包含鑭化合物的藥物製劑的製作方法
2023-05-20 17:11:01
專利名稱：包含鑭化合物的藥物製劑的製作方法
背景技術：
高磷酸鹽血症是使用透析裝置的慢性腎功能不全患者和約70％終末期腎疾病(ESRD)患者的特定問題。這種病症可導致嚴重的骨問題和主要器官轉移性鈣化，並且與顯著的發病率和死亡率相關。常規透析不能降低血中磷酸鹽的水平，所以其水平遲早會升高。磷酸鹽水平升高用飲食限制和磷酸鹽結合劑的組合來進行治療。
慢性腎功能不全患者的另一個問題是繼發性甲狀旁腺功能亢進。在慢性腎功能不全患者中避免和治療繼發性甲狀旁腺功能亢進也是很重要的。
已經用某些形式的碳酸鑭來治療腎衰患者的高磷酸鹽血症(參見例如JP 1876384)。US專利No.5,968,976描述了用於治療高磷酸鹽血症的某些碳酸鑭水合物的藥物組合物的製備和應用。
發明概述由於腎的問題，患有終末期腎疾病或慢性腎疾病的患者需要限制其液體攝取量。因此，需要無需液體或者液體量有限即可服用的鑭化合物製劑。還需要一種可咀嚼的製劑。還需要尤其是在儘可能乾燥的情況下對於患者而言適口的製劑。還需要一種可以壓縮成片劑的製劑。
本發明涉及一種可咀嚼的鑭製劑，其包含a)藥學有效量的鑭化合物；和b)至少一種可咀嚼的可藥用賦形劑。
本發明涉及一種適口的鑭製劑，其包含a)藥學有效量的鑭化合物；和b)至少一種可藥用的賦形劑，所述製劑對哺乳動物，例如人、貓、狗等是適口的。
本發明涉及一種可噴灑的鑭製劑，其包含a)藥學有效量的鑭化合物；和b)至少一種可藥用的賦形劑。
本發明涉及一種控制患者的高磷酸鹽血症的方法，其包括施用適口製劑中的治療有效量的鑭化合物。
本發明涉及一種控制患者的高磷酸鹽血症的方法，其包括施用可咀嚼製劑中的治療有效量的鑭化合物。
本發明涉及一種控制患者的高磷酸鹽血症的方法，其包括施用可噴灑製劑中的治療有效量的鑭化合物。
本發明涉及一種包含藥學有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物製劑，其通過包括以下步驟的方法製備a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用賦形劑，形成混合物，和b)將該混合物壓縮成片劑或者將所得混合物填充到適宜的容器中。
本發明涉及包含藥學有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物製劑，其通過包括以下步驟的方法製備a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；或b)粉末混合鑭化合物和賦形劑，將所得組合壓縮成塊狀(slug)材料或者將所得組合滾壓成股狀(strand)材料，並將所製備的材料研磨成自由流動的混合物；和c)將該摻合物壓縮成片劑或者將所得混合物填充到適宜的容器中。
本發明涉及一種包含藥學有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物製劑，其通過包括以下步驟的方法製備將鑭化合物壓縮成塊狀材料或者滾壓成股狀材料，並將所製備的材料研磨成自由流動的材料，然後將其與賦形劑摻合，將所得組合壓縮成片劑或將所得混合物填充到適宜的容器中。
在一個優選的方面，該類製劑還是可咀嚼和/或可噴灑和/或適口的，並且碳酸鑭處於所需的水合狀態。
本發明涉及一種包含藥學有效量的鑭化合物的可咀嚼片劑藥物製劑，其通過包括以下步驟的方法製備a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；和b)將該混合物壓縮成片劑。
本發明涉及一種製備鑭化合物製劑的方法，其包括以下步驟a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物。
本發明涉及一種製備鑭化合物片劑製劑的方法，其包括以下步驟a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；和b)將該混合物壓縮成片劑。
一方面，本發明涉及一種獲得本發明製劑的方法。應當注意的是，存在於本發明製劑中的鑭化合物的水合狀態與該產品的生物學性質有關。因此，希望維持鑭化合物的穩定水合狀態。例如，當起始的鑭化合物是此處所定義的碳酸鑭時，希望在整個製劑過程中維持恆定的水合水平。這代表了獲得患者可接受的片劑或粉末的另一種挑戰。重要的是注意到某些鑭化合物如碳酸鑭的流動性差。這種差的流動性也代表了製備具有高藥物負載量如碳酸鑭的情形同時維持患者可接受和可適口的藥劑大小的製劑時的另一種挑戰。對於具有特定水合狀態的藥物而言，用水或溶劑制粒並乾燥並不總是可取的，因為這種做法可影響藥物的水合狀態。在一些情況中，可以用其它技術如滾壓/擊壓(slugging)/研磨/壓縮來改善流動性。如果滾壓/擊壓/研磨/壓縮不適合，則可以用直接壓縮來製備片劑。再有，如果藥物的流動性差並且劑量高，則由於流動性差可能難以直接壓縮。如果藥物的劑量低(例如每片100mg或更低)，則可以用較高比例的賦形劑來改善流動問題，但是對於藥物以高產量存在的碳酸鑭水合物，必需限制所加入賦形劑的量以確保該片劑具有適宜的大小。因此，需要一種製劑方法，允許將鑭化合物的水合狀態維持在所需範圍內。在另一個實施方案中，該方法不需要使用溼法制粒步驟。在另一個實施方案中，本發明的製劑方法不涉及乾燥步驟。
在一個實施方案中，本發明涉及這樣一種治療腎衰患者、包括但不限於接受透析的患者和終末期腎疾病(ESRD)患者的高磷酸鹽血症的方法，其包括施用治療有效量的鑭化合物。
在一個實施方案中，本發明涉及這樣一種治療慢性腎疾病患者的方法，其包括施用治療有效量的鑭化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種控制慢性腎功能不全患者的甲狀旁腺功能亢進的方法，其包括施用治療有效量的鑭化合物，優選碳酸鑭。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療慢性腎功能不全患者的甲狀旁腺功能亢進的方法，其包括施用治療有效量的鑭化合物，優選碳酸鑭。
在另一個實施方案中，所述鑭化合物在這樣一種製劑中施用，對於每天3g的劑量(例如每天三次，每次1g)，使得鑭的血漿水平低至例如至少等於平均濃度曲線所提供的那些水平，所述平均濃度曲線中，Cmax、Tmax和AUC分別優選地為低於1.5ng/ml、約12小時和低於50ng·hr/ml，如現有技術中所獲得的。在一個更優選的實施方案中，該類劑量的Cmax和AUC低於1.1ng/ml和低於32ng·hr/ml，並且在最優選的實施方案中，該類劑量的Cmax和AUC為低於0.5ng/ml和低於20ng·hr/ml。Tmax值基本不受劑量的影響，Cmax和AUC值隨著劑量線性變化。所有這些參數都具有其十分常規的含義。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療高磷酸鹽血症的方法，其包括向有需要的患者施用該類碳酸鑭製劑。
優選的鑭化合物包括碳酸鑭化合物。碳酸鑭化合物涉及所有形式的碳酸鑭。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及以下通式的碳酸鑭La2(CO3)3·xH2O其中x的值為3至8、3至7、3至6、優選地為3至5、更優選地為3至4、更優選地為3至4.5、優選地為4至5、最優選地為3.4，最優選地x的均值為4；用於製備通過施用於胃腸道來治療高磷酸鹽血症的藥物，參見例如US專利No.5,968,976，其在此引入作為參考。可以用現有技術中熟知的方法如熱分析法(TGA)來測量該鑭化合物的水合水平。
一方面，本發明製劑中所用的賦形劑適於施用於1腎損傷患者。另一方面，該賦形劑包括稀釋劑、粘合劑和潤滑劑/助流劑。應當理解的是，可以向所述製劑中加入其它物質如崩解劑、著色劑、矯味劑/甜味劑。
稀釋劑可選自葡聚糖結合劑、玉米糖漿、低聚糖、異麥芽低聚糖(isomaltooligosaccharide)、葡萄糖(glucose)、lycasin、木糖醇、乳糖醇、赤蘚醇、甘露醇、異麥芽糖、聚葡萄糖(polydextrose)、糊精、澱粉、果糖、木糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、isomalt、乳糖、山梨醇、微晶纖維素(如avicel)、基於蔗糖的稀釋劑-粘合劑(如Nutab、Di-Pac或Sugartab)、糖粉(confectioner’s sugar)、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解澱粉(如Emdex或Celutab)、右旋糖(dextrose)(如Cerelose)、肌醇、穀物水解固形物(如Maltrons或Mor-Rex)、直鏈澱粉或甘氨酸。
稀釋劑可選自葡聚糖結合劑、澱粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(如avicel)、基於蔗糖的稀釋劑-粘合劑(如Nutab、Di-Pac或Sugartab)、糖粉、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解澱粉(如Emdex或Celutab)、右旋糖(如Cerelose)、肌醇、穀物水解固形物(如Maltrons或Mor-Rex)、直鏈澱粉或甘氨酸。
在另一個實施方案中，稀釋劑可選自葡聚糖結合劑、澱粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(如avicel)、基於蔗糖的稀釋劑-粘合劑(如Nutab、Di-Pac或Sugartab)、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解澱粉(如Emdex或Celutab)、右旋糖(如Cerelose)、肌醇或直鏈澱粉。
在另一個實施方案中，稀釋劑選自葡聚糖結合劑、果糖、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖糊精、右旋糖、麥芽糖醇、isomalt或葡萄糖。
在另一個實施方案中，稀釋劑是葡聚糖結合劑。
在另一個實施方案中，潤滑劑/助流劑和摻合/流動劑可選自例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化矽、無水膠態二氧化矽、氫化植物油、甘油二十二烷酸酯或甘油單硬脂酸酯。
在另一個實施方案中，潤滑劑/助流劑和摻合/流動劑可選自例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化矽或無水膠態二氧化矽。
一方面，本發明涉及一種可咀嚼的製劑，其包含
另一方面，本發明涉及一種製劑，其包含
在另一方面，本發明涉及一種可咀嚼的製劑，其包含
另一方面，本發明涉及一種製劑，其包含
另一方面，本發明涉及一種製劑，其包含
另一方面，本發明涉及一種製劑，其包含
在另一方面，本發明涉及一種可咀嚼的製劑，其包含
當被製造為常規的可應用劑型例如小珠、壓碎的片劑、粉末、經篩分的顆粒時，這些製劑也是可噴灑的，而且都是適口的。對於咀嚼片劑有困難的患者而言，如果需要可以將製劑灑到調羹上或食物上。
片劑可以按照本領域熟知的方法包衣。
可有利地在本發明的製劑中加入抗氧劑，例如抗壞血酸、丁化羥基苯甲醚或氫醌，以提高其儲存期。
作為替代選擇，施用可以以不間斷方案進行；該類方案可以是一種長期方案，例如永久性方案。
一方面，本發明涉及一種元素鑭含量選自250mg、500mg、750mg和1000mg的片劑藥物製劑，其通過包括以下步驟的方法製備
a)在混合器中幹法混合鑭化合物和賦形劑，形成混合物；和b)用單衝或旋轉壓片機將該混合物壓縮成片劑。
用於成人的典型劑量可以為例如每天750mg-3000mg。可以將劑量分割並每餐服用，例如250-1000mg，例如每天三次。可以每周一次對血清血漿水平進行監測，直至按照慣例達到最佳的血清磷酸鹽水平。
鑭是原子序數為57的稀土元素。鑭的性質使得這種物質是有用的磷酸鹽結合劑的良好候選物。其對於結合磷具有高親合力，並且其在碳酸鹽形式時具有限制其胃腸吸收的低溶解度。此外，磷酸鹽結合不依賴於pH，基於LD50，其具有低毒性，其適口、充裕且對血清電解質濃度的影響有限(Hutchison，AJ等人，(1998)Perit.Dial.Int.18(增刊2)S38。
應當理解，根據本發明的製劑劑量和施用持續時間將根據特定對象的需要而異。精確的劑量方案將由主治醫師或獸醫醫師來確定，他們尤其將考慮如體重、年齡和症狀(如果有的話)等因素。如果需要，製劑中還可以加入一種或多種另外的活性成分。
在另一個實施方案中，本發明涉及鑭化合物用於治療患有高磷酸鹽血症的非人動物、例如伴侶動物的獸醫應用，其包括向需要該類治療的動物、例如伴侶動物施用藥學可接受量的鑭化合物。
由於動物不情願攝食片劑、小丸或加藥食物，在藥物具有令人不快的味道或氣味時尤其如此，所以給動物口服使用藥物通常十分困難。當被口服施用例如作為片劑、甚至當與慣常食物混合施用時，藥物常常被動物抵制，故治療不能完成或者必需強迫施行，但也僅僅是施行至有限的、因此常常是不足和不一致的程度。
在向伴侶動物口服施用藥物時取得的成功是有限的。例如，US專利No.5,824,336描述了對伴侶動物適口的驅腸蟲組合物的需要並且具體涉及對狗而言適口的可咀嚼的氟苯噠唑片劑組合物。
更具體地，為貓主人提供的獸醫手冊通常警告不要將小丸破碎成粉末。例如，在Carlson D.G.等人所著的Cat Owner′s Home VeterinaryHandbook(1983，第1版，Howell Book House Inc.)中，基於粉末產生耐受性差的令人不愉快的味道而強調了這種觀點。此外，建議可以通過加入啤酒酵母、乳酪或濃烈的魚油來掩蓋特定用於加入到貓糧中的藥物。該參考文獻還描述了一些更複雜的方法，其中可以將片劑和液體製劑直接施用於貓，並且特別是描述了如何把持貓、使其張嘴並將所述劑型置於貓的嘴裡以確保其服用了該劑型。
控制伴侶動物的飲食更為困難，因此相對於人類個體而言，控制其磷酸鹽攝取量相對較難，這也是公認的。
還眾所周知的是，與人類個體相比，伴侶動物的嗅覺(與味道關係密切)十分敏銳。因此，需要可以容易地用來治療尤其是伴侶動物、包括例如狗和貓的高磷酸鹽血症並控制相關的高鈣血症的適口藥劑。年齡較大的貓常常被診斷患有腎疾病，所以對於這類動物而言迫切需要用於這種疾病病症的改良藥物。
現已發現鑭化合物可以以有效減輕高磷酸鹽血症的適口量被施用於動物、包括伴侶動物。此外，已發現鑭化合物對該類動物的適口程度使得該類化合物可以以其中不需要特殊包衣、掩味組分和施用操作以確保消耗的劑量形式被施用，當被放入到動物的定量食物供給中時尤其如此。特別是已發現，當以微粒形式與食物混合時，鑭化合物可以以有效減輕高磷酸鹽血症的量被施用於貓。
因此，一方面，本發明涉及一種治療伴侶動物的高磷酸鹽血症的方法，其包括向需要該類治療的伴侶動物施用藥學可接受量鑭化合物的步驟。
在給藥方案期間，可以每天進行一次或多次施用，例如每天一次、兩次、三次或四次。
除非特別定義，這裡所用的所有技術和科學術語具有本發明所屬技術領域普通技術人員通常所理解的含義。這裡所提及的所有公開物、專利申請、專利和其它參考資料在此被全部引入作為參考。如有爭議，則以本說明書、包括定義為準。此外，所述材料、方法和實施例僅僅是說明性的，並非進行限制。
相信本領域技術人員可以在不需要進一步加工的情況下，使用前面的描述最大限度地利用本發明。因此，以下優選的實施方案應理解為僅僅是說明性的，而不是以任何方式對本公開內容的剩餘部分進行限制。
附圖簡要說明
圖1顯示血清中鑭的平均濃度(以最大耐受劑量給予鑭達72小時)。
圖2顯示尿中無機磷的平均濃度。
實施例實施例1碳酸鑭水合物咀嚼片(250mg、500mg、750mg和1000mg)的製備製備方法包括篩分和摻合活性成分與賦形劑，然後直接壓縮。更具體而言，250mg和500mg製劑A片劑的步驟如下a)使碳酸鑭、葡聚糖結合劑和膠態二氧化矽通過至少16-目的篩網，篩分到適宜的摻合機中並摻合約20分鐘。
b)使(任選的)滑石和硬脂酸鎂通過30-目篩，並加入到摻合機中，摻合約5分鐘。
c)用標準工具將該摻合物壓縮至目標壓縮重量。
如本實施例中一般性描述製備以下片劑表1A製劑A
表1B製劑B
實施例2用製劑A進行的研究概述1.若干研究概述在表2中概括了五個II/III期研究中、隨機患者的若干研究中於指定時間點獲得的鑭的平均血漿濃度範圍。
表2
a單位為ng/gm。轉化成ng/ml，用血漿濃度乘以1.054——血漿的密度。
鑭平均血漿水平的範圍和上限值在II/III期研究中相似，最高均值水平＜1ng/ml。該範圍值與較早的研究中測定的Cmax的值幾乎一樣低。
2.本研究評估了常規非鈣抗-高磷酸鹽血症治療——碳酸鑭(LC)的主要藥理學和安全藥理學。
方法LC的體外磷酸鹽結合功效在3、5和7的相關胃腸pH下用氫氧化鋁(AH)和鈣鹽作為比較劑進行評估。在5/6th腎切除大鼠中與AH、碳酸鈣(CC)和鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride，SH)(1000mg結合劑/kg/天)比較了體內飲食性磷酸鹽結合，每天對大鼠進行給藥，為期6周，用尿磷酸鹽排洩作為主要終點。以高至2000mg/kg/天的劑量在小鼠、大鼠和狗中評價了LC對CNS、心血管、呼吸和GI系統的不希望藥理學作用的可能性。
結果在體外，LC與AH等效並且顯著較CC或醋酸鈣更有效。LC在pH 3最有效(97.5％磷酸鹽結合)，在pH5和7也具有良好的功效。在5/6th腎切除大鼠中，在降低尿磷酸鹽排洩(這種模型中飲食性磷酸鹽結合的敏感標記)方面，LC與AH等效並且顯著較CC或SH更有效。在高至2000mg/kg的劑量下，LC對血清鈣、維生素D或PTH水平沒有直接作用，對小鼠、大鼠或狗的心血管、呼吸或GI系統沒有不利的藥理學作用。在Irwin和神經毒性篩選中對小鼠或狗的CNS功能沒有急性或長期影響。LC沒有促-或抗驚厥活性並且對小鼠的運動活性沒有影響。
本研究表明LC是選擇性和強效的磷酸鹽結合劑，其功效與氫氧化鋁相似，並且不利的安全藥理學的可能性低。
3.進行本臨床前研考察常規碳酸鑭(LC)的長期毒性。
方法用LC在小鼠、大鼠和狗中進行的單劑量-和多-劑量口服和靜脈內(iv)毒性研究使用高至2000mg/kg/天(po)(×171000mg t.i.d的人劑量)和1mg/kg/天(iv)的劑量。血漿LC水平高至透析患者水平的20,000倍。研究的持續時間對於狗而言長達1年，對齧齒動物達2年(終身暴露(life-timeexposure))。對5/6th腎切除大鼠的研究評價了腎損傷對毒性的任何影響。該研究包括臨床評估、ECG、檢眼鏡、血液學、尿分析、血清化學、血漿和組織LC暴露和超過40個組織的組織病理學檢查。還進行全部程序以評價遺傳毒性、生殖毒性和致癌性。
結果LC的耐受性非常好，在終身研究中對外觀、生長或存活沒有影響。在高口服劑量下僅發現齧齒動物胃中的適應性改變(在狗中未見)。腎功能受損的大鼠與正常大鼠的組織暴露相當，對LC的耐受性也很好。組織形態測定揭示沒有直接骨毒性的可能性。一些對礦化的間接作用是由於高劑量下過度飲食性結合造成的磷酸鹽耗竭所致。鑭不具備遺傳毒性或者致癌性，並且對生殖的任何階段無不利影響。
4.進行該研究以比較常規碳酸鑭(LC)與其它療法(鈣或鋁鹽或鹽酸司維拉姆)。
方法該2年、多中心、隨機、開放標記、平行組試驗由1-至3-周的洗脫期、6-周的滴定期和長期維持期組成。血清磷＞5.9mg/dL(＞1.9mmol/L)的血液透析患者接受LC(375-3000mg/天的元素鑭)或者其研究前(pre-study)的磷酸鹽結合劑。本研究的主要目的是評價2年內的安全性和耐受性。主要功效終點是控制血清磷≤5.9mg/dL。
結果共647名患者接受了LC，642名患者接受了標準治療(鈣劑78％；司維拉姆16％)。標準治療的平均總治療接觸高於LC(422.2±258.5對304.1±253.8天)。在標準治療組中，治療時突發不利事件的發生頻率高於LC組，包括高鈣血症(10.4對3.4％)、腹瀉(27.4對19.8％)、腹痛(20.9對14.1％)和消化不良(14.8對8.2％)。在標準治療組中嚴重的不良事件也更頻繁(65.4對51.0％)。但是，這可能因組間治療暴露的差異而複雜化。在整個治療期間血漿鑭維持非常低的水平(平均水平0.5-0.6ng/mL)。在兩組中在維持治療期間具有有效磷控制的患者比例類似(在2年時，46.3％對41.3％；標準治療對LC)。
在長期內，LC至少可以與目前其它磷酸鹽結合劑一樣被良好耐受，並且在2—年期間維持血清磷酸鹽控制方面表現出相似的功效。
5.該研究在隨機開放標記多中心試驗中比較常規碳酸鑭(LC)與碳酸鈣(CC)的功效、安全性和耐受性。
方法在1-至3-周的洗脫期後，使患有高磷酸鹽血症的血液透析患者(血清磷＞1.80mmol/L[5.6mg/dL])隨機接受LC(375-3000mg/天的鑭；n＝533)或CC(1500-9000mg/天的鈣；n＝267)。然後，在5周內將患者滴定至提供最佳磷酸鹽控制(血清磷＜1.80mmol/L)的維持劑量的任一種藥物。在滴定後血清磷水平受控的LC-和CC-治療的患者都再接受20周的維持治療。
結果血清磷水平控制在相似比例的LC和CC治療的患者中獲得(第9周67.9％對65.8％；第25周65.8％對63.9％)。在第9周，LC的鈣x磷的乘積與CC相比顯著降低更多(-1.80對-1.35mmol2/L2；P＝0.009)，並且在第25周其數值降低更多(-1.59對-1.26mmol2/L2)。鑭的血漿水平在整個治療期間非常低，在第25周所施用的最高鑭劑量時LC為0.49ng/mL。不良事件的嚴重程度通常為輕微或中度，在接受LC的患者中有77.7％的患者發生，在接受CC的患者中有79.8％的患者發生。發生高鈣血症的頻率在接受CC的患者中(20.2％)較接受LC的患者(0.4％)高得多。
LC在控制終末期腎疾病患者血清磷方面的功效與CC相當。LC耐受良好，高鈣血症的風險低於CC。
6.該研究報導了比較常規LC與碳酸鈣(CC)的早先6個月隨機臨床試驗的6個月開放標記延期中獲得的結果。
方法在初始試驗的隨機治療6個月後，接受6個月CC的患者轉換為用LC進行5周的滴定(CC/LC組)，以控制血清磷≤1.8mmol/L(5.6mg/dL)。這些在隨機試驗中最初接受LC的患者繼續以其所確立的維持劑量接受LC(LC/LC組；總治療持續時間為49周)。
結果共518患者進入了延期研究185名在CC/LC組，333名在LC/LC組。共375名患者(72.4％)完成了研究CC/LC組113名(61.1％)，LC/LC組262名(78.7％)。在24周內，兩組的血清磷水平都維持在1.8mmol/L(5.6mg/dL)左右LC/LC組的終點均值為1.76mmol/L，CC/LC組為1.83mmol/L。在延期結束時，63.3％的LC/LC組患者的血清磷得到控制，相比之下CC/LC組為58.3％。最常見的治療突發不良事件是胃腸事件，但17％的LC/LC患者和31％的CC/LC患者報告認為這些不利事件與研究治療有關。0.3％的LC/LC組患者和2.7％的CC/LC組患者報告了高血鈣事件。
LC被良好耐受，並且在至少1年內有效。在短期試驗中用LC觀察到的高鈣血症的發生率降低維持達1年。
7.在大規模的1年期隨機試驗中評估常規碳酸鑭(LC)或碳酸鈣(CC)的延長治療對骨參數影響的安全性和功效。
方法使正在經歷血液透析或連續不臥床腹膜透析的慢性腎衰患者隨機(1∶1)接受50周的LC(高至3750mg/天的鑭；n＝49)或CC(高至9000mg/天的鈣；n＝49)。安全性分析包括不良事件、生命體徵和血漿鑭。功效評估包括血清磷和甲狀旁腺激素(PTH)。
結果在治療意向(intent-to-treat)功效和安全性群體中共包括98名患者。LC與CC的不利事件情況相似，但是LC的高血鈣事件(血清鈣＞2.65mmol/L)的頻率(6％)較CC(35％)低得多。LC或CC治療期間，生命體徵方面沒有臨床相關的改變。LC-和CC-治療患者的基線血漿鑭水平相似(範圍為0.31-0.11ng/mL)，在終點時LC-治療患者的血漿鑭水平(＜0.03-1.95ng/mL)高於CC-治療患者的水平(全部＜0.03ng/mL)。在用LC-治療患者的研究中血漿鑭較早達到穩態，在第8和第52周間相似。LC和CC提供了相似的血清磷控制。LC和CC的基線均值(±SD)分別為1.72±0.39和1.87±0.52mmol/L，終點值分別為1.79±0.47和1.65±0.54mmol/L。在1年內，LC組的血清PTH維持穩定，而CC組的血清PTH降低。
LC似乎與CC一樣被良好耐受，並且表現出與CC相當的功效，但是在1年的治療期，LC的高血鈣症風險大大降低。如在其它長期研究中，延長的LC治療並沒有導致血漿鑭蓄積。
8.該研究評價了常規碳酸鑭(LC)在中國人種(ethnic Chinese)群中的功效和安全性。評價了提供500mg鑭的LC片劑。這些高濃度片劑可降低丸劑總負載——一種影響患者順從性的重要議題。
方法該研究包括3部分1-至3-周的篩選和洗脫期、LC的4-周開放標記滴定期，和其中患者隨機(1∶1)接受LC或安慰劑的4-周雙盲維持期。以提供250或500mg鑭的咀嚼片形式施用LC。所包括的男性和女性血液透析患者，在洗脫其之前的磷酸鹽結合劑後的血清磷水平＞5.6mg/dL(1.8mmol/L)。該研究招募了103名患者。主要功效終點是在該雙盲治療的最後一周獲得的血清磷水平。主要的次級功效終點是將血清磷控制至≤5.6mg/dL(1.8mmol/L)。其它次級功效量度包括滴定期間的血清磷情況和血清甲狀旁腺激素、鈣和鈣x磷乘積水平。通過在各次研究訪問時監測不良事件和生命體徵對LC的安全性和耐受性情況進行評估。還進行了全面的生物化學和血液學篩選，並在整個研究過程中測量鑭的血漿水平。
9.腎病性骨營養不良(ROD)是高磷酸鹽血症的重要併發症，與顯著的患者發病率相關。基於鋁的磷酸鹽結合劑已經與骨毒性相關，因此其增加了ROD的現有難度。本研究用以證明常規碳酸鑭(LC)沒有類似的毒性並且將其對骨的長期作用與碳酸鈣(CC)進行比較。
方法將共98名患者隨機用LC(n＝49)或CC(n＝49)治療1年。在基線和開放標籤治療1年後進行四環素-標記的骨活組織檢查，並且進行全面組織形態學測定分析。還測量了骨鹼性磷酸酶活性和血清甲狀旁腺激素(PTH)以及骨化三醇水平。
結果基線和治療1年後的骨活組織檢查可由33名LC-治療的患者和30名CC-治療的患者獲得。任何一組都沒有表現出鋁樣的骨毒性。1年後，在基線時患有軟骨病或骨無力的5/7LC-和3/7CC-治療的患者和在基線時患有高周轉ROD的4/5LC-和3/6CC-治療的患者避免了發展成為嚴重的ROD類型。在LC組中僅有一名、而在CC組有六名患者向骨無力發展。治療組間或者在研究結束時(相對基線)的骨鹼性磷酸酶活性或血清骨化三醇水平沒有顯著差異。LC組的血清PTH水平維持穩定，而在CC組中觀察到血清PTH水平降低，數據範圍的差異更大。
在1年內，與CC-治療的患者相比，用LC治療的透析患者更多顯示避免發展成為更嚴重類型的ROD。骨狀態的其它參數在LC-治療患者間顯示沒有顯著變化。因此，當治療ROD時，LC較常規磷酸鹽結合劑具有優勢。
通過替代前面實施例中所用的一般或特定描述的反應物和/或本發明的操作條件，可重複在前的實施例，可同樣取得成功。
本領域技術人員可以容易地從以上描述確定本發明的基本特性，並且可以在不脫離本發明主旨和範圍的情況下對本發明進行許多改變和修改以使其適用於各種應用和條件。
權利要求
1.一種可咀嚼的鑭片劑製劑，其包含藥學有效量的鑭化合物和至少一種可咀嚼的可藥用賦形劑。
2.權利要求1的可咀嚼製劑，其中所述片劑包含約200mg以上的元素鑭。
3.權利要求1的可咀嚼製劑，其中所述片劑包含約250mg以上的元素鑭。
4.權利要求1的可咀嚼製劑，其中所述片劑包含約250mg的元素鑭。
5.權利要求1的可咀嚼製劑，其中所述片劑包含約500mg以上的元素鑭。
6.權利要求1的可咀嚼製劑，其中所述片劑包含約500mg的元素鑭。
7.權利要求1的可咀嚼製劑，其中所述片劑包含約750mg以上的元素鑭。
8.權利要求1的可咀嚼製劑，其中所述片劑包含約750mg的元素鑭。
9.權利要求1的可咀嚼製劑，其中所述片劑包含約1000mg以上的元素鑭。
10.權利要求1的可咀嚼製劑，其中所述片劑包含約1000mg的元素鑭。
11.權利要求1的可咀嚼製劑，其中所述片劑包含約200mg至約1000mg的元素鑭。
12.根據權利要求1至11中任一項的可咀嚼製劑，其中所述鑭化合物是碳酸鑭。
13.根據權利要求1至11中任一項的可咀嚼製劑，其中所述鑭化合物是以下通式的碳酸鑭La2(CO3)3·xH2O其中x的值為3至8。
14.權利要求13的可咀嚼製劑，其中x的值為3至7。
15.權利要求13的可咀嚼製劑，其中x的值為3至6。
16.權利要求13的可咀嚼製劑，其中x的值為3至5。
17.權利要求13的可咀嚼製劑，其中x的值為4至5。
18.權利要求1的可咀嚼製劑，其中賦形劑選自稀釋劑和摻合流動-潤滑劑。
19.權利要求18的可咀嚼製劑，其中其包含至少一種選自以下的稀釋劑葡聚糖結合劑、玉米糖漿、低聚糖、異麥芽糖低聚糖、葡萄糖、lycasin、木糖醇、乳糖醇、赤蘚醇、甘露醇、異麥芽糖、聚葡萄糖、糊精、澱粉、果糖、木糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、isomalt、乳糖、山梨醇、微晶纖維素、基於蔗糖的稀釋劑-粘合劑、糖粉、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解澱粉、右旋糖、肌醇、穀物水解固形物、直鏈澱粉和甘氨酸。
20.權利要求18的可咀嚼製劑，其中其包含至少一種選自以下的稀釋劑葡聚糖結合劑、澱粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、基於蔗糖的稀釋劑-結合劑、糖粉、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解澱粉、右旋糖、肌醇、穀物水解固形物、直鏈澱粉和甘氨酸。
21.權利要求18的可咀嚼製劑，其包含至少一種選自以下的稀釋劑葡聚糖結合劑、澱粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、基於蔗糖的稀釋劑-粘合劑、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解澱粉、右旋糖、肌醇和直鏈澱粉。
22.權利要求18的可咀嚼製劑，其包含至少一種選自以下的稀釋劑葡聚糖結合劑、果糖、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖糊精、右旋糖、麥芽糖醇、isomalt和葡萄糖。
23.權利要求18的可咀嚼製劑，其中稀釋劑是葡聚糖結合劑。
24.根據權利要求1至11中任一項的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約10％至約90重量％。
25.根據權利要求12的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約10％至約90重量％。
26.根據權利要求13的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約10％至約90重量％。
27.根據權利要求1至11中任一項的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約40％至約80重量％。
28.根據權利要求12的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約40％至約80重量％。
29.根據權利要求13的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約40％至約80重量％。
30.根據權利要求1至11中任一項的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約30％至約60重量％。
31.根據權利要求12的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約30％至約60重量％。
32.根據權利要求13的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約30％至約60重量％。
33.根據權利要求1至11中任一項的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約40％至約60重量％。
34.根據權利要求12的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約40％至約60重量％。
35.根據權利要求13的可咀嚼製劑，其包含葡聚糖結合劑作為稀釋劑，其量基於所有成分總重量為約40％至約60重量％。
36.根據權利要求18的可咀嚼片劑，其包含選自以下的摻合流動劑-潤滑劑硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化矽、無水膠態二氧化矽、氫化植物油、甘油二十二烷酸酯和甘油單硬脂酸酯。
37.包含藥學有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物製劑，其通過包括以下步驟的方法製備a.在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；或b.粉末摻合鑭化合物和賦形劑，將所得的組合壓縮成塊狀材料或者滾壓成股狀材料，並將所製備的材料研磨成自由流動的混合物；和c.將該混合物壓縮成片劑或者將所得的混合物填充到適宜的容器中。
38.包含藥學有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物製劑，其通過包括以下步驟的方法製備將鑭化合物壓縮成塊狀材料或者滾壓成股狀材料，並將所製備的材料研磨成自由流動的材料，然後與賦形劑摻合，將所得的組合壓縮成片劑或者填充到適宜容器中。
39.包含藥學有效量的鑭化合物的咀嚼片藥物製劑，其通過包括以下步驟的方法製備a.在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；和b.將該混合物壓縮成片劑。
40.治療高磷酸鹽血症的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的根據權利要求1至39中任一項的鑭製劑。
41.治療有效量的根據權利要求1至39中任一項的鑭製劑用於在有需要的患者中治療高磷酸鹽血症的用途。
42.製備鑭化合物的片劑製劑的方法，其包括以下步驟a.在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；和b.將該混合物壓縮成片劑。
全文摘要
本發明涉及一種可咀嚼的鑭製劑，其包括藥學有效量的鑭化合物和至少一種可咀嚼的可藥用賦形劑。本發明還涉及一種包含藥學有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物製劑，其通過包括以下步驟的方法製備a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；或b)粉末摻合鑭化合物和賦形劑，將所得的組合壓縮成塊狀材料或者將所得的組合滾壓成股狀材料，並將所製備的材料研磨成自由流動的混合物；和c)將所得的混合物壓縮成片劑或者將所得的混合物填充到適宜的容器中。
文檔編號A61J3/10GK1871018SQ200480031578
公開日2006年11月29日 申請日期2004年8月26日 優先權日2003年8月26日
發明者J·C·費迪南多, R·P·哈斯拉姆, L·A·特雷斯皮迪 申請人:夏爾控股公司