高純度藥物及其製備方法

2023-04-29 17:50:01 4

專利名稱：：高純度藥物及其製備方法
技術領域：
：本發明提供一種製備高純度藥物的方法，特別是製備高純度頭孢哌酮鈉或者高純度他唑巴坦鈉的方法，還提供一種製備高純度頭孢哌酮鈉與高純度他唑-巴坦鈉複方粉針劑的方法，以及根據上述方法製備得到的高純度藥物或高純度藥物組合物，屬於醫藥
技術領域：
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背景技術：
：頭孢哌酮，分子式C25H27N90S2，英文名為cefoperazone，化學名為(6R，7R)-3-[[(1-甲基-lH-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳醯氨基)-2-對羥基苯基-乙醯氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]-辛-2烯-2-甲酸，為第三代頭孢菌素類抗生素，通過抑制敏感細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。他唑巴坦，分子式d。H識S，英文名為Tazobactam，化學名為(2S)-(2a，3P，5a)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3_三唑-l-甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3，2，0]庚烷-羧酸-4，4-二氧化物，其除了對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其他細菌無抗菌活性，但是他唑巴坦對由e—內醯胺類抗生素耐藥菌株產生的多數重要的e—內醯胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐藥菌對青黴素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，並且他唑巴坦與青黴素類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協同作用。由於他唑巴坦可與某些青黴素結合蛋白相結合，因此敏感菌株對頭孢哌酮和他唑巴坦的複方製劑的敏感性較單用頭孢哌酮時更強。經過進一步的研究發現，頭孢哌酮(鈉)和他唑巴坦(鈉)聯合使用，可以產生明顯的協同作用。目前使用的頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉複方製劑存在有效成分純度不高，雖然也採用了在製備原料的過程中多次精製來提高原料的純度，但效果並不理想，相關雜質含量仍然很高，因此，存在在給藥人體時引起的副作用較大等問題，尤其是當將頭孢哌酮與他唑巴坦或二者的鈉鹽製成可注射複方製劑，比如粉針劑時，純度不高及其帶來副作用較為明顯的問題極為嚴重。本申請人經過長期認真地研究發現，將通常用於物質分析與分離的技術凝膠杵層析與反向柱層析結合用於純化頭孢哌酮、他唑巴坦或其鹽，尤其是鈉鹽中，出人意料地可獲得高純度的上述藥物，從而完成了本發明。
發明內容本發明提供一種製備高純度藥物的方法，所述藥物選自頭孢哌酮、他唑巴坦或其鹽，其包括如下步驟(1)取藥物粗品，經凝膠柱層析，用低級垸基醇水溶液作為洗脫劑，收集藥物含量不小於92%的洗脫流分；(2)取上述步驟(1)所得洗脫流分，經反向柱層析，以烷基鍵合相矽膠為填料，用含水有機溶劑作為洗脫劑，收集藥物含量不小於9弧的洗脫流分。在本文中，所述頭孢哌酮或他唑巴坦的鹽優選頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉。所述頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉粗品可以由頭孢哌酮或他唑巴坦粗品在氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或者氧化鈉的存在下形成的。在本文中，歩驟(1)中的凝膠柱可以選自聚丙烯醯胺凝膠柱、交聯葡聚糖凝膠柱、瓊脂糖凝膠柱或聚苯乙烯凝膠柱，優選交聯葡聚糖凝膠柱，更優選,S印hadexLH系列的凝膠柱，例如S印hadexLH-20或S印hadexLH-60，最優選S印hadexLH-20柱；步驟(1)中的低級烷基醇為甲醇、乙醇或者丙醇，優選乙醇；步驟(1)中的洗脫劑為80%95%的乙醇水溶液；歩驟(2)中的填料選自C"Cs或U的填料，優選Q的填料；歩驟(2)中的有機溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六環、四氫呋喃、甲乙酮、正丁醇或者乙酸乙酯，優選甲醇或者乙醇，更優選乙醇；步驟(2)中的洗脫劑為70%95%的乙醇水溶液。在本文中，步驟(2)中所述的收集藥物含量不小於99%的洗脫流分，優選收集藥物含量不小於99.5%的洗脫流分，例如藥物含量為99.5%的洗脫流分，更優選收集藥物含量不小於99.8%的洗脫流分，例如藥物含量為99.8%的洗脫流分。在一個優選的實施方案中，其中步驟(1)中的凝膠柱選自S印hadexLH-20凝膠柱，洗脫劑為80%95%的乙醇水溶液；步驟(2)中的反向柱層析為BUCHI中壓製備色譜儀層析，填料為反相U填料，洗脫劑為70%95%的乙醇水溶液。本發明還提供按照上述任一種方法製備得到的高純度藥物或含有這些高純度藥物的藥物組合物。本發明還提供一種製備頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉複方粉針劑的方法，其中分別選用藥物頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉，按照上述任一種製備高純度藥物的方法分別得到高純度的頭孢哌酮鈉與高純度的他唑巴坦鈉，然後按照頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉=4:l至8:l的比例混合，優選按照照頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉=4:1或8:1的比例混合，分裝即可。在一個優選的製備頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉複方粉針劑的實施方案中，將高純度的頭孢哌酮鈉與高純度的他唑巴坦鈉混合後，粉碎成60-100目的粉末，然後在無菌條件卜分裝，優選在無閨'室內100級條件下按1.0-2.5g/瓶分裝。本發明還提供按照本發明的上述方法製備得到的頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉複方粉針劑。在本發明的一個優選的實施方案中，提供一種製備高純度頭孢哌酮鈉或者他唑巴坦鈉的方法，其特徵在於包括如下步驟(1)頭孢哌酮鈉粗品或者他唑巴坦鈉粗品溶於水，經S印hadexLH-20凝膠柱層析，用80%95%乙醇水溶液作為洗脫劑，收集頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉含量不小於92%的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經BUCHI中壓製備色譜儀層析，用反相U填料柱，用70%95%乙醇水溶液進行梯度洗脫，收集頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉含量不小於99%的洗脫流分。在本發明的另一個優選的實施方案中，提供一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉複方粉針製劑的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)頭孢哌酮鈉粗品或者他唑巴坦鈉粗品溶於水，經S印hadexLH-20凝膠柱層析，用80%95%乙醇作為洗脫劑，收集頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉含量不小於92%的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經BUCHI中壓製備色譜儀層析，用反相Cw填料杵，用70%95%乙醇進行梯度洗脫，收集頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉含量不小於99%的洗脫流分，冷凍乾燥，分別製得高純度的頭孢哌酮鈉和高純度的他唑巴坦鈉原料；(3)將步驟(2)所得高純度的頭孢哌酮鈉和高純度的他唑巴坦鈉按重量比4:1或者8:1混合，粉碎成60-100目粉，然後在無菌室內100級條件下分裝成(1.02.5g)/瓶規格的注射劑。在本發明的實施方案中，複方製劑中頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的重量比為4:l至8:l可獲得最佳的協同治療效果。為了便於臨床上使用，優選每單位製劑中含頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉1.0g2.5g。在本說明書中，如果沒有特別地說明，所採用的裝置、設備、儀器、技術、工藝、原料、方法、步驟等都是本領域技術已知的，或者本領域技術人員按照公知技術可以獲得的。與現有技術相比，本發明所提供的製備高純度頭孢哌酮、他唑巴坦或其鹽，尤其是鈉鹽的方法具有下述優點1.所製備的頭孢哌酮、他唑巴坦鈉或其鹽尤其是鈉鹽的純度非常高，其純度大於或等於99.0%，甚至高達99.5%，更甚至高達99.8%，或更高。2.純化過程無汙染、成本低，所有溶劑均可回收使用，便於工業連續化生3.去除了很多水不溶性雜質，提高了頭孢哌酮、他唑巴坦鈉或其鹽尤其是鈉鹽在水屮的溶解性，同時提高其水溶液的穩定性。4.所用層析柱可重複使用，使用次數達20次以上，極大地降低了生產成本。具體實施方案下面將參照具體實施例進一步闡述本發明，應當理解，這些實施例僅僅是對本發明優選方案的說明，而並不以任何方式限制本發明的保護範圍。實施例1將注射用頭孢哌酮鈉原料500g溶於2000ml水，對所得溶液進行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-20，用95%乙醇溶液1200ml進行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量大於92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓製備色譜儀層析，所用反向層析柱的填料為U烷基鍵合相矽膠。用95%乙醇溶液1500ml進行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量不小於99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍乾燥後得高純度的頭孢哌酮鈉原料424.Og，純度為99.5%，收率為84.8%。將注射用他唑巴坦鈉原料500g溶於1800ml水，對所得溶液進行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-20，用95%乙醇溶液1000ml進行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量大於92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓製備色譜儀層析，所用反向層析柱的填料為U烷基鍵合相矽膠。用95%乙醇溶液1100ml進行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小於99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍乾燥後得高純度的他唑巴坦鈉原料.417.0§，純度為99.4%，收率為83.4%。將所製備的高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料按4:1的重量比混合，粉碎過60目篩，在無菌室百級條件卜分裝，每瓶含l.125g，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉複方粉針劑。實施例2將注射用頭孢哌酮鈉lOOOg原料溶於3000ml水，對所得溶液進行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-60，用80%乙醇溶液1600ml進行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量不小於92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓製備色譜儀層析，所用反向層析柱的填料為G烷基鍵合相矽膠。用70X乙醇溶液1800ml進行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量不小於99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍乾燥後得高純度的頭孢哌酮鈉原料822.lg，純度為99.6%，收率為82.2°/0。將注射用他唑巴坦鈉原料600g溶於1500ml水，對所得溶液進行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-60,用80%乙醇溶液800ml進行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小於92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓製備色譜儀層析，所用反向層析柱的填料為(V烷基鍵合相矽膠。用70。％乙醇溶液900ml進行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小於99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍乾燥後得高純度的他唑巴坦鈉原料483.6g，純度為99.6%，收率為80.6%。將所製備的高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料按8:1的重量比混合，粉碎過80目篩，在無菌室百級條件下分裝，每瓶含1.0g，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉複方粉針劑。實施例3將注射用頭孢哌酮鈉800g原料溶於2400ml水，對所得溶液進行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-20，用85%乙醇溶液1200ml進行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量不小於92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓製備色譜儀層析，所用反向層析柱的填料為(V烷基鍵合相矽膠。用80X乙醇溶液1000ml進行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量不小於99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍乾燥後得高純度的頭孢哌酮鈉原料667.2g，純度為99.5%，收率為83.4%。將注射用他唑巴坦鈉原料500g溶於1500ml水，對所得溶液進行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-20，用85%乙醇溶液900ml進行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小於92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓製備色譜儀層析，所用反向層析柱的填料為Ci烷基鍵合相矽膠。用80X乙醇溶液800ml進行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小於99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍乾燥後得高純度的他唑巴坦鈉原料410.5g，純度為99.5%，收率為82.1%。將所製備的高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料按4:1的重量比混合，粉碎過100目篩，在無菌室百級條件下分裝，每瓶含2.0g，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉複方粉針劑。實施例4按實施例1製備高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料，然後按8:1的重量比混合，粉碎過80目篩，在無菌室百級條件下分裝，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉複方粉針劑，每單位粉針劑含2.25g頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉。實施例5按實施例2製備高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料，然後按4:1的重量比混合，粉碎過100目篩，在無菌室百級條件下分裝，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉複方粉針劑，每單位粉針劑含2.5g頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉。實施例6按實施例3製備高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料，然後按4:1的重量比浥合，粉碎過60目篩，在無菌室100級條件下分裝，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉複方粉針劑，每單位粉針劑含1.Og頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉。穩定性研究對實施例卜6所製備的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉粉針劑進行質量檢測。同時進行高溫4(TC、相對溼度75。/。士5^條件下加速試驗6個月和溫度25-C、相對溼度60%±10%條件下長期試驗18個月的考察，檢測各項質量指標的變化，所得數據如表1-3所示tableseeoriginaldocumentpage10實施例5白色粉末5.4符合規定1.90100.8101.2實施例6白色粉末5.6符合規定1.89102.0100.3表2高溫4(TC、相對溼度75%±5%條件下加速試驗6個月時間樣品性狀酸度澄明度有關物質含量(%)(%)頭孢哌酮他唑巴坦實施例1白色粉末5.4符合規定1.8799.7跳6實施例2白色粉末5.4符合規定1.86100.4100.2實施例3白色粉末5.5符合規定1.8899.898.7l月實施例4白色粉末5.5符合規定1.84101.1101.9實施例5白色粉末5.4符合規定1.90100.7101.1實施例6白色粉末5.5符合規定1.88102.0100.2實施例1白色粉末5.4符合規定1.8899.5100.4實施例2白色粉末5.3符合規定1.87100.3100.1實施例3白色粉末5.4符合規定1.9099.898.52月實施例4白色粉末5.5符合規定1.86101.0101.9實施例5白色粉末5.4符合規定1.91100.7101.0實施例6白色粉末5.6符合規定1.90101.8100.2實施例1白色粉末5.4符合規定1.9099.4100.4實施例2白色粉末5.3符合規定1.88100.2跳0實施例3白色粉末5.3符合規定1.,9199.798.53月實施例4白色粉末5.4符合規定1.88100.8102.0實施例5白色粉末5.3符合規定1.93100.6■9實施例6白色粉末5.5符合規定1.,90101.7■16月實施例1白色粉末5.3符合規定1.,9399.2100.3實施例2白色粉末5.3符合規定1.,90100.199.8實施例3白色粉末5.3符合規定1,,9299.598.3實施例4白色粉末5.5符合規定1.90100.7101.7實施例5白色粉末5.3符合規定1.95跳4100.7實施例6白色粉末5.4符合規定1.92101.5100.0表3溫度25'C、；相對溼度60%±10%條件下長期試驗18個月時間樣品性狀酸度澄明度有關物質含量(%)(%)頭孢哌酮他唑巴坦實施例1白色粉末5.5符合規定1.8699.7100.5實施例2白色粉末5.4符合規定1.87100.5100.2實施例3白色粉末5.5符合規定1..8899.898.53月實施例4白色粉末5.5符合規定1.85101.0102.0實施例5白色粉末5.4符合規定1.92100.6101.2實施例6白色粉末5.6符合規定1.90101.8100.2實施例1白色粉末5.4符合規定1.8899.5100.4實施例2白色粉末5.4符合規定1.87■4100.0實施例3白色粉末5.4符合規定1.9099.698.56月實施例4G色粉末5.5符合規定1.86101.1101.8實施例5白色粉末5.3符合規定1.91100.7101.3實施例6白色粉末5.5符合規定1.91101.9100.2實施例1白色粉末5.4符合規定1.,8999.4100.2實施例2白色粉末5.3符合規定1,.86100.4100.1實施例3白色粉末5.4符合規定1..9199.798.49月實施例4白色粉末5.4符合規定1.,86101.0101.7實施例5白色粉末5.3符合規定1..93100.5皿，0實施例6白色粉末5.5符合規定1..93101.7跳012月實施例1Ci色粉末5.3符合規定1.,9丄99.4跳3實施例2白色粉末5.3符合規定1,.88跳3100.0實施例3白色粉末5.3符合規定1.9399.698.2實施例4白色粉末5.4符合規定1.89100.8101.5實施例5白色粉末5.3符合規定1.94100.4101.1實施例6白色粉末5.6符合規定1.94101.699.9實施例1白色粉末5.3符合規定1.9399.2100.3實施例2白色粉末5.3符合規定1.91100.3100.1實施例3白色粉末5.4符合規定1.9599.598.018月實施例4fl色粉末5.3符合規定1.91100.7101.3實施例5白色粉末5.3符合規定1.96100.3101.0實施例6白色粉末5.4符合規定1.97101.599.8由以上數據結果可以看出，本發明製得的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉粉針劑質量優於標準要求，且經過加速6個月和長期18個月等實驗後，各項質量指標尤其是純度無明顯變化，均優於質量標準，證實了本發明的製備的樣品質量穩定性非常好。上述根據優選實施例對本發明作了描述。應當理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發明的保護範圍之內。權利要求1.一種製備高純度藥物的方法，所述藥物選自頭孢哌酮、他唑巴坦或其鹽，其包括如下步驟(1)取藥物粗品，經凝膠柱層析，用低級烷基醇水溶液作為洗脫劑，收集藥物含量不小於92％的洗脫流分；(2)取上述步驟(1)所得洗脫流分，經反向柱層析，以烷基鍵合相矽膠為填料，用含水有機溶劑作為洗脫劑，收集藥物含量不小於99％的洗脫流分。2.權利要求l的方法，其中所述藥物選自頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉。3.權利要求1或2的方法，其中步驟(1)中的凝膠柱選自聚丙烯醯胺凝膠柱、交聯葡聚糖凝膠柱、瓊脂糖凝膠柱或聚苯乙烯凝膠柱，優選交聯葡聚糖凝膠柱，更優選S印hadexLH系列的凝膠柱，最優選S印hadexLH_20柱；步驟(2)中的填料選自C4、G或d8的填料，優選ds的填料。4.權利要求1或2的方法，其中步驟(1)中的低級烷基醇為甲醇、乙醇或者丙醇，優選乙醇；步驟(2)中的有機溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六環、四氫呋喃、甲乙酮、正丁醇或者乙酸乙酯，優選甲醇或者乙醇，更優選乙醇。5.權利要求1或2的方法，其中步驟(1)中的洗脫劑為80%95%的乙醇水溶液；歩驟(2)中的洗脫劑為70%95%的乙醇水溶液。6.權利要求1或2的方法，其中歩驟(1)中的凝膠柱選自S印hadexLH-20凝膠柱，洗脫劑為80%95%的乙醇水溶液；步驟(2)中的反向柱層析為BUCHI中壓製備色譜儀層析，填料為反相U填料，洗脫劑為70%95%的乙醇水溶液。7.按照權利要求1-6中任一項的方法製備得到的高純度藥物或含有這些高純度藥物的藥物組合物。8.—種製備頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉複方粉針劑的方法，其中分別選用藥物頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉，按照權利要求1-6中任一項的方法分別得到高純度的頭孢哌酮鈉與高純度的他唑巴坦鈉，然後按照頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉二4:l至8:l的比例混合，分裝即可。9.權利要求8的方法，其中在將高純度的頭孢哌酮鈉與高純度的他唑巴坦鈉混合後，粉碎成60-100目的粉末，然後在無菌條件下分裝。10.按照權利要求8或9的方法製備得到的頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉複方粉針劑。全文摘要本發明提供一種製備高純度藥物的方法，特別是製備高純度頭孢哌酮鈉或者他唑巴坦鈉的方法，還提供一種製備高純度頭孢哌酮鈉與高純度他唑巴坦鈉複方粉針劑的方法，以及根據上述方法製備得到的高純度藥物或高純度藥物組合物。文檔編號C07D499/00GK101348493SQ20081013962公開日2009年1月21日申請日期2008年9月2日優先權日2008年9月2日發明者陶靈剛申請人:海南數爾藥物研究有限公司