2‑氨基‑5‑氟‑1‑（2‑（4‑溴苯基）‑2‑氧代乙基）溴化吡啶鎓的製作方法
2023-05-20 19:30:21 1
本發明屬於有機合成領域，具體涉及一種2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓。
（二）
背景技術：
2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓是有機合成的重要中間體，主要用於生產醫藥中間體中氮茚衍生物，香豆素衍生物及香料等方面。中氮茚衍生物顯示出廣譜的生物活性，用於被設計和合成抑制人法尼基轉移酶的取代的吲嗪-3-基（苯基）甲酮。最近，類似的吲嗪已經獲得專利，用於治療癌症、心血管疾病和退行性關節疾病如骨關節炎或椎關節炎。抑制機制涉及鹼性成纖維細胞生長因子和白三烯產生。已知其它取代的吲嗪-3-基（苯基）甲酮抑制涉及感染性疾病的MPtpA / MPtpB磷酸酶。 此外被三甲氧基苯基單元取代的吲哚嗪顯示有效的抗有絲分裂和抗增殖活性。香豆素衍生物類藥物是一類口服抗凝藥物。它們的共同結構是4-羥基香豆素。同時，雙香豆素還可以用於對付鼠害。當初人們在牧場牲畜因抗凝作用導致內出血致死的過程中發現的雙香豆素，意識到了這一類物質的抗凝作用，引起了之後對香豆素類藥物的研究和合成，從而為醫學界提供了多一種重要的凝血藥物。
（三）
技術實現要素：
本發明需要解決的問題是針對現有技術，提供一種工藝簡單合理、成本低，產品純度高，適於實驗室及工業化生產的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法。
本發明是通過如下技術方案實現的：
一種2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法，其特殊之處在於：包括以下步驟：
苯乙酮溶解在一定溶劑中，與液溴按一定的比例在-20-40℃ 下反應，製得2,4-二溴苯乙酮，在一定溶劑中，與一定比例的2-氨基-5-氟吡啶在0-80℃反應，反應結束，冷至室溫，乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、旋轉蒸發濃縮後得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經重結晶得純品。
本發明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法，苯乙酮與液溴比例為1：2—1：8。
本發明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法，苯乙酮與2-氨基-5-氟吡啶比例為1:1—1:5。
本發明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法，溶劑為乙酸乙酯，乙醇，N,N-二甲基甲醯胺，二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃中的至少一種。
本發明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法，苯乙酮溶解在一定溶劑中，與液溴按一定的比例在-20-40℃ 下反應，經2~8小時製得2,4-二溴苯乙酮，在一定溶劑中，與一定比例的2-氨基-5-氟吡啶在0-80℃反應3-15小時。
本發明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法，粗產品用正己烷：乙酸乙酯體積比為1：1~1:3的的混合溶液重結晶得純品。
本發明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法，乾燥使用的乾燥劑為無水硫酸鈉，無水硫酸鎂中的一種。
本發明2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的合成工藝及合成步驟如下：
本發明的有益效果：反應原料比較易得，價格合理，反應條件溫和，易於操作，易於控制，後處理簡單，且產品質量穩定，純度高。
（四）具體實施方式
實施例1
600mmol（72.0g）苯乙酮,溶於500mL二氯甲烷，在0℃下滴入2mol液溴(320g)，滴完攪拌3小時。反應結束減壓蒸餾除去溶劑得到2,4-二溴苯乙酮。加入1000 mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌溶解。加入2mol 2-氨基-5-氟吡啶(224g)，50℃反應10小時，反應結束，冷至室溫，加入600 mL水和500 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（3×500 mL），合併有機相，用水洗滌（2×150 mL），200 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結晶得純品180.6g，產率77.2%。
實施例2
600mmol（72g）苯乙酮,溶於1000mL乙腈。在0℃下滴入2mol液溴(320g)。然後在20℃下反應6小時，反應結束旋轉蒸發除去乙腈得到2,4-二溴苯乙酮。加入1200 mL二氯甲烷，加入4mol 2-氨基-5-氟吡啶（448g），30℃反應15小時，反應結束，冷至室溫，加入600 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（3×600 mL），合併有機相，用水洗滌（3×250 mL），300 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：2（體積比）的混合溶液重結晶得純品210.9g，產率90.01%。
實施例3
60mmol(7.2g)苯乙酮,溶於250ml三氯甲烷。在20℃下滴入480mmol(76.8g)液溴。在20℃下反應5小時，反應結束旋轉蒸發除去溶劑，加入120 mL乙腈，300mmol(66.0g)2-氨基-5-氟吡啶10℃下反應8小時。反應結束，加入60 mL水和60 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（4×20 mL），合併有機相，用水洗滌（2×50 mL），100 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結晶得純品20.5g，產率87.6%。
實施例4
1mol（120g）苯乙酮溶於1000ml四氫呋喃,在10℃下滴入8mol（1280g）液溴，10℃下反應0.5小時，反應結束旋轉蒸發除去溶劑，加入1200 mL三氯甲烷，加入3mol(336g)2-氨基-5-氟吡啶，40℃下反應6小時，反應結束，冷至室溫，加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（4×400 mL），合併有機相，用水洗滌（2×400 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結晶得純品377.5g，產率96.8%。
實施例5
100mmol（12g）苯乙酮溶解於200ml氟仿,10℃下滴入300mmol（48g）液溴，40℃下反應2小時，反應結束旋轉蒸發除去溶劑，加入60mL乙腈和100mmol(11.2g)2-氨基-5-氟吡啶，40℃反應3小時，反應結束，冷至室溫，加入30mL水和40mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（3×20mL），合併有機相，用水洗滌（2×50 mL），10mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結晶得純品33.4g產率85.6%。
實施例6
1mol（120g）苯乙酮溶於900ml乙酸乙酯,在0℃下滴入2mol液溴，-20℃下反應8小時，反應結束旋轉蒸發除去溶劑，加入1000 mL乙酸乙酯，加入3mol(336g)2-氨基-5-氟吡啶，80℃下反應3小時，反應結束，冷至室溫，加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（4×400 mL），合併有機相，用水洗滌（2×400 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無水碳酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結晶得純品，產率92.1%。
實施例7
1mol（120g）苯乙酮溶於1000ml乙醇,在0℃下滴入4mol液溴，10℃下反應2小時，反應結束旋轉蒸發除去溶劑，加入1000 mL乙醇，加入3mol(336g)2-氨基-5-氟吡啶，80℃下反應3小時，反應結束，冷至室溫，加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（4×400 mL），合併有機相，用水洗滌（2×400 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無水碳酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結晶得純品，產率95.3%。
實施例8
1mol（120g）苯乙酮溶於900ml乙酸乙酯,在0℃下滴入2mol液溴，-20℃下反應8小時，反應結束旋轉蒸發除去溶劑，加入1000 mL二氯甲烷，加入3mol(336g)2-氨基-5-氟吡啶，0℃下反應15小時，反應結束，冷至室溫，加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（4×400 mL），合併有機相，用水洗滌（2×400 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無水碳酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結晶得純品，產率91.9%。