實施例中，q為l，m及p為3且n為4。在另一具體實施例中，q為l，m及p為3且n為7。在一具體實施例中，該化合物如通式(I)，其中，至少一個&或兩個&為Cs-d2或d-C8經取代或未經取代的烷基如線性烷基。一個1^或兩個仏可為d-C8經取代或未經取代的線性烷基如甲基或乙基。在一具體實施例中，每個仏為甲基。每個Ri或兩個R,可包括或可為Crd5環垸基如，含有線性烷基的環烷基，此處，環烷基通過其垸基或環垸基部分和分子連接。例如，每個仏或兩個Rt可為環丙基甲基或環己基甲基。在一具體實施例中，一K為環丙基甲基或環己基甲基，而另一Ri為線性垸基如線性C「C8未經取代的烷基，包括但不限為乙基。在一具體實施例中，！^為C3-d5支鏈垸基如異丙基。當l^為d-C8經取代的垸基時，該經取代的垸基可經任何取代基取代，包括伯胺、仲胺、叔胺或季胺。因此，在一具體實施例中，R,為經胺取代的d-C8垸基，所以&可為例如垸基-NH2或烷基-胺-垸基部分(alkyl-amine-alkylmoiety)如-(CH2)yNH(CH2)zCH3，此處，y及z獨立地為1至8的整數。在一具體實施例中，R,為-(CH2)3NH2。在一具體實施例中，該化合物如通式(I)，此處至少一個Ri為C7-C24經取代或未經取代的芳烷基，在一具體實施例中，其為芳垸基，通過其垸基部分(例如苄基)和分子連接。在一具體實施例中，每個&為芳垸基部分，其中，該芳垸基部分(aralkylmoiety)的垸基部分(alkylportion)經兩個芳香基取代，且該芳垸基部分通過其垸基和分子連接。例如，在一具體實施例中，至少一個Ri或兩個Ri為C7-C24芳烷基，其中，該垸基部分(alkylportion)經兩個苯基取代，例如當1^為2，2-二苯基乙基或2，2-二苄基乙基時。在一具體實施例中，每個通式(I)的Ri為2，2-二苯基乙基且n為1、2或5。在一具體實施例中，每個通式(I)的R,為2，2-二苯基乙基，n為l、2或5且m及p各自為1。在一具體實施例中，至少一個R為氫。當至少一個Ri為氫時，另一個R,可為任何上面所列關於R,的部分(moiety)，包括芳香基如,基任何上面所列的通式(I)化合物包括化合物中至少一個R2或兩個R2為氫或C「C8經取代或未經取代的烷基者。在一具體實施例中，每個R2為未經取代的垸基，如甲基。在另一具體實施例中，每個R2為氫。任何上面所列的通式(I)化合物可為化合物中q為1，以及m及p為相同者。因此，通式(I)的多氨基胍，以多氨基胍中心(core)而言，可為對稱的(例如，除R,以外)。或者，通式(I)化合物可為不對稱的，例如，當Q為0時。在一具體實施例中，m及p為l。在一具體實施例中，q為0。在一具體實施例中，n為l至5的整數。通過此揭示清楚地傳達且可了解通式(I)所揭示的每個Ri、R2、m、n、p及q意指且包括其所有組合，如已具體地且個別地列出K、R2、m、n、p及q的每個及每種組合的話也是一樣。代表性通式(I)的化合物包括，例如formulaseeoriginaldocumentpage16在一具體實施例中，該化合物為多氨基雙胍或N-烷基化多氨基雙胍。N-烷基化多氨基雙胍意指多氨基雙胍，其中，至少一個雙胍的至少一個亞胺氮經烷基化。在一具體實施例中，該化合物為如通式(II)的多氨基雙胍或其鹽、溶劑合物或水合物formulaseeoriginaldocumentpage16其中，n為1至12的整數，m及p獨立地為l至5的整數，q為0或l:每個^為獨立地選自由d-C8經取代或未經取代的垸基、C6-C2。經取代或未經取代的芳香基、C6-C2。經取代或未經取代的雜芳香基、C7-Cw經取代或未經取代的芳垸基以及c7-c24經取代或未經取代的雜芳垸基所組成的群組，且每個R獨立地為氫或d-Cs經取代或未經取代的烷基。在一具體實施例中，至少一個R,或每個K為d-C8經取代或未經取代的烷基，如上面所列關於通式(I)者。例如，當K為C「C8經取代的垸基時，該經取代的烷基可經任何取代基取代，包括伯胺、仲胺、叔胺或季胺。因此，在一具體實施例中，Ri為經胺取代的d-C8垸基，以致R,可為例如垸基-朋2或垸基-胺-垸基部分如-(CH2)yNH(CH2)zCH3，此處，y及z獨立地為1至8的整數。在一具體實施例中，Ri為_(CH2)3NH2。R,亦可為C廠d5經取代或未經取代的環垸基或C3-C,s經取代或未經取代的支鏈垸基，如上面所述關於通式(I)者。在一具體實施例中，至少一個R,或每個K為C6-C2。經取代或未經取代的芳香基，如上面所列關於通式(I)者。在一具體實施例中，q為l，m與p為3，以及n為4。在另一具體實施例中，q為l，m與p為3，以及n為7。在一具體實施例中，如通式(II)的化合物，此處至少一&或兩個R為C7-C2，經取代或未經取代的芳垸基，在一具體實施例中，其為芳垸基，通過其垸基部分(alkylmoiety)和分子連接。在一具體實施例中，每個&為芳垸基部分其中，該芳烷基部分的烷基部分(alkylportion)經一或兩個芳香基取代，且該部分通過其烷基部份(alkylmoiety)和分子連接。例如，在一具體實施例中，至少一R,或兩個Ri為芳烷基，其中，烷基部分(alkylportion)經兩個苯基或節基取代，例如當R,為2，2-二苯基乙基或2，2-二苄基乙基時。在一具體實施例中，通式(II)的每個R為2，2-二苯基乙基且n為1、2或5。在一具體實施例中，通式(II)的每個Ri為2，2-二苯基乙基且n為1，2或5，以及m與p各自為l。任何上面所列的通式(II)化合物包括化合物中至少一個R2或兩個R2為氫或d-C8經取代或未經取代的烷基者。在一具體實施例中，每個R2為未經取代的烷基，如甲基。在另一具體實施例中，每個R2為氫。上面所列通式(II)化合物包括化合物中q為1以及m與p相同者。因此，通式(II)的多氨基雙胍，以多氮基雙胍中心(core)而言，可為對稱的(例如，除&以外)。或者，通式(n)的化合物可為不對稱的，例如當q為0時。在一具體實施例中，m與p為1。在一具體實施例中，Q為0。在一具體實施例中，n為1至5的整數。在一具體實施例中，q、m與p各自為1，以及n為1、2或5。通過此揭示清楚地傳達且可了解通式(n)所揭示的每個Ri、lm、n、p及q意指且包括其所有組合，如已具體地且個別地列出R,、R2、m、n、p及q的每個及每種組合的話也是一樣。代表性通式(II)的化合物包括，例如X印-54-12D在一具體實施例中，該化合物為多胺。在一具體實施例中，該多胺如通式(in)或其鹽、溶劑合物或水合物(ni)其中，n為l至12的整數；m及p獨立地為1至5的整數；&及尺4為獨立地選自由氫、C「C8經取代或未經取代的垸基、QrC2。經取代或未經取代的芳香基以及C7-C24經取代或未經取代的芳垸基所組成的群組；R5、R9、R6、R7及R8為獨立地選自由氫及d-C8經取代或未經取代的烷基所組成的群組；以及其中，m與p不為相同整數或Rs、R9、R6、1^7及R8之中至少一個為d-C8經取代或未經取代的烷基。在一具體實施例中，R9為d-G經取代或未經取代的垸基。當R9為d-C8經取代的垸基時，該經取代的垸基可經任何取代基取代，包括伯胺、仲胺、叔胺或季胺。因此，在一具體實施例中，Rs為經胺取代的d-Cs垸基，以致R9可為例如烷基-NH2或垸基-胺-烷基部分如一(CH》yNH(CH2)zCH3，此處y與z獨立地為1至8的整數。在一具體實施例中，R9為-(CH》3NHCH2CH3。在一具體實施例中，&及R4的其中之一或兩者為氫。若只有R3及R4的其中之一為氫，則不為氫的R3或R4可為任何本文所述的部分(moiety)，如d-C8經取代或未經取代的烷基，包括環狀垸基如環丙基甲基或環庚基甲基。在一具體實施例中，&及仏的其中之一或兩者為d-Cs經取代或未經取代的烷基，包括但不限為經取代或未經取代的正垸基(如正戊基)、經取代或未經取代的支鏈(C3-C8)烷基(如2-甲基丁基)或經取代或未經取代的(C廠C8)環烷基(如環己基甲基)。亦考慮高碳數鏈烷基(largerchainalkyl)(線性、支鏈及環狀)，如匚-(:15經取代或未經取代的垸基。當&及R4的其中之一或兩者為d-G經取代或未經取代的正垸基，該部分可為任何正垸基，如甲基或乙基。在一具體實施例中，R3及^兩者皆為C廠C8經取代或未經取代的烷基，其中，R3及R4的其中之一為正垸基部分而另一個為環狀部分，可了解的，該環狀部分含有至少3個碳原子。或者，R3及R^兩者皆可為d-a經取代或未經取代的正垸基。當&及&的其中之一或兩者為經取代的烷基，不論線性、支鏈或環狀，垸基可經一個或多個取代基取代，如列於「經取代的烷基」中者以及包括經任何滷素取代的垸基，如單滷素垸基，二滷素烷基、三滷素垸基或多滷素垸基，包括全滷素烷基，例如全氟烷基及全氯垸基(perchloroalkyl)，如三氟甲基或五氯乙基。在一具體實施例中，R3及R4的其中之一或兩者為C6-C2。經取代或未經取代的芳香基在一具體實施例中，R3及R4的其中之一或兩者為CrC2。經取代的芳香基，芳香基可經一個或多個取代基取代，如列於「經取代的芳香基」中者。在一具體實施例中，&及R4的其中之一或兩者為C6-C2。經取代的芳香基，芳香基可經一個或多個烷基氧基(alkyoxy)(如-0CH3)、烷基(包括支鏈烷基如叔丁基)或滷基(halogroup)(如氟)取代。在一具體實施例中，&及R4的其中之一或兩者為經滷素取代的芳香基或經滷素取代的芳垸基，如2，4，5-三氟苯基或2，4，5-三氟苄基。在一具體實施例中，R3及R4的其中之一或兩者為經二-烷基-單烷氧基取代的芳香基或芳烷基，如4,5-二-叔丁基-2-甲氧基苄基或4，5-二-叔丁基-2-甲氧基苯基。在一具體實施例中，R3及^的其中之一或兩者為C廠C24經取代或未經取代的芳烷基或雜芳垸基如芳烷基或雜芳烷基，通過其烷基部分和分子連接。在一具體實施例中，&及R,的其中之一或兩者為經取代的芳垸基或雜芳垸基，通過其烷基部分和分子連接。經取代的芳烷基可經一個或多個取代基取代，如列於「經取代的芳垸基」中者，以及經取代的雜芳烷基可經一個或多個取代基取代，如列於「經取代的雜芳垸基」中者。在一具體實施例中，R3及R4的其中之一或兩者為具有至少一個氮原子的經取代的雜芳烷基。在一具體實施例中，R3及R4的其中之一或兩者為具有至少一個氮原子的單環雜芳垸基。在一具體實施例中，R3及仏的其中之一或兩者為l-(2-N-甲基吡咯基)-甲基。在一具體實施例中，R5、R9、R6、R7及Rs中至少1個或至少2個或至少3個為d-C8經取代或未經取代的烷基。R5、R9、R6、R7及&可為G-C8經取代或未經取代的垸基。在一具體實施例中，R5、R9、Rs及R7中至少l個或至少2個或至少3個為d-Cs未經取代的正烷基，如甲基或乙基。在一具體實施例中，R6及Rs兩個皆為甲基或乙基。在一具體實施例中，&及R8中至少一個為甲基或乙基。在一具體實施例中，R7為甲基。通過此揭示清楚地傳達且可了解通式(in)所揭示的每個R3、R4、R5、R9、R6、R7、R8、m、n、y、z及p意指且包括其所有組合，如己具體地且個別地列出R3、R4、R5、R9、R6、R7、R8、m、n、y、z及p的每個及每種組合的話也是一樣。代表性通式(III)的化合物包括，例如formulaseeoriginaldocumentpage2044-DHEJ4Cformulaseeoriginaldocumentpage21以及formulaseeoriginaldocumentpage21在一具體實施例中，該多胺如通式(IV)或其鹽、溶劑合物或水合物:formulaseeoriginaldocumentpage212(IV)其中，A、^及Ru獨立地為(CH丄或乙烯-l，l-二基；n為l至5的整數；Ru及Ru獨立地選自由氫、C2-Cs經取代或未經取代的烯基以及C「C8經取代或未經取代的垸基所組成的群組；以及A、R,。、Ru、！^及Ru中至少一個包含烯基部分(alkenylmoiety)。在另一具體實施例中，當AIU及Ru中的任一個或多個為烯基時，該烯屬烴部分(alkeneportion)從連接氮原子的直接鏈(directchain)分支出來；即，沿著從一個A、Rw及/或Ru的側接氮至另一個側接氮的最短途徑(path)上的碳節點(carbonnode)中會有不超過一個的sp2-雜化碳(sp2-hybridizedcarbon)產生。例如，當A為乙烯時，含A的片段為-CH2C(二CH2)-CH2-的形式，且含有A部分(Amoiety)、介於氮之間的最短碳途徑上的三個節點只具有一個sp2-雜化碳。當A為丙烯時，含A片段可為-CH2C(=CHCH3)-CH2-或-CH2C(-CH=CH2)-CH廠的形式。在一具體實施例中，A為(CH丄且n為1。在一具體實施例中，A為乙烯-l，l-二基。在一具體實施例中，A為(CH丄，且R,2及Ru的其中之一或兩者包含烯基部分，如丙烯-2-基。在一具體實施例中，R,。及Ru中至少一個或兩者皆為乙烯-l，l-二基。在一具體實施例中，Ri。及Ru兩個皆為(CH丄如CH2(此處n二1)。在一具體實施例中，Ri2及Rn中至少一個或兩者皆為氫。在一具體實施例中，L及Ru中至少一個或兩者為C廠C8經取代或未經取代的烯基，如丙烯-2-基。在一具體實施例中，R,2及R,3中至少一個或兩者為C,-C8經取代或未經取代的垸基如甲基或乙基或於上面的通式(I)、(II)或(III)中的任一個中所提及的任一個Ct-C8經取代或未經取代的烷基通過此揭示清楚地傳達且可了解通式(IV)所揭示的每個A、n、Rk,、R"、R,2及L意指且包括其所有組合，如已具體地且個別地列出A、n、R1C、Ru、Ru及Ru的每個及每種組合的話也是一樣。代表性通式(IV)的化合物包括，例如HHHH2NZQW-44HZQW-35-7CZQW-35-8SV-53-18C2ZQW46以及在一具體實施例中，該多胺如通式(V)或其鹽、溶劑合物或水合物:formulaseeoriginaldocumentpage23(V)其中，n為l至8的整數；m為l至8的整數；R,5及l獨立地選自由氫、d-C8經取代或未經取代的正垸基或(C3-C8)支鏈烷基、C6-C2。經取代或未經取代的芳香基或雜芳香基以及C7-C24經取代或未經取代的芳烷基或雜芳垸基所組成的群組；R,6及Rn獨立地為氫或d-a經取代或未經取代的垸基；以及其中，該化合物包含不超過三個仲氨基團，除了當Rn為CrC8經取代或未經取代的烷基時以及其中，該化合物沒有甲基膦酸酯或氫氧基部分(hydroxymoiety)。在一具體實施例中，L及R"中至少一個或兩者皆為氫。當R,5及R"中只有一個為氫時，不為氫的Rw或R,4可為任何其他上面所列的部分，如C6-G。經取代或未經取代的芳香基或雜芳香基(例如4-異丙基苄基、2-苯基苄基、3，3，-二苯基丙基等，或於上面的通式(I)至(IV)中的任一個中所列的任一個C6-C2Q經取代的或未經取代的芳香基或雜芳香基)。在一具體實施例中，L及R"中至少一個或兩者皆為d-Cs經取代或未經取代的正烷基或(CfCs)支鏈烷基如甲基、乙基、3-甲基-丁基、2-乙基-丁基、5-朋2-戊-1-基、丙-1-基-甲基(苯基)亞膦酸酯等，或於上面的通式(I)至(IV)中所列的任一個d-Cs經取代或未經取代的正烷基或(C3-Cs)支鏈烷基。在一具體實施例中，I及Rm中至少一個或兩者為d-C8經取代或未經取代的正烷基，如，經甲基(苯基)亞膦酸酯部分取代的正垸基或NH2-取代的正烷基。在一具體實施例中，Rb及Rm兩個皆為CrC8經取代或未經取代的正烷基或(CfC8)支鏈垸基部分，如，當Rw及l兩個皆為3_甲基-丁基時或當R,s及l兩個皆為2-乙基-丁基時。l及Rw可為不相同的d-C8經取代或未經取代的正烷基部分，如，當Ri5及R"的其中之一為丙基而另一個為乙基時。在一具體實施例中，Ru及R"中至少一個或兩者皆為C廠C24經取代或未經取代的芳烷基或雜芳烷基。在一具體實施例中，L及Rm中至少一個或兩者皆為具有兩個環的c7-c24經取代或未經取代的芳垸基或雜芳烷基，如2-苯基苄基、4-苯基節基、2-苄基節基、3-節基節基、3，3，-二苯基丙基、3-(苯並咪唑基)-丙基等。在一具體實施例中，R15及R"中至少一個或兩者皆為具有一個環的(:7-(:24經取代或未經取代的芳垸基或雜芳烷基，如4-異丙基苄基、4-氟苄基(4-fluorobenzyl)、4-叔丁基苄基、3-咪唑基-丙基、2-苯基乙基等。在一具體實施例中，R5及Rw的其中之一為C7-CM經取代或未經取代的芳烷基或雜芳烷基，如，任何其他通式中所列的任一特定的經取代或未經取代的芳烷基或雜芳垸基部分，而另一個L及L為氫或C廠C8經取代或未經取代的正烷基或(C3-C8)支鏈垸基，如乙基、甲基、3-甲基丁基等。關於通式(V)中任一化合物，m及n可為相同或不同。在一具體實施例中，m不等於n，如，當m為l而n為2時。例如，在一具體實施例中，m為l，n為2且R,5及I^兩者皆為2-苄基苄基。然而，鹹了解其意指所有可能的m、n、R,5及Rw的組合。在一具體實施例中，R,6及Rn中至少一個或兩者皆為氫。在一具體實施例中，l及Rn中至少一個或兩者皆為C,-C8經取代或未經取代的垸基，如甲基、乙基、以及經例如-NH-d-Cs垸基取代的d-Cs垸基，如，當Rw及L中至少一個或兩者皆為-(CH2)3NHCH2CtUf。通過此揭示清楚地傳達且可了解通式(V)所揭示的每個R14、R15、R16、R17、m及n意指且包括其所有組合，如已具體地且個別地列出R14、R15、R16、R17、m及n的每個及每種組合的話也是一樣。代表性通式(V)的化合物包括，例如HHHYZ33035、formulaseeoriginaldocumentpage25在一具體實施例中，該多胺如通式(VI)或其鹽、溶劑合物或水合物:(VI)其中，n為l至12的整數；m及p獨立地為1至5的整數；&8及^獨立地選自由氫、d-C8未經取代的垸基(例如甲基、乙基、叔丁基、異丙基、戊基、環丁基)、經含有至少兩個環的環烷基取代的d-Cs正烷基、含有至少兩個環的C7-C24經取代或未經取代的芳烷基或雜芳烷基所組成的群組；以及其中，當Rw及Rw為經含有至少兩個環的環烷基取代的相同d-C8正垸基部分時或含有至少兩個環的相同芳香基時，n為1;以及L及R^中至少一個為經含有至少兩個環的環垸基取代的d-Cs正垸基或含有至少兩個環的C7-C24經取代或未經取代的芳烷基。在一具體實施例中，Rw及Rw中至少一個或兩者皆為經含有至少兩個環的環垸基取代的d-Cs正烷基。含有至少兩個環的環烷基可為螺旋(spiro)環垸基、稠合環垸基或橋聯(bridged)環垸基。經含有兩個環的環烷基取代的C「"正烷基的代表性例子包括，如2-(6，6-二甲基二環[3.1.1]庚基)乙基部分及2-(十氫萘基)乙基部分(2-(decahydro卿hthyl)ethylmoiety)。在一具體實施例中，R18及Rw兩者皆為2-(6,6-二甲基二環[3.l.l]庚基)乙基。在一具體實施例中，IU及Rw兩者皆為2-(十氫萘基)乙基。在一具體實施例中，R^及Rw的其中之一為2-(6，6-二甲基二環[3.1.l]庚基)乙基或2-(十氫萘基)乙基，以及另一個^及R,9為氫或C廠C8未經取代的垸基如乙基。在一具體實施例中，L及R'9中至少一個或兩者皆為含有至少兩個環的C7-C24經取代或未經取代的芳垸基或雜芳烷基，該環可為(但不是必需為)稠合的。關於通式(VI)的經取代的芳烷基或雜芳烷基意指且包括經芳香基或雜芳香基取代的鏈烷醯部分(alkanoylmoieties),g卩-C(O)-芳香基、-c(二o)-芳烷基、-"=0)-雜芳香基及-C(=0)-雜芳烷基。在一具體實施例中，芳烷基或雜芳烷基部分的烷基部分通過其烷基部分和分子連接。例如，Rw及^中至少一個或兩者皆可為芳垸基部分，如2-苯基苄基、4-苯基節基、3，3，-二苯基丙基、2-(2-苯基乙基)節基、2-甲基-3-苯基節基、2-萘基乙基、4-(芘基)丁基、2-(3-甲基萘基)乙基、2-(1，2-二氫苊-4-基)乙基(2-(1，2-dihydroacenaphth-4-yl)ethyl)等。在另一具體實施例中，！U及Ri9中至少一個或兩者皆可為雜芳烷基部分如3-(苯並咪唑基)丙醯基(3-(benzoimidazolyl)propanoyl)、1-(苯並咪唑基)甲醯氧基(1-(benzoimidazoly1)methanoyl)、2-(苯並咪唑基)乙醯基、2-(苯並咪唑基)乙基等。在一具體實施例中，m、n及p每個為相同，如，當m、n及p各自為l時。通過此揭示清楚地傳達且可了解通式(VI)所揭示的每個R18、R19、m、n及p意指且包括其所有組合，如已具體地且個別地列出R^R19、m、n及p的每個及每種組合的話也是一樣。代表性通式(VI)的化合物包括，例如formulaseeoriginaldocumentpage27以及formulaseeoriginaldocumentpage27在一具體實施例中，該多胺如通式(vn)或其鹽、溶劑合物或水合物:(VII)其中，n為l至12的整數；m及p獨立地為l至5的整數；q為O或l;R加及Iln獨立地選自由氫、d-C8經取代或未經取代的垸基、-C(=0)-d-C8經取代或未經取代的烷基、-C(^)-C廠C8經取代或未經取代的烯基、-C^O—d-Cs經取代或未經取代的炔基以及G-C24經取代或未經取代的芳烷基所組成的群組；以及其中，該化合物包括至少一個部分，該部分選自由叔丁基、異丙基、2-乙基丁基、1-甲基丙基、l-甲基丁基、3_丁烯基、異戊-2-烯基、2-甲基丙-3-醇基(2-methylpropan-3-olyl)、乙基亞磺醯(ethylthiyl)、苯基亞磺醯(phenylthiyl)、丙炔醯基(pr叩ynoyl)、1-甲基-1H-吡咯-2-基、三氟甲基、環丙垸甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)、卣素-取代的苯基、石肖基-取代的苯基、垸基-取代的苯基、2，4，6-三甲基苄基、滷素-S-取代的苯基(如對-(F:iS)-苯基)、迭氮基及2-甲基丁基所組成的群組。在一具體實施例中，q為1。在一具體實施例中，q為1且n為1。在一具體實施例中，R2。及L中至少一個為氪在一具體實施例中，R2。及^中至少一個為Ct-C8經取代或未經取代的烷基，如，上面於通式(I)至(VI)中所提及的任何經取代或未經取代的烷基部分。在一具體實施例中，&。及l中至少一個為C7-C24經取代或未經取代的芳烷基，如，上面於通式(I)至(VI)中所提及的任何C7-C24經取代或未經取代的方院基。通過此揭示清楚地傳達且可了解通式(VII)所揭示的每個R2。、R21、m、n、Q及p意指且包括其所有組合，如已具體地且個別地列出R2。、L、m、n、q及p的每個及每種組合的話也是一樣。代表性通式(VII)的化合物包括，例如鄰-TDW-1940-TDW-28OH49-TDW-150H44-DHEJ41以及在一具體實施例中，該多胺如通式(VIII)或其鹽、溶劑合物或水合物:formulaseeoriginaldocumentpage29其中，m及p獨立地為l至5的整數X為-(CH2)n-或環己-1，3-二基；n為1至5的整數；&2及R23獨立地選自由氫、正丁基、乙基、環己基甲基、環戊基甲基、環丙基甲基、環庚基甲基、環己基乙-2-基及苄基所組成的群組；以及當n為5時，&2及Ra中至少一個為氫；當l為乙基時，L為氫、正丁基、環戊基甲基、環己基乙-2-基或苄基；以及當R23為乙基時，L為氫、正丁基、環戊基甲基、環己基乙-2-基或節基；當X為環己-1，3-二基時，R22及R23非兩者皆為節基或環丙基甲基。在一具體實施例中，X為-(CH2)n(例如CH2，此處n為l)。在一具體實施例中，X為CH2以及m與p兩個皆為1。在一具體實施例中，X為環己-l，3-二基。在一具體實施例中，X為環己-1，3-二基以及m與p兩個皆為l。在其他具體實施例中，m與p為不相同例如，當m為3及P為4時。通過此揭示清楚地傳達且可了解通式(VIII)所揭示的每個R22、R23、m、n及p意指且包括其所有組合，如已具體地且個別地列出R22、R23、m、n及p的每個及每種組合的話也是一樣。代表性通式(vni)的化合物包括，例如formulaseeoriginaldocumentpage29imageseeoriginaldocumentpage30在一具體實施例中，該多胺如通式(ix)或其鹽、溶劑合物或水合物imageseeoriginaldocumentpage30其中，P為1至5的整數；R24為氨基-取代的環烷基(例如，經伯胺、仲胺、叔胺或季胺取代的環垸基)或C2-C8經取代或未經取代的鏈烷醯(該經取代的鏈烷醯可經一個或多個取代基，如列於「經取代的垸基」中者所取代，包括但不限為經甲基及垸基迭氮化物(alkylazide)基團取代的鏈烷醯)；以及R25為CrC8經取代或未經取代的烷基或C廠C24經取代或未經取代的芳烷基，如上面於任一通式(I)至(VIII)中所列的烷在一具體實施例中，R24為氨基-取代的CfC24環垸基，如5-NH2-環庚基、3-NH2-環戊基等。在一具體實施例中，L為C「Cs經取代或未經取代的垸基，其包括經環烷基取代的正烷基，如環丙基甲基。在一具體實施例中，R25為環丙基甲基或乙基且l為5-NH2-環庚基或3-NH2-環戊基。在一具體實施例中，L為C2-Cs經取代或未經取代的鏈烷醯且R24為C廠C24經取代或未經取代的芳烷基，如4-苯基苄基。通過此揭示清楚地傳達且可了解通式(IX)所揭示的每個R24、&5及P意指且包括其所有組合，如已具體地且個別地列出R24、Rm及p的每個及每種組合的話也是一樣。代表性通式(IX)的化合物包括，例如UNS-31-19cUNS-31-21c、以及OiN3關於本文所列的所有通式，如通式(I)至(IX)，即使未明確地陳述，在該描述符合所述通式的結構特徵的範圍內，在一通式中所提及的任何取代基意在描述在任何其他通式中的相同取代基。例如，通式I中的Ri意在描述在任何其他通式中所見的任何其他R,(在該描述符合所述通式的結構特徵的範圍內)。同樣地，例如對d-Cs經取代或未經取代的烷基的任何描述，意在描述在任何其他通式中所見的任何其他d-C8經取代或未經取代的垸基(在該描述符合所述通式的結構特徵的範圍內)。亦認可的是，以其特定鹽列示的任何化合物非意於限定該化合物為其此類鹽或形式。同樣地，在化合物以鹽的形式列示的地方，該結構可能或可能不會明確地指出其正電荷或負電荷或其位置，且為意指其所有可能性。例如，以4HBr鹽列示的化合物並非限定該化合物只為HBr鹽，且該化合物可能顯示或可能不顯示該HBr鹽的+電荷或-電荷，而是意指所有可能性。任何多胺化合物，例如，通式(I)至(K)的化合物可呈受保護的形式，例如，當任一個或多個胺(例如，-NH-)受保護基團(Pg)保護時，例如，呈(-NPg-)形式。Pg可為任何保護基團，如均三甲苯基(mesityl)(例如，醒es)、Boc(例如，-NBoc)或任何其他保護基團，如，例如於T.W.Green，P.G.M.Wuts，ProtectiveGro叩sinOrganicSynthesis,Wiley-Interscience，NewYork,1999中所描述的基團，該文全部以引用方式併入本文。在本發明範疇內的化合物及/或由通式(I)至(IX)中的任一者或多者所描述的化合物包括(但不限為)下面表A所列的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個通式(M)的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個通式(I)的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個通式(II)的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個通式(III)的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個通式(iv)的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個通式(v)的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個通式(VI)的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個通式(vn)的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個通式(VIII)的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個通式(IX)的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含治療癌症的方法，該方法是通過投予治療有效量的一個或多個如表A或表B所列的化合物。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白(histone)脫甲基酶酵素(如LSDl)的方糹fe該方法是通過將酵素與許多(足以抑制酵素的量)的一個或多個化合物接觸，此處該化合物具有至少一個胍部分或至少一個雙胍部分。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99°/0。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個通式(M)的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個通式(I)的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個通式(II)的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個通式(III)的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個通式(IV)的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99°/0。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個通式(V)的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99°/0。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個通式(VI)的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個通式(VII)的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個通式(VIII)的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個通式(IX)的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%。在另一具體實施例中，本發明包含抑制組蛋白脫甲基酶酵素(如LSD1)的方法，該方法是通過將酵素與一個或多個列在表A或表B中的化合物(足以抑制酵素的量)接觸。該酵素可被抑制至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%。圖一描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物46-TDW-23c的96小時MTS劑量響應(doseresponse)實驗。圖二描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物49-TDW-9的96小時MTS劑量響應實驗。圖三描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物42-TDW-21c的96小時MTS劑量響應實驗。圖四描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物46-TDW-19c的96小時MTS劑量響應實驗。圖五描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物49-TDW-17c的96小時MTS劑量響應實驗。圖六描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物40-TDW-37的96小時MTS劑量響應實驗。圖七描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物42-TDW-4的96小時MTS劑量響應實驗。圖八描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物49-TDW-29c的96小時MTS劑量響應實驗。圖九描述在H157、A549、H82及.Beas2B細胞中化合物49-TDW-32c的96小時MTS劑量響應實驗。圖十描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物46-TDW-35c的96小時MTS劑量響應實驗。圖H"—描述在HI57、A549及H82細胞中化合物39-TDW-3的96小時MTS劑量響應實驗。圖十二描述在H157及A549細胞中化合物39-TDW-12c的96小時MTS劑量響應實驗。圖十三描述在H157及H82細胞中化合物39-TDW-20c的96小時MTS劑量響應實驗。圖十四描述在H157細胞中化合物39-TDW-47c及39-TDW-43的96小時MTS劑量響應實驗。圖十五描述在H157細胞中化合物42-TDW-9、42-TDW-4c/6、40-TDW-35、42-TDW-38及BENSpm的96小時MTS劑量響應實驗。圖十六描述在H157細胞中化合物46-TDW-34c、42-TDW_12、40-TDW-48、46-TDW-44c及BENSpm的96小時MTS劑量響應實驗。圖十七描述在H157細胞中化合物42-TDW-20c、46-TDW_22、46-TDW-39、49-TDW-29c及BENSpm的96小時MTS劑量響應實驗。圖十八描述在H157細胞中化合物39-TDW-43、42-TDW-48c、46-TDW-9、46-TDW-23c及BENSpm的96小時MTS劑量響應實驗。圖十九描述在H157細胞中化合物42-TDW-35c、46-TDW-44及BENSpm的96小時MTS劑量響應實驗。圖二十描述用化合物39-TDW-47c處理96小時後的MTT測定。圖二H^—描述化合物39-TDW-47c在231細胞中的時程(timecourse)。圖二十二描述化合物39-TDW-47c在435細胞中的時程。圖二十三描述化合物39-TDW-47c在MCF7細胞中的時程。圖二十四描述某些多氨基胍及多氨基雙胍對LSD1活性的抑制。圖二十五描述XBI-54-13B對腫瘤細胞生長的影響。圖二十六描述B182對腫瘤細胞生長的影響。圖二十七描述XBI-54-13B劑量依賴性抑制(dosed印endentinhibition)LSD1活性的動力學測定(kineticassay)。圖二十八描述B182劑量依賴性抑制LSD1活性的動力學測定。圖二十九描述XBI-54-13B抑制LSD1活性的萊恩威佛-伯克作圖(Lineweaver-Burkplot)以及具有最大反應速率(V_)(毫摩爾/毫克蛋白質/分鐘，umol/mgprotein/min)與麥氏常數(ig(uM)值的表。圖三十展示顯示XBI-54-13B對二甲基H3K4(dimethylH3K4)、二甲基H3K9(dimethylH3K9)及增生細胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen)濃度的影響的凝膠。圖三H^—描述XBI-54-13B對甲基化組蛋白H3K4濃度的定量影口阮圖三十二描述XBI-54-13B對甲基化組蛋白H3K9濃度的定量影tft圖三十三描述XBI-54-13B及B182對分泌性巻曲相關蛋白質(secretedfrizzled-relatedprotein)1、2、4及5以及對GAPDH的影響。具體實施例方式本發明包括本文所述化合物的所有鹽。本發明亦包括本文所命名化合物的任何鹽的所有非鹽化合物，以及本文所命名化合物的任何鹽的其他鹽。在一具體實施例中，化合物的鹽包括醫藥上可接受的鹽。醫藥上可接受的鹽為保持游離化合物生物活性的鹽且可做為藥物或藥品投予至人類及/或動物。可使用熟諳技藝人士已知的方法通過用酸處理化合物以製備所需要的鹼性化合物鹽。無機酸的例子包括，但不限為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。有機酸的例子包括，但不限為甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、磺酸及水楊酸。亦可製備帶有胺基酸的鹼性化合物的鹽，如門冬氨酸鹽及穀氨酸鹽。可使用熟諳技藝人士已知的方法通過用鹼處理化合物以製備所需要的酸性化合物鹽。酸性化合物的無機鹽的例子包括，但不限為礆金屬鹽及礆土鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽；銨鹽；以及鋁鹽。酸性化合物的有機鹽的例子包括，但不限為普魯卡因(procaine),二苄胺、N-乙基哌啶、N，N，-二苄基乙二胺及三乙胺鹽。亦可製備帶有胺基酸的酸性化合物的鹽，如賴氨酸鹽。本發明包括本文所述的化合物的所有溶劑合物，如水合物(呈任何比例，例如一水合物、二水合物半水合物、倍半水合物(sesquihydrate))、甲醇化物(methanolate)、乙醇化物(ethanolate)等。本文所述的任何化合物可以組合鹽及溶劑合物的形式產生，例如海克酸鹽(hyclate)(單鹽酸鹽半乙醇化物半水合物，monohydrochloridehemiethanolatehemihydrate)形式。本發明包括本文所述的化合物的所有立體異構體，包括呈光學純的形式或實質上光學純的形式的非對映異構體及對映異構體，以及呈任何比例的立體異構體混合物包括，但不限為消旋混合物。除非以化學結構或化學名稱明確地指出立體化學，否則化學結構或化學名稱意指包含所描述的化合物的所有可能立體異構體。本發明包括本文所述的化合物的所有結晶形式及非結晶形式，包括所有多形體(polymorphs)、多晶體(polycrystalline)及非結晶形式及其任何混合物。術語「垸基」指飽和脂肪族基團，包括直鏈、支鏈、環狀基團及其組合，具有指定數目的碳原子，或若沒有指定數目，則具有至多12個碳原子。「直鏈垸基(Straight-chainalkyl)」或「線性垸基(linearalkyl)」基團指不為環狀或支鏈的垸基，通常指明為「正烷基」基團。d-Cs正烷基由下列基團組成一CH廠、—CH2CH2—、—CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2—以及-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。烷基的其他例子包括，但不限為下列基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基戊基正戊基己基、庚基、辛基、壬基癸基、十一基、十二基、新戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及金剛垸基(adamantyl)。環垸基可由一個環組成包括，但不限為下列基團如環庚基或多重橋聯或稠合環包括，但不限為下列基團如金剛烷基或降冰片基(norbornyl)。除了環狀部分外，環烷基亦可包括烷基，例如2，6，6-三甲基二環[3.1.1]庚垸、2-甲基萘垸(2-甲基十氫化萘)(2-methyldecalin(2-methyldecahydronaphthalene))、環丙基甲基、環己基甲基、環庚基甲基等。「經取代的烷基」指經一個或多個取代基取代的烷基，該取代基包括，但不限為下列基團如滷素(包括經氟、氯、溴及/或碘取代的垸基如單滷垸基、二滷烷基、三滷垸基或多滷烷基，包括全滷垸基例如全氟烷基、全氯烷基、三氟甲基或五氯乙基)、垸氧基、醯氧基、氨基(包括M^NH烷基及N(烷基)2)、氫氧基(hydroxyl)、巰基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、醯基、醯基氨基、脒基(amidino)、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、芳香基、經取代的芳香基、芳氧基、迭氮基、硫代烷基、-0S(0)2-烷基、硫代垸氧基、甲醛、烷氧羰基(carboalkoxy)及羧醯胺，或者若本發明目的需要，可以保護基團適當地阻擋官能度(functionality)。經取代的烷基的例子包括，但不限為CF3、CF2CF3、及其他全氟及全滷基團；-CH2-OH;-CH2CH2CH(NH2)CH3等。垸基可經其他烷基例如C3-C24環垸基取代。術語「烯基」指不飽和脂肪族基團，包括直鏈(線性)、支鏈、環狀基團及其組合，具有指定數目的碳原子，或若沒有指定數目，則具有至多12個碳原子，其中含有至少一個雙鍵(-C二C-)。烯基的例子包括，但不限為-CH2-CH=CH-CH3;及-CHfCH2-環己烯基，此處乙基可以任何可得的碳原子價(carbonvalence)與環己烯基部分接附。術語「炔基」指不飽和脂肪族基團，包括直鏈(線性)、支鏈、環狀基團及其組合，具有指定數目的碳原子，或若沒有指定數目，則具有至多12個碳原子，其中含有至少一個三鍵(-CeC-)。「烴鏈」或「烴基」指任何組合的直鏈、支鏈或環狀的烷基、烯基或炔基，以及其任何組合。「經取代的烯基」、「經取代的炔基」以及「經取代的烴鏈」或「經取代的烴基」指個別基團經一個或多個取代基取代，該取代基包括，但不限為下列基團如滷素、垸氧基、醯氧基、氨基、氫氧基、巰基、羧基、節氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、甲醛、烷氧羰基及羧醯胺、或上面於「經取代的烷基」中所列的任何基團，或者，若本發明目的需要，可以保護基團適當地阻擋官能度。「芳香基(Aryl)」或「Ar」指具有單環的芳香碳環基團(包括，但不限為如苯基的基團)、具有兩個或更多個互相連接的環的芳香碳環基團(包括，但不限為如下基團聯苯基及對二苯基苯)或具有兩個或更多個稠環的芳香碳環基團(包括，但不限為如下基團萘基、蒽基、或芘基)，以及包括未經取代的及經取代的芳香基兩者。除非特別指明，芳香基在環的部分包含6至20個碳原子。對於芳香基而言，在環的部分優選的範圍為包含6至12個碳原子。「經取代的芳香基」指芳香基經一個或多個取代基取代，該取代基包括，但不限為下列基團如經取代或未經取代的垸基、經取代或未經取代的烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的烴鏈、滷素、垸氧基、醯氧基、氨基、.氫氧基、巰基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代垸氧基、甲醛、烷氧羰基及羧醯胺，或上面於「經取代的烷基」中所列的任何基團，或者若本發明目的需要，可以保護基團適當地阻擋官能度。「芳垸基」指為經烷基取代的芳香基，此處任何芳香基可與烷基接附；該烷基部分可包括每個為1至6個碳原子的一個、兩個或三個直鏈，或每個為3至6個碳原子的一個、兩個或三個支鏈，或其任何組合。芳烷基可由兩個利用烷基連接的芳香基所組成，如二苯基甲垸或2-甲基-1-(苯乙基)苯。當芳烷基被指為取代基時，該芳烷基可以其垸基部分或芳香基部分的任何可得到的原子價(valence)與分子的其餘部份連接；例如，通過以分子的其餘部份替換芳香環部分中的五個氫中的任一個，或通過以分子的其餘部份替換甲基部分中a-氫的其中一個，可使甲苯基芳烷基連接到分子的其餘部份。優選地，該芳垸基是通過烷基部分而連接到分子的其餘部份。優選的芳香基為苯基，其可為經取代或未經取代的。經取代的苯基的取代基包括低碳數烷基(-C廠C4烷基)或滷素(氯(C1)、溴(Br)、碘(I)或氟(F));氫氧基(-0H)或低碳數烷氧基(-C「C4烷氧基)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基(propyloxy，propoxy)(正丙氧基或異丙氧基)，及丁氧基(正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)；優選的烷氧基取代基為甲氧基。經取代的苯基優選地具有一個或兩個取代基；更優選地，具有一個取代基。「雜垸基」、「雜烯基」及「雜炔基」分別指烷基、烯基及炔基，分別含有指定數目的碳原子(或若沒有指定數目，則具有至多12個碳原子)，其包含一個或多個雜原子作為基團中主鏈、支鏈或環狀鏈的部分。雜原子包括，但不限為N、S、O及P;優選為N及O。雜烷基、雜烯基及雜炔基可以氫可被移除的地方(例如，在雜原子或在碳原子(若通過移除氫可在此原子得到原子價的話))的任何原子價，而與分子的其餘部份連接。雜垸基的例子包括，但不限為下列基團如-O-CH"-CH2-0-CH3、_CH2—CH2—0一Cft、—S—CH2—CH2—CH3、-CH2—CH(CH3)—S—CH3、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-、1-乙基_6-丙基哌啶基(l-ethyl-6-propylpiperidino)及嗎啉代(morpholino)。雜烯基的例子包括，但不限為如下基團-CH=CH-NH-CH(CH3)-CH2-。「雜芳香基(Heteroaryl或HetAr)」是指具有單環的芳香碳環基團(包括，但不限為下列例子如吡啶基、咪唑基、噻吩或呋喃基)或具有兩個或更多個稠環的芳香碳環基團(包括，但不限為下列例子如氮茚基(indolizinyl)、n引哚、苯並咪唑、苯並三唑或苯並噻吩基(benzothienyl))以及在環中具有至少一個雜原子的芳香碳環基團包括，但不限為下列雜原子如N、0、P或S。除非特別指明，雜烷基、雜烯基、雜炔基及雜芳香基具有介於1至5個的雜原子及介於1至12個的碳原子。「經取代的雜烷基」、「經取代的雜烯基」、「經取代的雜炔基」及「經取代的雜芳香基」指經一個或多個取代基取代的雜烷基、雜烯基、雜炔基及雜芳香基，該取代基包括，但不限為下列基團如經取代或未經取代的垸基、經取代或未經取代的烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的苄基、經取代或未經取代的烴鏈、滷素、烷氧基、醯氧基、氨基、氫氧基、巰基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、甲醛、烷氧羰基及羧醯胺、或上面於「經取代的垸基」中所列的任何基團，或者若本發明目的需要，可以保護基團適當地阻擋官能度。此類經取代的雜垸基的例子包括，但不限為哌嗪(在氮或碳的位置經苯基或苄基取代且通過在碳或氮上任何可得到的原子價與分子的其餘部份連接)、-NH-S02-苯基、-NH-(C二0)0-垸基、-NH-(C二0)0-烷基-芳香基及-NH-(C二0)-烷基。如在化學上有可能，則基團的雜原子及/或碳原子可經取代。「雜芳烷基」為經至少一個烷基取代的雜芳香基。如在化學上有可能，則雜原子亦可呈氧化形式。如本文所用的術語「垸氧基」指烷基、烯基、炔基或烴鏈連接到氧原子且具有指定數目的碳原子，或若沒有指定數目，則具有至多12個碳原子。烷氧基的例子包括，但不限為下列基團如甲氧基、乙氧基、丙氧基(propyloxy，propoxy)(正丙氧基或異丙氧基)及丁氧基(正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、或叔丁氧基)。如本文所用的術語「滷(halo)」及「滷素(halogen)」指Vila族元素(在2005IUPACPeriodicTable,IUPACNomenclatureofInorganicChemistry中的族17元素(Group17))且包括C1、Br、F及I取代基。「保護基團」指顯現下列特徵的化學基團l)以良好的產率與所期望的官能度選擇性地起反應以獲得受保護的基質，該受保護的基質對需要保護的計畫反應而言為穩定的；2)為選擇性地可從受保護的基質上移除以產生期望的官能度；以及3)通過與此類計畫反應中所呈現或產生的其他官能團相容的試劑能以良好的產率移除。適合的保護基團的例子可在Greene等人(1999)ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,(Wiley-Interscience.，NewYork)中找到。氮基保護基團包括，但不限為1，3，5-三甲基苯磺醯基(mesitylenesulfonyl，Mts)、苄氧基羰基(CBz或Z)、叔丁基氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS或TBDMS)、9-荷基甲基氧基羰基(Fmoc)、甲苯磺醯基、苯磺醯基(benzenesulfonyl)、2-吡啶基磺醯基，或適合的不耐光的保護基團如6-硝基藜蘆基氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基(nitropiperonyl)、芘基甲氧基羰基、硝基苄基、二甲基二甲氧基苯偶醯、5溴代7-硝基二氫U引哚基(5bromo7-nitroindolinyl)等。氫氧基保護基團包括，但不限為Fmoc、TBS、不耐光的保護基團(如硝基藜戸基氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)及Mem(甲氧基乙氧基甲基醚)、NPE0C(4-硝基苯乙基氧基羰基)及NPEOM(4硝基苯乙基氧基甲基氧基羰基)。具體化合物用於本發明的化合物例子如表A所描述。當化合物以鹽描述時，如氫溴化物或三氟醋酸鹽，應了解表中所揭露者是包含本文所描述化合物的所有鹽、水合物及溶劑合物，以及化合物的非鹽、非水合物/非溶劑合物的形式，此為熟諳技藝人士所十分了解的。表Atableseeoriginaldocumentpage42tableseeoriginaldocumentpage43A,HHYZ-3312.4HBrHHHHLYZ-33"C'4HBrYZ4312C4HBrZQW-35-7C4服HHHHZQW-35-8'4HBrZQW-35-8C'4HBrHHHHHHGEXH-32-50Av4HBrYZ33049c4HBr-R-R-H-YZ33035'5朋rHHHYZ33050c4HBr-FTHHHYZ33049'4HBrHHHYZ330415HBrHHHYZ33046.4HBrNHNHNHHtableseeoriginaldocumentpage45tableseeoriginaldocumentpage46tableseeoriginaldocumentpage47tableseeoriginaldocumentpage48tableseeoriginaldocumentpage49tableseeoriginaldocumentpage50tableseeoriginaldocumentpage51tableseeoriginaldocumentpage52tableseeoriginaldocumentpage53-D~NH444-DHEJ-412HF44-DHEJ41C4HF51-DHEJ-15C4HFH51-DHEJ-162HF51-DHEJ-24HBr、N51-DHEJ-2C4HBrH2N力5(K)HEJ-3C4HF49-TDW-31H=N4HBrF3C八NN"^CF351-DHEJ-194HBr13H、N^CF3H51-DHEJ-18■4HBr51-DHEJ-202CF3COOHtableseeoriginaldocumentpage55formulaseeoriginaldocumentpage56tableseeoriginaldocumentpage57tableseeoriginaldocumentpage58tableseeoriginaldocumentpage59^成方茲一腐基多嚴^yi一，i腦,遊合成有數種合成方法可以合成多胺類似物化合物，包括經對稱取代的多胺類似物及經不對稱取代的多胺類似物兩者。這些方法中的一些描述於下列出版物中Saab等人，J.Med.Chem.36:2998(1993);Bellevue等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.6:2765(1996);Sirisoma等人，TetrahedronLett.39:1489(1998);Zou等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11:1613(2001)，及Casero等人，J.Med.Chem.44:1(2001)。反應圖1.〃Mest〃是象徵1，3，5-三甲基苯磺醯基(2，4，6-三甲基苯-l-磺醯基)部分。formulaseeoriginaldocumentpage59反應圖1說明製成各種多胺類似物的有用途徑。因為通過鄰近的均三甲苯基(mesityl)保護基團賦予這些氮上的氫酸性，該四均三甲苯基化中間物8(tetramesitylatedintermediate8)在兩端的氮上可輕易地被烷基化。在1.2至1.4當量的滷代垸(alkylhalide)或甲苯磺醯酯的存在下，烷化作用首先提供單取代的產物9、及二取代的材料，而未反應的起使材料之後可被分離及重新利用。(Bellevue等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.6:2765(1996);Zou等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11:1613(2001))。所得的單垸基化衍生物9之後可脫保護(30%HBr在Ac0H中)，或以不同的滷代垸進行再烷基化而提供不對稱取代(asymmetricallysubstituted)的中間物11。之後，11的脫保護作用提供期望的不對稱取代的烷基多胺。在NaH及DMF的存在下，以2.2當量的滷代垸處理8以提供雙取代(bis-substituted)的中間物10，該中間物10於脫保護作用時產生對應的對稱取代的垸基多胺。因此，可輕易地從單一個中間物合成三個不同的烷基多胺，且其中間碳鏈可被製成任何期望的長度(n二0至8)。使用之前報告過的合成策略(Bellevue等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.6:2765(1996);Zou等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11:1613(2001))可輕易地合成大量的中間物8。可使用類似的策略以取下列形式的似亞精胺(spermidine-like)類似物MestMestMest,可使用其他方法合成需要的多胺主鏈結構，該結構涉及碳氮鍵形成以及選擇性的氮保護；這些步驟中的一些顯示於反應圖2。反應圖2方法AH2lsTv、n-H12方法BH2NTv、'H12ODCC，HoBt>'OHN-甲基嗎啉13OHH14R=受保護的烷基胺基鏈R2-烯丙基系烷基Z-氮4O15NaCNBHNH16方法CH2N12R2OAcPd2(dba)3R2dppb,THFFWDAc17通過標準胜肽耦合技術(方法A，Woster等人，J.Med.Chem.32:1300(1989))可添加氨基丙基(或其他氮基垸基)部分以選擇性地保護伯胺如12。因此，以受保護的e-氨基丙酸鹽13(DCC、HoBt、N-甲基嗎啉)處理12而提供相對應的醯胺14，之後在乙硼烷的存在下還原醯胺14(Woster等人，1989)以提供期望的仲胺16。通過還原性胺化作用(方法B)可直接合成化合物16，其中在氰基氫硼化鈉(sodiumcyanoborohydride)存在下將適當的醛15加至12。亦可使用鈀催化的耦合反應將含有烯丙基系乙酸酯官能度的垸基取代基附加到12，該反應在構型保持(retentionofconfiguration)下進行(方法C，Sirisoma等人，TetrahedronLett.39:1489(1998))。亦可使用此方法將酞醯亞胺(phthalimide)或苄胺導入到烯丙基系乙酸酯部位作為氮的合成相等物。之後，這些氮可進行脫保護並官能化。會成方茲一多象基,(W"肌'"聊朋W"e5v)遊^成反應圖3formulaseeoriginaldocumentpage62一般結構3可如反應圖3所概述進行多氨基胍的合忠所需要的胺19(當需要時從對應的垸基或芳烷基氰化物(aralkylcyanide)製得)與氰溴化物反應(Goldin等人，美國專利第6，288，123號(2001))以提供相對應的氨基氰20。當所期望的胺不為商業上可獲得的時候，可通過催化還原作用從適當的氰基化合物製備(Bellevue等人，1996;Zou等人，2001)。中間物21(Bellevue等人，1996;Zou等人，2001)之後與20耦合(氯苯，回流)，接著進行脫保護作用(30%Hbr在AcOH中)以產生一般結構3的烷基多氨基胍。使用這些方法，可合成經取代的多氨基胍類似物(例如，R二H、甲基、乙基、環丙基亞甲基(cycl叩ropylmethylene)、環庚基亞甲基、苯基、苄基)。亦採用利用N-Boc保護基團的類似途徑(未顯示)。會成誠一多賓敘層姊多氨基雙胍(polyaminobiguanides)的合成描述於Bi等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.16:3229(2006)中且亦概述於反應圖4。反應圖4formulaseeoriginaldocumentpage62採用相似的策略來合成一般結構4的烷基多氨基雙胍，如概述在反應圖4。胺23(當需要時從相對應的烷基或芳烷基氰化物製得)轉變成相對應的氰基胍24(NaN(CN)2、Bu0線0)(Gerhard,R.;Heinz，B.;Herbert,F.工PraktischeChem.(Leipzig),1964，26，414-418)，該氰基胍與之前所述的21結合以提供均三甲苯基保護的標耙分子(mesitylprotectedtargetmolecules)。上面所述的脫保護作用之後提供經取代的雙胍4。同上，亦採用利用N-Boc保護基團的類似途徑(未顯示)。認誠一斷臘成反應圖4formulaseeoriginaldocumentpage63可使用固相合成技術來快速地及有效率地合成烷基多胺及其a-甲基同系物兩者，如反應圖4所示。可使用商業上可得的三苯甲基氯化物樹脂產生化合物22，如在Wang等人，J.Am.Chem.Soc，95(4):1328(1973)中所述，此處接附的胺在接附之前為伯胺或仲胺、a-甲基為存在或不存在、以及X基團為受保護的胺或合成的相等物(syntheticequivalent)如:迭氮化物或酞醯胺(phthalamide)。此中間物之後脫保護或轉變成對應的伯胺23。可使用三個策略用於鏈延伸1.在氰基硼氫化鈉的存在下，與醛24的還原性胺化以產生25;2.在胜肽耦合條件下，加入適當的羧酸鹽26(Woster等人，J.Med.Chem.32:1300(1989))，接著所得的醯胺進行乙硼烷還原，產生27;3.與受保護的滷化物進行直接烷化作用(Woster等人，J.Med.Chem.32:1300(1989))如28以提供中間物29。之後重複這些步驟以合成各種所需要帶有取代基的烷基多胺及a-甲基-烷基多胺。鋪鄉一廣練-辦微伊鎌-組蛋白為在真核細胞中發現的蛋白質，作用為DNA的支撐支架(有時比作支撐DNA絲的蛋白質巻軸)。組蛋白連同其他蛋白質及DNA形成細胞核的染色質。因為組蛋白與DNA的緊密結合，組蛋白在基因調節扮演重要角色。組蛋白蛋白質的尾部為影響基因表現的共價修飾常發生的部位。酵素賴氨酸-特異性脫甲基酶-1(LSD1;亦稱為朋C110及KIAA0601)為通過對組蛋白H3的賴氨酸4進行脫甲基化而影響組蛋白尾部共價修飾的酵素。Shi等人(細胞，119:941(2004))表示LSD1的RNAi抑制導致H3賴氨酸4甲基化的增加，接著便產生標靶基因的去抑制(de-r印ression)。因此，LSD1顯然通過脫甲基化組蛋白H3而抑制轉錄。相反地，抑制LSD1便會避免脫甲基化而允許轉錄。因為在LSD1的活性部位及一元胺氧化酶(MAO)之間觀察到同源性，Lee等人(Chemistry&Biology13:563(2006))測試各種MAO抑制劑抑制LSD1的能力。他們辨識出反苯環丙胺(tranylcypromine)((1R，2S)-2-苯基環丙烷-l-胺)為具有IC5。少於2微摩爾的抑制劑。用反苯環丙胺處理P19胚胎性癌細胞導致及OcW基因轉錄的去抑制。國際專利申請案W02006/071608揭露監測真核組蛋白脫甲基酶活性的方法、增量調節及減量調節甲基化組蛋白-活化基因的方法、以及通過調控蛋白質的量或組蛋白脫甲基酶的活性來治療或預防疾病(例如，過度增生的疾病如癌症)的方法。有鑑於基因調節的重要性，以及通過抑制或調控LSD1來影響基因調節的能力，酵素的抑制劑可能具有顯著的治療潛力。表B顯示進行LSD1抑制活性測試的化合物。雖然化合物被描述為游離鹼，熟諳技藝人士可了解表中所揭露者包含本文所述化合物的所有鹽、水合物及溶劑合物，以及化合物的非鹽形式、非水合物形式/非溶劑合物形式。本文所揭示的數個多胺、多胺/胍及多胺/雙胍化合物具有作為LSD1抑制劑的活性。圖二十四、圖二十五、圖二十六、圖二十七、圖二十八、圖二十九、圖三十、圖三十一、圖三十二及圖三十三顯示本文所揭示的一些化合物對LSD1活性的影響。本文所揭示的化合物，包括通式(I)至(IX)的化合物、表A的化合物及表B的化合物是用於作為LSD1的抑制劑。更具體地，多胺/胍及多胺/雙胍化合物是用於作為LSD1的抑制劑，如通式(I)及(II)的化合物。該酵素在化合物的濃度為約10微摩爾或更少、約1微摩爾或更少、約100毫微摩爾或更少、約10毫微摩爾或更少、或約1毫微摩爾或更少時可被抑制至少約25%;在化合物的濃度為約10微摩爾或更少、約1微摩爾或更少、約100毫微摩爾或更少、約10毫微摩爾或更少、或約1毫微摩爾或更少時可被抑制至少約50%;在化合物的濃度為約10微摩爾或更少、約1微摩爾或更少、約100毫微摩爾或更少、約10毫微摩爾或更少、或約1毫微摩爾或更少時可被抑制至少約75%;在化合物的濃度為約10微摩爾或更少、約1微摩爾或更少、約100毫微摩爾或更少、約10毫微摩爾或更少、或約1毫微摩爾或更少時可被抑制至少約90%;在化合物的濃度為約10微摩爾或更少、約1微摩爾或更少、約100毫微摩爾或更少、約10毫微摩爾或更少、或約1毫微摩爾或更少時可被抑制至少約95%;或在化合物的濃度為約10微摩爾或更少、約1微摩爾或更少、約100毫微摩爾或更少、約10毫微摩爾或更少、或約1毫微摩爾或更少時可被抑制至少約99%。表B.進行LSD1抑制活性測試的化合物tableseeoriginaldocumentpage66鋪層一就驗一些多胺化合物及多胺類似物已顯現有效力的抗癌症活性。相信多胺及多胺類似物是通過多胺傳送系統(transportsystem)進入細胞並減量調控(down-regulate)多胺生物合成酵素鳥氨酸脫羧酶(0DC)及S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(AdoMet-DC)。雙(乙基)多胺類似物的抗腫瘤活性被認為是因為其重複誘導(superinduce)亞精胺(spermidine)/精胺(spermine)-^-乙醯基轉移酶(SSAT)的能力，其為在多胺後部轉化途徑(polyamineback-conversionpathway)中的速率P艮制步驟。接著所得的乙醯化多胺的多胺氧化酶(PAO)-媒介氧化作用之後便產生過氧化氫，其最終地來起始細胞死亡程序。研究己顯示通過誘導SSAT而抑制腫瘤細胞生長的類似物，是通過在SSAT誘導存在及不存在的情況下起始凋亡的進行，以及通過對微管蛋白的解聚合作用的幹擾。最近的數據提出人類多胺氧化酶以兩種不同的形式存在，且通過哺乳動物亞精胺氧化酶(SMO(PAOhl)的多胺類似物氧化作用可能在一些類似物的抗腫瘤影響中扮演重要角色。這個假說被下面的事實支持垸基多胺類似物Nl-乙基-Nil-[(環庚基)甲基]-4，8-二氮雜H"^—垸(CHENSpm)通過多胺氧化酶而去毒，以及抗微孢子蟲(antimicrosporidial)類似物BW-I(N，N，-雙[3-[([1，1，-聯苯]-2-基甲基)氨基]丙基]-1,7-庚烷二胺)為腦胞內原蟲(^7cep力s"c朋icW力的多胺氧化酶的基質。明顯的，烷基多胺可通過各種己知及未知的途徑影響腫瘤細胞生長。使用本發明的方法「治療」(treating或totreat)疾病被定義為投予一個或多個多胺或多胺類似物，在有或沒有附加的治療劑下，緩和、改善、穩定、逆轉、減緩、延緩、預防、降低或消除疾病或疾病的症狀，或妨礙或終止疾病或疾病症狀的發展。多胺及多胺類似物的「治療用途(Therapeuticuse)」被定義為使用一個或多個多胺或多胺類似物以治療疾病(包括預防疾病)，如上面所定義。「治療有效量」為足以治療(包括預防)疾病(如上面定義)的量。預防或抑制可為部分或S仝兀王。本文所揭示的化合物具有抗癌症活性，其已在各種代表肺癌、乳癌、前列腺癌、及結腸癌的主要型態的人類腫瘤細胞類型中證實。因此，可使用本文所揭示的化合物治療癌症，包括肺癌、乳癌、前列腺癌及結腸癌，或預防癌症，包括預防肺癌、乳癌、前列腺癌及結腸癌。,驗潛，餅在H157、H82及A549細胞中，利用所選擇的化合物於96小時暴露後進行MTS劑量響應(MTSdoseresponse)實驗。MTS為用來測量細胞中代謝活性的標準比色測定。通過來自PromegaCorporation的CellTiter96AQU。U。SOneSolution細胞增生測定來進行MTS實驗。簡單地說將細胞以3000個細胞/孔種在96孔組織培養板(含有100ul的培養基/L)且使細胞經一夜貼附。之後抽吸培養基且以100ul(微升)的新鮮培養基(含有適當濃度的測試化合物)替換且在37QC及5%C02中培養96小時。在濃度範圍0.1微摩爾至50微摩爾下常規地測試化合物。存在不含測試化合物的孔且作為控制組。於處理後，將20ul的MTS試劑加到每個孔且在37°C培養1.5小時。之後在490nm測量每個孔的吸光度，且使用每個孔的吸光度測定在測試化合物存在下的細胞相對於控制組的代謝活性。根據結果得到測試化合物的IG。值。關於H157、H82及A549細胞的結果分別顯示於表3及4。注意，除了96小時暴露外，關於72小時暴露的結果由在H157細胞中的化合物49-TDW-29C顯示。第一欄(column)包括化合物標示符號而第二欄包括ICs。值(當顯示一個範圍例如，1至10uM(微摩爾)時，此象徵IC5。為介於該範圍的端點間的某處；該端點為實際測試的濃度，一者為低於IG。而一者為高於IC5。)。圖一描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物46-TDW-23c的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖二描述在HI57、A549、H82及Beas2B細胞中化合物49-TDW-9的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖三描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物42-TDW-21c的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖四描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物46-TDW-19c的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖五描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物49-TDW-17c的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖六描述在HI57、A549、H82及Beas2B細胞中化合物40-TDW-37的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖七描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物42-TDW-4的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖八描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物49-TDW-29c的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖九描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物49-TDW-32c的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖十描述在H157、A549、H82及Beas2B細胞中化合物46-TDW-35c的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖i^一描述在H157、A549及H82細胞中化合物39-TDW-3的96小時MTS劑量響應實驗的結果圖十二描述在H157及A549細胞中化合物39-TDW-12c的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖十三描述在H157及H82細胞中化合物39-TDW-20c的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖十四描述在H157細胞中化合物39-TDW-47c及39-TDW-43的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖十五描述在H157細胞中化合物42-TDW-9、42-TDW-4c/6、40-TDW-35、42-TDW-38及BENSpm的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖十六描述在H157細胞中化合物46-TDW-34a42-TDW-1麼40-TDW-4&46-TDW-44c及BENSpm的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖十七描述在H157細胞中化合物42-TDW-20cx46-TDW-2麼46-TDW-3a49-TDW-29c及BENSpm的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖十八描述在H157細胞中化合物39-TDW-43、42-TDW-48c、46-TDW-9、46-TDW-23c及BENSpm的96小時MTS劑量響應實驗的結果。圖十九描述在H157細胞中化合物42-TDW-35"46-TDW-44及BENSpm的96小時MTS劑量響應實驗的結鬼在235、MCF7、435及IOA細胞中進行MTT劑量響應實驗。MTT為用來測量細胞中代謝活性的標準比色測定。簡單地說，將不含細胞的約200ul的培養基加到96孔板的欄A且作為空白試樣。接著，將含細胞的200ul培養基加到其餘的孔且培養一夜。其餘的孔包含約4000至5000個MCF7細胞/孔、3000個231細胞/孔、12，000個468細胞/孔或9000個MCF10A細胞/L。於培養之後，抽吸96孔板的欄A及B孔中的培養基且以200ul的新鮮培養基替換。使用欄B作為控制組。接著，將含有測試化合物的200ul新鮮培養基加到其餘的孔且培養96小時。在濃度範圍O.l微摩爾至50微摩爾下常規地測試化合物。於培養96小時之後，抽吸每個孔中的培養基且以100ul的在無血清培養基中的5毫克/毫升MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)溶液替換且培養4小時。於MTT溶液培養後，從孔中移除MTT溶液且以200ul的1:1Etoh+DMSO溶液替換，且培養20分鐘。於Etoh+DMSO溶液培養之後，在540nm讀取該板且用其測定在測試化合物存在下的細胞相對於控制組的代謝活性。根據結果得到測試化合物的ICs。值。在231、MCF7、435及10A細胞中以不同濃度的化合物39-TDW-47c經過96小時處理後的MTT測定結果顯示於圖二十。在231細胞中，於不同濃度的化合物39-TDW-47c中暴露&12及24小時的時程實驗(timecourseexperiment),顯示在圖二H^—。在435細胞中，於不同濃度的化合物39-TDW-47c中暴露4、8、12及24小時的時程實驗顯示在圖二十二。在MCF7細胞中，於不同濃度的化合物39-TDW-47c中暴露4、8、12及24小時的時程實驗暴露顯示在圖二十三。在H157、H82及A549細胞中，暴露於所選擇的化合物之後進行SSAT(亞精胺/精胺-N1乙醯基轉移酶)活性實驗。觀定SSAT活性的詳細程序述於Casero等人，CancerResearch,49:3829(1989)中。簡單地說，通過在暴露時間收集經處理的細胞來測量SSAT活性。之後溶解該細胞且以亞精胺及1-[14C]乙醯基輔酵素A處理細胞5分鐘。以術語每分鐘每毫克的細胞蛋白質所形成的[MC]乙醯基亞精胺(["C]acetylspermidine)的皮摩爾數(皮摩爾/毫克蛋白質/分鐘，pmol/mgP/min)來測量酵素活性。結果分別顯示於表5(H157)、9(H82)及12(A549)。在表5及12中，化合物標示符號、處理濃度、控制組活性、暴露之後的SSAT活性及暴露時間分別列於欄(column)1、2、3、4及5。表5及12中的活性是以每分鐘每毫克蛋白質的SSAT的皮摩爾數來記述。表9列出化合物標示符號、暴露濃度、活性及暴露時間，分別列於欄l、2、3及4。在H82細胞中並未觀察到SSAT誘導，因此，未列出控制組的值及暴露後的活性的值。在H157及H82細胞中，進行暴露於所選擇的化合物之後的腐胺(putrescine)、亞精胺及精胺多胺量的測量。多胺量的測定使用管柱前丹磺酉先作用標誌(precolumndansylationlabeling)、逆相高壓液相色譜法，如Kabra等人，J.Chromotography,380:19(1986)中所述。關於H157及H82細胞的結果分別顯示於表6及11。化合物標示符號、處理濃度、所觀察的多胺量及暴露時間分別列於欄1、2、3及4。多胺量以增加(inc)、減少(dec)或未變化(N/C)來記述。在一些例子中，列示了特定量的腐胺、亞精胺及/或精胺。在H157細胞中以化合物46-TDW-34C處理之後的SM0(精胺氧化酶)活性顯示於表7。測量SM0活性的詳細程序描述於Wang等人，CancerResearch,61:5370(2001)。化合物標示符號、處理濃度、控制組活性、處理之後的活性及暴露時間分別列於欄l、2、3、4及5。活性結果以每分鐘每毫克細胞蛋白質轉化的精胺的皮摩爾數(皮摩爾/毫克蛋白質/分鐘，pmol/mgP/min)來記述。在H157中進行ODC(鳥氨酸脫羧酶)活性實驗。測量0DC活性的詳細程序描述於Pegg等人，MethodsEnzymology，94:158(1983)。結果顯示於表10。化合物標示符號、處理濃度、控制組活性、處理之後的活性及暴露時間分別列於欄1、2、3、4及5。活性結果以每小時每毫克細胞蛋白質釋出的C02的皮摩爾數(皮摩爾/毫克蛋白質/小時，pmol/mgP/hr)來記述。在H157細胞中進行處理誘導細胞周期的測量。細胞暴露於有興趣的化合物之後，在濃度10uM(微摩爾濃度)下、24小時，收集、準備及轉移細胞到FACS做細胞周期分析。(見Carlisle等人，ClinicalCancerResearch8:2684(2002)以及其參考文獻。)結果顯示於表8。該結果描述在G1期、S期及G2/M期的細胞百分比。表2:在H157細胞(非小細胞肺癌)中的96小時MTS劑量響應實驗tableseeoriginaldocumentpage71tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77表5:在H157(非小細胞肺癌)細胞中的SSAT(亞精胺/精胺-N'-乙醯基轉移酶)活性。化合物濃度誘導倍率暴露時間UNS-31-llC,MLB-19-2110uM33.312小時MLB-19-3010uM少量誘導12小時FHB-24-141QuM7512小時BENSpm10uM130024小時FHB-26-2610uM22.524小時azaCHENSpd認25024小時ZQW-27-11C10uM無誘導24小時ZQW-27-910uM無誘導24小時MLB-19-3010uM140624小時ZQW-14c10uM無誘導24小時ZQW-16c10uM無誘導24小時ZQW-1910uM3024小時UNS-3042B10uM無誘導24小時UNS-31-lc10uM無誘導2鬥小時UNS-31-7A10uM無誘導24小時UNS-31-10c10uM無誘導24小時UNS-31-1810uM1524小時tableseeoriginaldocumentpage79tableseeoriginaldocumentpage80tableseeoriginaldocumentpage81表6:在H157(非小細胞肺癌)細胞中，於處理之後的多胺量。tableseeoriginaldocumentpage81tableseeoriginaldocumentpage82表9:在H82(小細胞肺癌)細胞中的SSAT活性tableseeoriginaldocumentpage83表10:在H82(小細胞肺癌)細胞中的0DC(鳥氨酸脫羧酶)活性。tableseeoriginaldocumentpage84表ll:在H82細胞中，於處理之後的多胺量。tableseeoriginaldocumentpage85以辨識引用(identifyingcitation)方式於本文所提及的所有出版物、專利、專利申請案及公開的專利申請案的揭示全部內容以引用方式併入本文。雖然上述本發明以通過說明及實施例描述部分細節的方式達到能清楚了解的目的，，對熟諳技藝人士而言實行某些較小的變化及修飾為顯而易知的。因此，敘述及實施例不應被解釋為限制本發明的範圍。權利要求1.一種化合物，所述化合物具有選自如下的通式其中n為1至12的整數；m及p獨立地為1至5的整數；q為0或1；每個R1獨立地選自C1-C8經取代或未經取代的烷基、C6-C20經取代或未經取代的芳香基或雜芳香基或C7-C24經取代或未經取代的芳烷基或雜芳烷基；每個R2獨立地選自氫或C1-C8經取代或未經取代的烷基；R3及R4獨立地選自氫、C1-C8經取代或未經取代的烷基、C6-C20經取代或未經取代的芳香基或C7-C24經取代或未經取代的芳烷基；R5、R9、R6、R7及R8獨立地選自氫或C1-C8經取代或未經取代的烷基；A、R10及R11獨立地為(CH2)1-5或乙烯-1，1-二基；R12及R13獨立地選自氫、C2-C8經取代或未經取代的烯基或C1-C8經取代或未經取代的烷基；R15及R14獨立地選自氫、C1-C8經取代或未經取代的正烷基或(C3-C8)支鏈烷基、C6-C20經取代的或未經取代的芳香基或雜芳香基或C7-C24經取代或未經取代的芳烷基或雜芳烷基；R16及R17獨立地為氫或C1-C8經取代或未經取代的烷基；R18及R19獨立地選自氫、C1-C8未經取代的烷基、經含有至少兩個環的環烷基取代的C1-C8正烷基、含有至少兩個環的C7-C24經取代或未經取代的芳烷基或雜芳烷基；R20及R21獨立地選自氫、C1-C8經取代或未經取代的烷基或C7-C24經取代或未經取代的芳烷基；通式(VIII)的X為-(CH2)1-5-或環己-1，3-二基；R22及R23獨立地選自氫、正丁基、乙基、環己基甲基、環戊基甲基、環丙基甲基、環庚基甲基、環己基乙-2-基或苄基；R24為氨基-取代的環烷基或C2-C8經取代或未經取代的烷醯基；以及R25為C1-C8經取代或未經取代的烷基或C7-C24經取代或未經取代的芳烷基。2.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為通式(I)或其鹽、溶劑合物或水合物其中n為1至12的整數；m及p獨立地為l至5的整數；q為O或l;每個!^獨立地選自d-c8經取代或未經取代的烷基、c4-c15經取代或未經取代的環垸基、C3-ds經取代或未經取代的支鏈垸基、C6-C2。經取代或未經取代的芳香基、C6-C2。經取代或未經取代的雜芳香基、C7_C24經取代或未經取代的芳垸基或<:7-C24經取代或未經取代的雜芳垸基；以及每個R2獨立地選自氫或d-C8經取代或未經取代的烷基。3.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為通式(II)或其鹽、溶劑合物或水合物(n)formulaseeoriginaldocumentpage5其中n為1至12的整數；m及p獨立地為l至5的整數；q為O或l;每個R,為獨立地選自Cs經取代或未經取代的烷基、C6-G。經取代或未經取代的芳香基或C7-CM經取代或未經取代的芳烷基；以及每個R2獨立地為氫或C廠Cs經取代或未經取代的烷基。4.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為通式(III)或其鹽、溶劑合物或水合物(III)其中n為1至12的整數；m及p獨立地為l至5的整數；R3及R4獨立地選自氫、C，-C8經取代或未經取代的垸基、C6-C2。經取代或未經取代的芳香基或C7-CM經取代或未經取代的芳烷基；R5、R9、R6、尺7及Rs獨立地選自氫或C「C8經取代或未經取代的烷基；以及其中，m與p不為相同的整數，或者R5、R9、R6、R7及R8中至少一個為d-Cs經取代或未經取代的烷基。5.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為通式(IV)或其鹽、溶劑合物或水合物Rl3其中formulaseeoriginaldocumentpage6A、R!。及Ru獨立地為(CH丄或乙烯-l，l-:n為l至5的整數；formulaseeoriginaldocumentpage7R^及R，3獨立地選自氫、C2-Cs經取代或未經取代的烯基或Cj-Cs經取代或未經取代的垸基；以及A、R1Q、Ru、R^及Ru中至少一個包括烯基部分。6.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為通式(V)或其鹽、溶劑合物或水合物formulaseeoriginaldocumentpage7射n為l至8的整數；m為l至8的整數；Rb及Rw獨立地選自氫、d-G經取代或未經取代的正烷基、C:「C8經取代或未經取代的支鏈烷基、C6-C2。經取代或未經取代的芳香基或雜芳香基或C廠C24經取代或未經取代的芳烷基或雜芳垸基；Rw及Rn獨立地為氫或d-C8經取代或未經取代的垸基；以及其中所述化合物包含不超過三個仲氨基團，除了當L為d-Cs經取代或未經取代的烷基時；以及所述化合物沒有甲基膦酸酯或羥基部分。7.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為通式(VI)或其鹽、溶劑合物或水合物formulaseeoriginaldocumentpage7其中n為l至12的整數；m及p獨立地為1至5的整數；Ru^及Rw獨立地選自氫、d-C8未經取代的垸基、經含有至少兩個環的環烷基取代的C「C8正烷基、或含有至少兩個環的C廠C24經取代或未經取代的芳烷基或雜芳烷基；以及其中當Rw及R,9為經含有至少兩個環的環垸基取代的相同d-Cs正烷基部分時，或為含有至少兩個環的相同芳香基部分時，n為l;以及Rw及Rw中至少一個為經含有至少兩個環的環烷基取代的d-Cs正烷基或者含有至少兩個環的c7-c24經取代或未經取代的芳烷基。8.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為通式(VII)或其鹽、溶劑合物或水合物(VII)其中n為1至12的整數；m及p獨立地為l至5的整數；q為0或1;R加及l獨立地選自氫、d-C8經取代或未經取代的垸基、-C(=0)-d-C8經取代或未經取代的烷基、-C(=0)-d-C8經取代或未經取代的烯基、-C(=0)-d-C8經取代或未經取代的炔基或C7-C24經取代或未經取代的芳烷基；以及其中，所述化合物包括至少一部分，所述部分是選自叔丁基、異丙基、2-乙基丁基、l-甲基丙基、l-甲基丁基、3-丁烯基、異戊-2-烯基、2-甲基丙-3-醇基、乙基硫基、苯基硫基、丙炔醯基、I-甲基-IH-吡咯-2-基、三氟甲基、環丙烷甲醛(環丙基羰基)、滷素-取代的苯基、硝基-取代的苯基、烷基-取代的苯基、2，4，6-三甲基節基、滷素-S-取代的苯基、對-(F:,S)-苯基、迭氮基或2-甲基丁基。9.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為通式formulaseeoriginaldocumentpage9(VIII)或其鹽、溶劑合物或水合物其中m及p獨立地為l至5的整數；X為-(CH2)n-或環己-l，3-二基；n為l至5的整數；R22及R23獨立地選自氫、正丁基、乙基、環己基甲基、環戊基甲基、環丙基甲基、環庚基甲基、環己基乙-2-基或苄基；以及其中當n為5時，R22及R23中至少一個為氫；當R22為乙基時，&3選自氫、正丁基、乙基、環戊基甲基、環己基乙-2-基或苄基；當R23為乙基時，R22選自氫、正丁基、乙基、環戊基甲基、環己基乙-2-基或苄基；以及當X為環己-1，3-二基時，R22及R23不為相同的節基或環丙基甲基部分。10.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為通式(IX)或其鹽、溶劑合物或水合物(IX)其中-P為l至5的整數；R24為氨基-取代的Cfds環垸基或C2-Cs經取代或未經取代的烷醯基；以及R25為C,-C8經取代或未經取代的垸基或C7-C24經取代或未經取代的方院基。11.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為列於表A中的化合物。12.—種醫藥組成物，包括如權利要求1所述的化合物及醫藥上可接受的載劑。13.—種套組，包括作為抗癌症或抗寄生蟲藥劑的化合物及說明書。14.一種抑制組蛋白脫甲基酶的方法，該方法包括投予足以抑制所述組蛋白脫甲基酶至少約50%的量的多胺、多氨基胍或多氨基雙胍化合物。15.如權利要求14所述的方法，該方法包括投予足以抑制所述組蛋白脫甲基酶的至少約50°/。的量的多氨基胍或多氨基雙胍化合物。16.—種治療癌症的方法，包括投予治療有效量的如權利要求1所述的化合物。17.—種治療未調節的細胞生長的方法，包括投予治療有效量的如權利要求1所述的化合物。18.—種治療寄生蟲感染的方法，包括投予治療有效量的如權利要求1所述的化合物。19.一種抑制組蛋白脫甲基酶的方法，該方法通過將所述酶與足以抑制所述酶的量的一個或多個如權利要求1所述的化合物接觸。20.如權利要求19所述的方法，其中，所述化合物包含至少一個胍部分或至少一個雙胍部分。21.如權利要求19所述的方法，其中，所述酶為賴氨酸-特異性脫甲基酶-1。全文摘要本發明揭示多胺、多胺/胍以及多胺/雙胍化合物。該化合物用在抗癌及抗寄生蟲治療。該化合物亦作為酵素賴氨酸-特異性脫甲基酶-1的抑制劑。文檔編號C07C279/04GK101410367SQ200680037669公開日2009年4月15日申請日期2006年8月10日優先權日2005年8月10日發明者P·M·沃斯特,R·A·卡塞羅,T·邦徹申請人:約翰·霍普金斯大學;韋恩州立大學