熱敏性聚磷腈-生物活性分子綴合物、其製備方法及其用途的製作方法

2023-05-25 09:47:06 4

專利名稱：：熱敏性聚磷腈-生物活性分子綴合物、其製備方法及其用途的製作方法熱敏性聚磷腈-生物活性分子綴合物、其製備方法及其用途
背景技術：
：(a)發明領域本發明涉及聚(有機石壽腈)-生物活性分子綴合物，其中具有隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的官能團的可生物降解和熱敏性聚(有機磷腈)與各種生物活性分子例如藥物結合；其製備方法及其遞送生物活性分子的用途。(b)相關領域描述熱敏性聚合物水凝膠水溶液可在低溫下保持溶液相，且可通過升溫使其變為凝膠相。這種溶液-凝膠相變可反向發生。據認為，由於其水溶液的優點在於可容易與治療藥物混合，故熱敏性聚合物水凝膠是遞送注射藥物的有效物質。因此，可容易地將它注射到活體中，無需任何外科手術，且當注射到活體的需要的區域時，它在體溫下形成具有3維結構的凝膠相，因而可實現藥物的控釋和緩釋[LifeScience,65,261(1999);J.Control.Rel，63,155(2000)]。但是，具有小分子量或高親水性的藥物的問題是它們可容易地和迅速通過由熱敏性聚合物水凝膠形成的凝膠的3維網絡結構，致使30%或更多的大量藥物在注射早期階段釋放。還存在另一個問題是，由於凝膠中的親水性藥物高速擴散到活體中致使在短時間內完成藥物釋放，因此無法實現藥物緩釋(AdvDrugDelivRev,31，197(1998))。因此，需要其中生物活性分子或藥物直接與水凝膠結合的可生物降解和熱敏性聚合物。另外，因為細胞不能在凝膠中生長，所以需要14與生物活性分子綴合的熱敏性聚合物水凝膠，它可作為移植型細胞轉運物質使用。聚環氧乙烷和聚環氧丙烷的共聚物(泊咯沙姆)是熟知的熱敏性聚合物水凝膠。但是，泊咯沙姆在體內不能降解[J.Pharm.Pharmacol,48,669(1996)]。近來，報導了可生物降解的聚環氧乙烷和聚交酯酸的共聚物(Regef)[Nature,388,860(1997)]。但是，Regel⑧的缺點是沒有官能團，因而限制了與藥物或生物活性分子的直接結合。本發明發明人報導了通過用胺基酸酯和甲氧基聚乙二醇取代線性二氯磷腈製備的聚(有機磷腈)出現熱敏性，該熱敏性是在特定溫度或更低溫度下物質在水溶液中為溶液相，而當溫度高於特定溫度時，發生相變，溶液相變為3維結構的凝膠相。另外，它們在水溶液中逐漸水解[Macromolecules32,2188(1999);Macromolecules32,7820(1999);Macromolecules35,3876(2002);韓國專利259,367和315,630號；和US專利6,319,984號]。另外，本發明發明人還開發出具有隨溫度變化而顯示溶液-凝膠相變的官能團的聚(有機石岸腈)(韓國專利申請2006-0005579號)。可通過化學鍵例如共價鍵或配位共價鍵，將藥物或生物活性分子引入具有官能團的聚(有機磷腈)。可根據化學鍵的類型改變聚(有機磷腈)的性質，包括生物分布、生物降解、藥效學、溶解度、抗原反應。聚合物-藥物綴合物可控制藥物釋放，減少藥物毒性並增加藥物的EPR作用(提高滲透和維持作用)[BioconjugateChem.3,351(1992)]。作為關於通過這種結合遞藥的代表性研究，已知環三^#腈-抗癌藥物綴合物[J.Control.Release,161,55(1998)]。可降解和熱敏性聚(有機磷腈)-藥物或生物活性分子綴合物是應用於熱敏性聚合物的聚合物-藥物綴合物。聚(有機磷腈)-藥物或生物活性分子綴合物具有聚合物-藥物綴合物和常規藥物載體的優點，所以它可在體內有效遞藥、具有優良藥物作用和適合植入型水凝膠，該水凝膠允許細胞在其中生長。15另外，將各種添加劑引入該聚合物水凝膠還可作為細胞轉運物質或藥物提高效率。當遞送多肽或蛋白質藥物時，引入添加劑可保持水凝膠中藥物的穩定性、誘導添加劑和藥物的離子鍵產生和控制水凝膠釋放藥物的速度。另外，當遞送治療性細胞時，遞送到身體後，引入水凝膠的添加劑還可增加細胞的活性。發明概述本發明目的是提供聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物，其中隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的聚(有機磷腈)與各種生物活性分子例如藥物結合；及其製備方法。本發明的另一個目的是提供含聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物的水凝膠。本發明的再另一個目的是提供遞送生物活性分子的組合物，該組合物含聚(有機^l腈)-生物活性分子綴合物和/或水凝膠和一種或多種選自其它藥物和/或添加劑的物質。附圖簡述圖1是顯示本發明聚(有機磷腈)-紫杉醇綴合物的溶液-凝膠相變的照片。圖2顯示本發明聚(有機磷腈)-抗癌藥物或生物活性分子綴合物隨溫度變化的粘度變化。圖3顯示本發明聚(有機磷腈)-紫杉醇綴合物隨時間變化的失重度。圖4顯示本發明聚(有機磷腈)-抗癌藥物或生物活性分子綴合物隨時間變化的失重度。圖5顯示本發明與抗癌藥物綴合的聚(有機^瞵腈)水凝膠中抗癌藥物隨時間變化的釋^:行為。圖6顯示本發明與紫杉醇綴合的聚(有機磷腈)水凝膠的體內抗癌活性。圖7顯示本發明與多柔比星綴合的聚(有機石壽腈)水凝膠的體內抗癌活性。實施方案詳述本發明涉及聚(有機石壽腈)-生物活性分子綴合物，其中具有隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的官能團的可生物降解和熱敏性聚(有機磷腈)與各種生物活性分子例如藥物結合；其製備方法及其遞送生物活性分子的用途。按照本發明，聚(有機磷腈)是可生物降解和熱敏性磷酸肌酸基分子，因此發生隨溫度變化的溶液-凝膠相變。因此，當將它和生物活性分子例如藥物給予活體時，聚(有機磷腈)在體溫下形成凝膠相，允許生物活性分子控制釋^:。另外，聚(有機-岸腈)具有與生物活性分子通過離子鍵、共價鍵或配位共價鍵化學結合的官能團，因其良好結合性質，故允許生物活性分子緩釋。因此，聚(有機磷腈)可用作遞送生物活性分子的物質。本文中使用的術語"可生物降解"是指當物質注射到活體時，它在體內分解為無害物質，^皮排洩出，致使其不在體內停留，且無有害作用的性質。術語"熱敏性"是指物質發生溶液-凝膠相變的性質，其中通過升溫，溶液相形式的溶液變為凝膠相，發生溶液-凝膠相變時的溫度稱為"膠凝溫度"。術語"生物活性分子"是指在體內具有有利作用的物質。例如，生物活性分子是選自以下的一種或多種分子各種藥物(如抗癌藥物和血管發生抑制劑)、蛋白質、多肽、肽、疫苗、基因和激素。17在一個方面，本發明提供聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物，其中隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的聚(有機磷腈)與一種或多種生物活性分子結合。本發明聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物可由以下化學式1代表-《，咖禍;、(iL《R,《P/》訴1,("/''、(,-^K一O^CHs)，>(NH伊《》《ft《R8》乂"其中，p為乙二醇的重複單元數，為7-50的整數；NHCH(R)c02r2為胺基酸酯，其中W選自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H40H、CH2C2NH2C6H4、OCOC4韭9、C02C2H5、CH2C02C2H5、(CH2)2C02C2H5和HCONHCH(CH2C6H5),且r2選自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H^。CH2CHCH2;nh(rs)(r"(rs)為胺基酸、肽或縮肽酯，其中R3為CH(W),R4選自C02、C02CH2C02、C02CH(CH3)C02和CONHCH(X)C02,r5選自H、CH3和C2Hs,且W和X獨立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4]SrH9、C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H40H、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH;NH(rS)(R、(rS)和NH(Re)(R,(F^)是具有官能團的取代基，其中R6為CH(Y),R7選自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2C02、O、CONHCH(Z)O、CO、C02、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)C02，R8選自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和下表l中所示保護基，Y和Z獨立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOG(韭9、C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H40H、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、CH2C3N2H3*CH2SH,R9選自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)C02H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]rOH和魚精蛋白，q是亞甲基的重複單元數，為l-20的整數，r是吖丙啶、賴氨酸或精氨酸的重複單元數，為1-18000的整數；NH(R"(R,(R,為具有官能團的取代基，其中R6和R7與在NH(R6)(R7)(R8)和NH(R6)(R7)(r9)中的相同，R化選自紫杉醇、多柔比星、喜樹鹼、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羥基喜樹鹼、10-氨基喜樹鹼、7-乙基喜樹石威、伊立替康、曱氨蝶呤、絲裂黴素C、紫杉烷、多西他賽、苯丁酸氮芥、加裡剎黴素、美登醇、2-吡咯啉-l-基多柔比星(AN-201)、柔紅黴素、丁酸、美法侖、4'-二曱基去氧鬼臼毒素、薑黃、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-(3-氨基-4'-0-去甲基表鬼臼毒素、太利蘇黴素Sob、道i若黴素、duocarmycinA、duocarmycinSA、順式-烏頭道諾黴素、加裡剎黴素、偶氮烯輸二醇(diazeniumdiolate)、糹方《垂黴素、6畫玄i基口票p令、glucuronidation、phosmidosine、鏈黑黴素、血p卜啉、去鐵胺(DFO)、去鐵酮、阿西維辛、雌莫司汀、力達黴素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(aspaticacid)肽、神經肽(例如神經張力蛋白、速激肽、神經肽Y(NPY)、肽YY(PYY)、血管活性腸多肽(vascoactiveintestinalpolypeptide)(VIP)和垂體腺甘酸環化酶-激活多肽(PACAP))、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNA酶A)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNA酶)、Bowman-birk蛋白酶抑制劑(BBI)、膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、紅細胞生成素(EPO)、幹擾素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰島素、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽l(GLP1)、人生長激素拮抗劑、腫瘤壞死因子受體l(TNFR1)、天冬醯胺酶、腺苷脫氨酶、骨形態發生蛋白(BMPs)、生長因子(例如成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、神經生長因子(NGF)、血小板衍生生長因子(PDFG)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉化生長因子-p(TGF-P)、腦源神經營養因子(BDNF)、神經營養蛋白-2(NT-3)和神經營養蛋白-4/5(NT-4/5))、腫瘤壞死因子-相關凋亡-誘導配體(TRAIL)、細胞因子[例如千擾素-otla(IFN-ala)、幹擾素-oc2a(IFN-ot2a)、幹擾素-oc2b(IFN-oc2b)、千擾素-Y(IFN-力、白介素-l(IL-l)、白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)和白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)和白血病抑制因子(LIF)]、茶氨酸地塞米松、肝素、殼聚糖、透明質烷、環糊精、澱粉、碳水化合物、糖類、螢光蛋白(例如綠螢光蛋白(GFP)和紅螢光蛋白(RFP))、病毒樣顆粒(VLP)和疫苗，a、b、c、d、e和f分別代表各取代基的含量，其中a、b和f獨立為0.01-1.9，c、d和e獨立為0-1.9，和a+b+c+d+e+f=2.0;且n是聚(有機磷腈)的聚合度，為5-100000。用作R9的魚精蛋白的分子量無限制，但優選分子量為4,000-IO，OOO。下表l中歸納了可用的保護基團，但不限於此[表l]20官能團保護基(R^R5)羧基(RCOOR')芴基甲酯、甲氧基曱酯(CH20CH3)、曱硫基甲酯(CH2SCH3)、四氫呋喃基酯、曱氧基乙氧基曱酉旨(CH20CH2CH20CH3)、2-(三曱基甲矽烷基)乙氧基曱基酯(CH20CH2CH2Si(CH3)3)、苄■曱酯(CH2OCH2C6H5)、新戊醯氧基(Pivaioxyloxy)甲酯(CH202CC(CH3)3)、苯乙醯絲甲酯(CH202CCH2Ph)、三異丙基甲矽烷基甲酯(CH2Si-,'-Pr3)、氰基曱酯(CH2CN)、丙酮醇酯(CH2COCH3)、苯曱醯甲酯(CH2COC6Hs)、對渙苯曱醯曱酯(CH2COC6H4fBr)、a-曱基苯曱醯曱酯(CH(CH3)COCsH5)、對曱氧基苯曱醯甲酯(CH2COC6H4-p-OCH3)、二苯乙酮基酯、醯胺基甲酯(CH2CONH2)、對偶氮苯醯胺基甲酯(CH2(0)CNHC6H4N=NC6H5)、7V-苯二醯亞氨基甲酯、2,2,2-三氯乙酯(CH2CCl3)、2-滷乙酯(CH2CH2X,X=I,Br,Cl)、o氯烷基酯((CH2)nCl,n=4,5)、2-(三曱基甲矽烷基)乙酯(CH2CH2Si(CH3)3)、2-曱硫基乙酯(CH2CH2SCH3)、1,3-二噻烷基-2-甲酯、2-(對硝基苯硫基)乙酯(CH2CH2SC6H4-p-N02)、2-(對曱苯磺醯基)乙酯(CH2CH2S02C6H4-/-CH3)、2-(2'-吡"絲)乙酯(CH2CH2-2-CsH4N)、2-(對甲氧基苯基)乙酉旨(CH2CH2C6H40-;-CH3)、2-(二笨基膦基)乙酯(CH2CH2P(C6Hs)2)、l-甲基-l隱苯基乙酯(C(CH3)2C6H5)、2-(4-乙醯基-2-灘基苯基)乙酯、2-氰基乙酯(CH2CH2CHN)、叔丁酯(C(CH3)3)、3-曱基-3-戊基酯(CCH3(C2H4)2)、二環丙基曱酯、2,4-二曱基-3-戊基酯(CH(Z-Pr)2)、環戊基酯(c-C5H9)、環己基酯(c-C6Hu)、烯丙基酯(CH2CH=CH2)、曱代烯丙酉旨(CH2(CH3)OCH2)、2-甲基丁-3-烯-2-基酯(C(CH3)2CH:CH2)、3-曱基丁-2-烯酯(CH2CH=C(CH3)2)、3-丁烯-1-基酉旨(CH2CH2CH=CH2)、4-(三甲基曱矽烷基)-2-丁烯-1-基酯(CH2CH=CHCH2Si(CH3)3)、肉桂基酯(CH2CT^CHQH5)、a-曱基肉桂基酯(CH(CH3)CHNCHC6H5)、丙-2-炔基酯(CH2C三CH)、苯酯(CsH5)、2,6-二甲基苯酯、2，6-二異丙基笨酯、2,6-二-叔丁基-4-曱基苯酯、2,6-二-叔丁基-4-曱氧基苯酯、對-(曱硫基)苯酯(C6H4-/>SCH3)、五氟苯酯(C6Fs)、苄酯(CH2C6Hs)、三苯基曱酯(C(C6H5)3)、二苯基曱酯(CH(C6H5)2)二(鄰硝基苯基)甲酯(CH(C6H4-o-N02)2)、9-蒽基甲酯(CHr9-蒽基)、2-(9,10-二氧代)21tableseeoriginaldocumentpage22tableseeoriginaldocumentpage23l-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-曱絲哌咬-4-基醚、l-(2-氟苯基)-4-曱氧基哌啶-4-基醚、,4-二嗯烷-2-基醚、四氫呋喃醚、四氫謹:吩醚、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三曱基-4,7-亞曱基苯並呋喃-2-基醚、1-乙氧基乙醚(CH(OC2H5)CH3)、1-(2-氯乙氧基)乙醚(CH(CH3)0CH2CH2C1)、l-[2-(三甲基曱矽烷基)乙絲]乙醚、1-曱基-l-曱氧基乙醚(C(OCH3)(CH3)2)、l-甲基-l-千氧基乙醚(C(OBn)(CH3)2)、1-曱基-1-苄氧基-2-氟乙醚(C(OBn)(CH2F)(CH3)、l-甲基-l-苯氧基乙醚(C(OPh)(CH3)2)、2,2,2-三氯乙醚(CH2CCl3)、1,1-二茴香基-2,2,2-三氯乙醚、1，1，1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙醚(C(CHF3)2Ph)、2-三曱基曱矽烷基乙醚(CH2SiMe3)、2-(節硫基)乙醚(CH2CH2SBn)、2-(苯基硒基)乙醚(CH2CH2SePh)、叔丁醚、烯丙醚(CH2CH-CH2)、丙炔醚(CH2OCH)、對甲氧基苯醚(C6H40-;-Me)、對硝基苯醚(C6H4-,N02)、2'4-二硝基苯醚(C6H3-2，4-(N02)2)、2,3,5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯醚(C6F4CF3)、千醚(CH2Ph)、對曱氧基,醚(CH2C6H4-/7-OMe)、3,4-二曱緣節醚(CH2C6H3隱3,4-(OMe)2)、鄰硝基苄醚(CH2C6H4-0-N02)、對硝基苄醚(CH2C6H4-p-N02)、對滷苄醚(CH2C6H4-p-X，X=Br，Cl)、2，6-二氯苄醚(。112(:6113-2,6-(:12)、對氰基苄醚(CH2CsH4-;-CN)、對笨基苄醚(CH2C6H4-,C6Hs)、2,6-二氟苄醚(CH2CsH3F2)、對醯基氣基苄醚(CH2CeH3-p-NHCOR')、對疊氮基節醚(CH2C6H4-4-N3)、4-疊氮基-3-氯千醚(CH2C6H3-3-Cl-4-N3)、2-三氟甲基苄醚(CH2C6H4-2-CF3)、對-(甲基亞硫醯基)節醚(CH2C6H4-;-(MeS(0))、2-和4-吡啶曱基醚(CH2C5H4N)、3-曱基-2-吡啶甲基N-氧化物(Oxido)醚、2-喹啉基曱基醚、1-芘基曱基醚、二苯基曱基醚(CHPh2)、對,對'-二硝基二笨曱基醚(CH(C6H4-p-N02)2)、5-二苯並環M醚、三苯基甲基醚、對曱氧基苯基二苯基曱基醚(C(Ph)2C6H4-p-OMe)、二(對甲氧基苯基)苯基曱基醚(CPh(p-MeOC6H4)2)、三(對曱氧基苯基)甲基醚(C(/-MeOC6H4)3)、4-(4'-溴苯甲醯甲氧基)苯基二苯基甲基醚(C(Ph)2C6H4-p-(OCH2(0)CC6H4-;>Br)、4，4'，4"-三(4,5-二氯苯二醯亞M苯基)曱基醚、4，4'，4"-三(乙醯丙醯基氧基苯基)甲基)醚、4,4'4"-三(苯曱醯驗苯基)曱基)醚、4,4'-二甲絲-3"-[AK咪峻基曱基)]三苯甲基醚、4,4'-二甲氧基、3"-(咪哇基乙基)M甲醯24基)三苯曱基醚、1,l-二G-曱氧基苯基)-l-pytenyl甲基醚、4_(n_四苯並[a,c,g,i]芴基曱基)-4，,4"-二曱氧基三苯甲基醚、9-蒽基醚、9-(9-苯基)沾噸基醚、三苯曱酮醚、1,3-苯並二硫戊環-2-基醚、笨並異噻唑基-S,S-二氧化物(dioxido)醚、三甲基甲矽烷基(Si(CH3)3)醚、三乙基曱矽烷基(S正t3)醚、三異丙基曱矽烷基(Si(APr)3)醚、二曱基異丙基甲矽烷基(SiMe2小Pr)醚、二乙基異丙基曱矽烷基(SiEt2-/-Pr)醚、二甲基曱矽烷基(thesilyl)醚((CH3)2Si(CH3)2CCH(CH3)2)、叔丁基二曱基曱矽烷基醚(SiMe2+Bu)、叔丁基二苯基曱矽烷基醚(SiPh2一Bu)、三節基甲矽烷基醚(Si(CH2C6H5)3)、三-對二甲苯基甲矽烷基醚(Si(CH2C6H4-p-CH3)3)、三苯基曱矽烷基醚(SiPh3)、二苯基曱基甲矽烷基醚(SiMePh2)、二-叔丁基曱基曱矽烷基醚(SiMe(t-Bu)2)、三(三甲基曱矽烷基)曱矽烷基醚([Si[Si(CH3)3]3)、(2-羥基苯乙烯基)二曱基甲矽烷基醚、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基(propul)曱矽烷基醚、叔丁基曱氧基苯基甲矽烷基醚(SiPh(0CH3;K-Bu)、叔丁!U^二苯基甲矽烷基醚(Si(M)Bu)Ph2)、甲酸酯(CHO)、苯甲醯基曱酸酯(COCOPh)、乙酸酯(COCH3)、氯乙酸酯(C0CH2C1)、二氯乙酸酯(COCHCl2)、三氯乙酸酯(COCCl3)、三氟乙酸酯(COCF3)、甲氧基乙酸酯(COCH2OMe)、三苯基曱氧基乙酸酯(COCH2OCPh3)、苯氣基乙酸酯(COCH20Ph)、對氯苯氧基乙酸酯(COCH20C6H4-;-Cl)、苯乙酸酯(COCH2Ph)、對-P-苯乙酸酯(COCH2C6H4-p-P)、二苯基乙酸酯(COCHPh2)、煙酸酯、3-苯基丙酸酯(COCH2CH2Ph)、4-戊烯酸酯(COCH2CH2CH-CH2)、4-氧代戊酸酯(COCH2CH2COCH3)、4,4-(亞乙基聯硫)戊酸酯、5-[3-二(4-甲氧基苯基)羥基甲基笨氧基]乙醯丙酸酯、新戊酸(COC(CH3)3)酯、巴豆酸酯(COCH-CHCH3)、4-曱氣基巴豆酸酯(COCH=CHCH2OCH3)、苯曱酸酯(COPh)、苯曱酸對苯基酯(COC6H4-;-C6H5)、2,4,6-三曱基苯曱酸酯(COC6H2-2，4，6-Me3)、碳酸烷基酯曱酯(C02CH3)、碳酸甲llJ^曱醋(C02CH20CH3)、碳酸烷基酯9-藥基曱酯(metyl)、碳酸烷基酯乙酯(C02Et)、碳酸烷基酯2,2,2-三氯乙酯(C02CH2CCl3)、碳酸1,1-二曱基-2,2,2-三氯乙酯(C02C(CH3)2CCl3)、碳酸烷基酯2-(三甲基曱矽烷基)乙酯(C02CH2CH2SiMe3)、碳酸烷基S旨2-(苯基磺醯基)乙酯25(C02CH2CH2S02Ph)、碳酸烷基酯異丁酯(C02CH2CH(CH3)2)、碳酸烷基酯乙烯酯(C02CH=CH2)、碳酸烷基酯烯丙基酯(C02CH2CH=CH2)、碳酸烷基酯對硝基苯酯(C02C6H4-^-N02)碳酸烷基酯節酯(C02Bn)、碳酸烷基酯對甲氧基節酯(C02CH2C6H4-p-OMe)、碳酸烷基酯3,4-二甲氧基卡酯(C02CH2C6H3-3,4-(OMe)2)、碳酸烷基酯鄰竭基卡酉旨(C02CH2C6H4-o-N02)、碳酸烷基酯對硝基千酉旨(C02CH2C6H4-;-N02)、碳酸2-丹醯乙酯、碳酸2-(4-賄基苯基)乙酯(C02CH2CH2C6H4-4-N02)、碳酸2-(2,4-二硝基苯基)乙酉旨(C02CH2CH2C5H3-2,4-(N02)2)、碳酸2-氰基-1-苯基乙酯(C02(C6H5)CHCH2CN)、硫代碳酸烷基酯S-苄酯(COSCH2Ph)、碳酸烷基酯4-乙氧基-l-萘基酯、二硫代碳酸烷基酯甲酯(SCSCHs)、2-碘苯曱酸酯(COC6H4-2-I)、4-疊氮基丁酸酯(CO(CH2)3N3)、4-硝基-4-曱基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯曱酸酯(COC6H4-o-(CHBr2))、2-甲醯基^黃酸酯、碳酸烷基酯2-(曱硫基甲氧基)乙酯(C02CH2CH20CH2SCH3)、4-(甲硫基甲総)丁酸酯(CO(CH2)3OCH2SCH3)、2-(曱硫基曱氧基曱基)笨曱酸酯(COC6H4-2-(CH2OCH2SCH3))、2-(氯乙醯氧基曱基)苯曱酸酯(benzioate)、2-[(2-氯乙醯氣基)乙基]苯曱酸酯、2-[2-(卡氣基)乙基]苯曱酸酯、2-[2-(4-曱llJ^氧基)乙基]苯甲酸酯、2,6-二氯-4-曱基笨氣基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)笨M乙酸酉旨、2,4-二(1,1-二曱基丙基)笨緣乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、琥珀酸單酯、(E)-2-曱基-2-丁蜂酸酯、鄰-(甲M^tt)苯甲酸酯)、對-P-苯甲酸酯、a-萘甲酸酯、硝酸酯、WAyV'W-四曱基二氨基磷酸烷基酯、2-氯苯甲酸酯、4-溴苯甲酸酯、4-硝基笨甲酸酯、碳酸3,5-二甲氡基苯偶姻酯、對光極不(wildandwoolly)穩定的螢光酯、N-笨基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基酯((S)P(CH3)2)、次磺酸烷基酯2,4-二硝基苯酯(SC6H3-2,4-(N02)2)、硫酸酯、磺酸烯丙酯(SOCH2CH-CH2)、甲磺酸酯(S02Me)、磺酸苄酯(S02Bn)、曱磺酸酯(802(36114013)、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯(S02CH2CH2C6H4-4-N02)氨基(RNR')甲醯胺(Fromamide)(CHO)、乙醯胺(Ac)、氯乙醯胺(COCH2Cl)、三氯乙醯胺(COCCl3)、三氟乙醯胺(COCF3)、苯乙醯胺26(COCH2C6H5)、3-苯丙醯胺(COCH2CH2C6Hs)、戊-4-烯醯胺((0)CH2CH2CH=CH2)、吡啶醯胺(CO-2-吡啶基)、3-吡啶基醯胺(CO-3-吡啶基)、苯曱醯基苯基丙氨醯衍生物(COCH(NHCOC6H5)CH2C6H5)、苯曱醯胺(COCsH5)、對-苯基苯甲醯胺(COC6H4-p-C6Hs)醯胺基(CORNR')7V-烯丙基醯胺(CH2CHK:H2)、W-叔丁醯胺(t-Bu)、7V-二環丙基甲醯胺(CH(C3Hs)2)、N-曱緣曱醯胺(CH20CH3)、iV-甲硫基甲醯胺(CH2SCH3)、iV-卡緣曱醯胺(CH20CH2C6Hs)、iV-2，2,2-三氯乙氧基甲醯胺(CH20CH2CCl3)、7V-叔丁基二曱基曱矽烷氧基甲醯胺(CH2OSi(CH3)2-y-C4H9)、A^-新戊醯IU^曱醯胺(CH2C02C(CH3)3)、iV-氰基甲醯胺(CH2CHN)、iV-吡咯烷-l-基甲醯胺、W-甲氡基醯胺(OMe)、,節氧基醯胺(OCH2CsH5)、7V-甲石克基醯胺(SMe)、iV-三苯基曱基硫代醯胺(SCPh3)、iV-叔丁基二乙基曱矽烷基醯胺(Si(CH3)2々-C4H9)、W-三異丙基甲矽烷基醯胺(Si("Pr)3)、從4-甲氧基苯基醯胺(C6H4-4-OCH3)、AM-(曱氧基甲氧基)苯基醯胺(C6H4(OCH3)2)、7V-2-甲氧基-l-萘基醯胺(doH6-2-OCH3)、iV-苯曱醯胺(CH2CsH5)、iV-4-曱緣苯曱醯胺(CH2C6H4-4-OCH3)、W-2,4-二曱氧基苯曱醯胺iV-3，4-二甲氧基苯甲醯胺(CH2C6HH3-2，4(3,4)-(OCH3)2)、7V-2-乙醯錄-4-甲絲苯曱醯胺(CH2C6HH3-4-OMe-2-Ac)、iV-鄰硝基苯甲醯胺(CH2C6H4-2-N02)、iy-二(4-甲縫苯基)甲醯胺(CH(C6H4-4-OMe)2)、iV-二(4-(甲絲苯基)苯曱醯胺(CPh-(C6H4-4-OMe)2)、從二(4-曱基亞硫醯基苯基)甲醯胺(CH(C6H4(0)S-4-Me)2)、iV-三苯基曱醯胺(C(C6Hs)3)、笨基藥基醯胺、W-叔丁M^炭基醯胺(CO々-OC4H9)、iV-千氡基羰基醯胺、7V-曱氧基羰基醯胺(COOMe)、7V-乙氧基羰基醯胺(COOEt)、iV-對曱苯石黃醯基醯胺、A/"-丁烯基醯胺(CH=CHCH2CH3)、iV-[(￡)-2-(曱氧基羰基)乙烯基]醯胺(CH=CC02Me)、iV-二乙氧基甲基醯胺(CH(OEt)2)、iV-(l-曱氧基-2,2-二曱基丙基)醯胺、7V-2-(4-曱基苯基磺醯基)乙醯胺(CH2CH2S02C6H4-4-CH3)在一個本發明聚(有機璘腈)實施方案中，將分子量為350-2，500的疏水性胺基酸酯和親水性甲氧基-聚乙二醇引入二氯磷腈的線性聚27合物中，以使該聚合物可出現熱敏性和生物降解能力。另外，還可將可控制聚合物降解速度的胺基酸、肽和縮肽酯部分引入該聚合物中。在另一個本發明實施方案中，可用各種方法例如通過將側鏈上的含官能團例如羥基、醯胺、氨基、硫醇基或羧基的取代基直接引入主鏈，將官能團引入聚(有機磷腈)，或引入取代的M酸酯或肽酯，其中將所述官能團用保護基保護後引入聚合物的主鏈，然後將保護基團除去。在另一個本發明實施方案中，可使賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、巰基烷基胺、聚氮丙啶、聚賴氨酸、聚精氨酸或具有各種分子量的魚精蛋白與聚(有機磷腈)和羧酸反應，作為官能團引入聚合物。可通過可控制降解速度的這種疏水性胺基酸酯、這種胺基酸、肽或縮肽、具有官能團的這種取代基、甲氧基聚乙二醇的鏈長、所有取代基的組成、聚(有機磷腈)的分子量、多分散指數、聚(有機磷腈)溶液的濃度等控制本發明聚(有機磷腈)發生溶液-凝膠相變時的膠凝溫度、凝膠硬度和/或生物降解速度。例如，當疏水性胺基酸的含量增加時，膠凝溫度下降。當聚(有機磷腈)溶液濃度增加時，膠凝溫度下降，凝膠硬度增加。當曱氧基聚乙二醇鏈長增加時，膠凝溫度升高，凝膠硬度增加。含縮肽酯的聚(有機磷腈)的生物降解速度顯示比不含縮肽酯的聚(有機磷腈)的高。具有羧酸官能團的聚(有機磷腈)的生物降解速度顯示比無羧酸官能團的聚(有機4,腈)的高。在另一個方面，本發明提供製備聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合化學式1代表的生物活性分子結合。本發明製備方法可包括以下步驟(1)使由以下化學式2代表的磷腈三聚體熱聚合，製備由以下化學式3代表的二氯磷腈的線性聚合物[化學式2〗28formulaseeoriginaldocumentpage29formulaseeoriginaldocumentpage29(其中n為7-100,000的整數)；(2)使在步驟(1)中製備的化學式3化合物與0.01-1.9當量的由以下化學式4代表的胺基酸酯或其鹽反應NH2CH(R"CO;jR2;(3)使在步驟(2)中製備的化合物與0-1.9當量的物質反應，所迷物質選自由以下化學式5代表的胺基酸、肽和縮肽酯及其鹽，NH2(R6)(R7)(R8);和(5)使在步驟(4)中製備的化合物與0.01-1.9當量的由以下化學式7代表的氨基甲氧基聚乙二醇或其鹽反應，NH2(CH2CH20)PCH3;和當化學式6中的118為CH2C6Hs或CH2CHCH2時，本發明製備方法還可包括使在步驟(5)中製備的聚合物脫氫(當118為CH2CsH5時)或脫烯丙酯化(當118為CH2CHCH2時)的步驟01)，製備聚(有機;壽腈)，其中R8具有氫官能團。可包括使步驟(5)或(5-l)產物與賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、巰基烷基胺、聚氮丙咬、聚賴氨酸、聚精氨酸或各種分子量的魚精蛋白反應的步驟(5-2)，製備聚(有機磷腈)，其中R9具有選自以下的各種官能團NHCH(SH)C02H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NH(CH2)4CH(NH2)CO]rOH、rOH和魚精蛋白。另外，本發明製備方法可包括使在步驟(5)、步驟(5-l)或步驟(5-2)中製備的化合物與生物活性分子(R,反應的步驟(6)。R"選自紫杉醇、多柔比星、喜樹鹼、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羥基喜樹鹼、10-氨基喜樹鹼、7-乙基喜樹鹼、伊立替康、曱氨蝶呤、絲裂黴素C、紫杉烷、多西他賽、苯丁酸氮齊、加裡剎黴素、美登醇、2-吡咯啉-1-基-多柔比星(AN-201)、柔紅黴素、丁酸、美法侖、4'-二曱基去氧鬼臼毒素、薑黃、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-(3-氨基-4'-0-去甲基表鬼臼毒素、太利蘇黴素S10b、道諾黴素、duocarmycinA、duocarmycinSA、順式-烏頭-道諾黴素、加裡剎黴素、偶氮烯徵二醇、紡錘黴素、6-巰基嘌呤、glucuronidation、phosmidosine、鏈黑黴素、血口卜啉、去鐵胺(DFO)、去鐵酮、阿西維辛、雌莫司汀、力達黴素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽、神經肽[例如神經張力蛋白、速激肽、神經肽Y(NPY)、肽YY(PYY)、血管活性腸多肽(VIP)和垂體腺甘酸環化酶-活化多肽(PACAP)]、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNaseA)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNase)、Bowman-birk蛋白酶抑制劑(BBI)、膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、紅細胞生成素(EPO)、幹擾素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰島素、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽l(GLP1)、人生長激素拮抗劑、腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、天冬醯胺酶、腺苦脫氨酶、生長因子[例如骨形態發生蛋白(BMPs)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、神經生長因子(NGF)、血小板衍生生長因子(PDFG)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉化生長因子-p(TGF-P)、腦源神經營養因子(BDNF)、神經30營養蛋白-2(NT-3)和神經營養蛋白-4/5(NT-4/5)]、腫瘤壞死因子-相關凋亡-誘導配體(TRAIL)、細胞因子[例如幹擾素-ala(IFN-otla)、幹擾素誦oc2a(IFN-oc2a)、幹擾素-cc2b(IFN-oc2b)、千擾素-Y(IFN-力、白介素-l(IL-l)、白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)和白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-oc(TNF-a)和白血病抑制因子(LIF)]、茶氨酸地塞米松、肝素、殼聚糖、透明質烷、環糊精、澱粉、碳水化合物、糖類、螢光蛋白[例如綠螢光蛋白(GFP)和紅螢光蛋白(RFP)]、病毒樣顆粒(VLP)和疫苗，按照步驟(6)，可通過本發明製備方法得到聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物，其中生物活性分子與聚(有機磷腈)直接化學結合。以上聚(有機磷腈)-藥物或化學式1生物活性分子綴合物的製備方法歸納在反應式1中、氨基甲酸酯化(cabamite)結合[I.Biochem.Pharmacol,34,289(1985)]或腙鍵[J.ControlRelease,73,89-102(2001)]，使具有特定官能33團的生物活性分子與步驟(5)、步驟(5-l)或步驟(5-2)中具有各種官能團的產物上的官能團結合。在所述步驟(l)-(5-2)中，各步驟中的產物在後續步驟中使用時無需純化。可通過如下純化方法，由步驟(6)反應混合物收集純產物先將反應混合物離心或過濾，將其中的沉澱(例如氯化三乙銨、草酸三乙銨鹽等)除去。然後，進行減壓濃縮直至僅剩少量溶劑。將得到的濃縮物溶於四氫呋喃和過量乙醚、己烷，或加入乙醚和己烷的混合溶劑，誘發沉澱。然後，將沉澱過濾2或3次，除去無活性的取代基。將通過這些處理得到的化合物再次溶於少量甲醇或乙醇。然後，在25。C下，將反應產物在甲醇或乙醇中透析3-10天，然後在4。C-25。C下，在蒸餾水透析3-10天。然後，將反應產物在低溫下乾燥，得到由化學式1代表的純化合物。在另一方面，本發明提供聚合物溶液(水凝膠)，該溶液含由化學式1代表的聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物溶液，該聚合物溶液發生隨溫度變化的溶液-凝膠相變。溶劑的溶液狀態下，顯示隨溫度變化的明顯溶液-凝膠相變，處於體溫範圍時呈現凝膠相，並開始體內注射液中的凝膠3D形成。具有生物降解能力和取決於溫度變化的溶液-凝膠相變的本發明水凝膠可以是溶液，其中將1-50%(重量)，優選3-20%(重量)化學式1聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物溶於選自以下的溶劑水、緩衝液、酸溶液、鹼性溶液、鹽溶液、鹽水溶液、注射用水和葡萄糖鹽溶液。本發明聚(有機^l腈)-生物活性分子綴合物在10°C-60。C溫度下發生溶液-凝膠相變。因此，本發明聚(有機磷腈)可在體溫下為凝膠相，因此可在體內用作遞送各種生物活性分子的物質。在另一方面，本發明提供遞送生物活性分子的含一種或多種選自聚(有枳^舞腈)-生物活性分子綴合物的化合物的組合物，和含聚(有機石粦腈)-生物活性分子綴合物的水凝膠。遞送生物活性分子的組合物可含一種或多種添加劑。在另一方面，本發明提供生物活性分子遞藥系統，該系統含有一種或多種選自聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物的化合物，和含聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物的水凝膠；和一種或多種選自以下的物質其它生物活性分子、用於遞送至需要細胞或藥物的部位的細胞和添加劑，因此4是供優良的藥物作用和細胞活性。可通過加入各種鹽控制聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物或聚(有機磷腈)水凝膠的溶液-凝膠相變，達到需要的凝膠硬度和膠凝溫度(Macromolecules32,7820，1999)。當遞送多肽或蛋白藥物時，加入合適的添加劑可保持水凝膠中藥物穩定性。另夕卜，引入添加劑與藥物之間的包括離子鍵在內的化學鍵，以控制水凝膠釋放藥物的速度。另外，當遞送治療性細胞時，因添加劑引入水凝膠，故遞送到身體後細胞活性可增加。即添加劑可引起聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物或聚(有機磷腈)水凝膠和生物活性分子例如藥物之間包括離子鍵在內的化學鍵的各種相互作用，控制生物活性分子釋放和/或增加體內的生物活性分子例如藥物或治療性細胞活性。添加劑可為一種或多種選自以下的物質陽離子型聚合物(分子量為200-750,000例如聚-L-精氨酸、聚-L-賴氨酸、聚(乙二醇)、聚吖丙啶、殼聚糖、魚精蛋白等；陰離子型聚合物例如聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、透明質酸、硫酸軟骨素、肝素、藻酸鹽等；可生物利用的物質例如阿米洛利、普魯卡因胺、乙醯基-(3-甲基膽鹼、精胺、亞精胺、溶菌酶、纖維蛋白(絲心蛋白)、白蛋白、膠原蛋白、轉化生長因子-(3(TGF-P)、骨形態發生蛋白(BMPs)、成纖維細胞生長因子(bFGF)、地塞米松、血管內皮生長因子(VEGF)、纖連蛋白、纖維蛋白原、凝血酶、蛋白質、佑雷佐生、亞葉酸、蓖麻油酸、磷脂、小腸黏膜下層、維生素E、聚脂肪酸甘油酯、Labrafil、Labrafil35M1944CS、檸檬酸、穀氨酸、鞋丙基甲基纖維素、明膠、肉豆寇酸異丙酯、丙烯酸樹脂、tego甜菜鹼、二肉豆蔻醯卯磷脂、菌核葡聚糖等；有機溶劑例如聚氧乙烯蓖麻油、乙醇、二甲亞石風等；防腐劑例如尼泊金甲酯等；糖例如澱粉、環糊精及其衍生物、乳糖、葡萄糖、右旋糖苦、甘露糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、聚蔗糖等；多元醇例如肌醇(innositol)、甘露醇、山梨醇等；含多元醇的糖例如蔗糖-甘露醇、葡萄糖-甘露醇(mannitoal)等；胺基酸例如丙氨酸、精氨酸、甘氨酸等；含多元醇的聚合物例如海藻糖-PEG、蔗糖-PEG、蔗糖-右旋糖苷等；含糖胺基酸例如山梨醇-甘氨酸、蔗糖-甘氨酸等；表面活性劑例如各種分子量的泊洛沙姆、吐溫20、吐溫80、tritonX-100、十二烷基石克酸鈉(SDS)、千澤等；含糖離子例如海藻糖-ZnS04、麥芽糖-ZnS04等，和生物上可接受的鹽例如矽酸鹽、NaCl、KC1、NaBr、Nal、LiCl、n-Bu4NBr、n-Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2、Ca(OH)2、ZnC03、Ca3(P04)2、ZnCl2、(C2H302)2Zn、ZnC03、CdCl2、HgCl2、CoCl2、(CaN03)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、A1C13、FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl3、CuCl2、十四烷基硫酸鈉、十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基溴化銨等。在一個本發明實施方案中，添加劑的含量佔生物活性分子遞藥組合物或生物活性分子遞藥系統總重為約1xl0-、30。/。(重量)，優選約1xlO-3-10%(重量)。如果添加劑含量低於上述範圍，則添加劑不出現需要的作用。在另一方面，如果添加劑含量高於上述範圍，則本發明熱敏聚合物的作用和/或性質可受到破壞。另外含有的生物活性分子是一種或多種選自以下的物質蛋白、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌藥物和血管發生抑制劑。蛋白、多肽和肽可以是一種或多種選自以下的物質紅細胞生成素(EPO)、幹擾素-oc、幹擾素-P、幹擾素-丫、生長激素(人、豬、牛等)、生長激素釋放因子、神經生長因子(NGF)、粒細胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞-集落刺激因子(M-CSF)、凝血因子、胰島素、催產素、血管升壓素、促腎上腺皮質激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF)、催乳素、促黃體素釋放素、黃體激素釋放因子(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、促生長素抑制素、胰高糖血素、白介素-2(IL-2)、白介素-11(IL-ll)、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降鈣素、腦啡肽、內啡肽、血管緊張肽、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、胂瘤壞死因子(TNF)、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)、肝素酶、骨形態發生蛋白(BMP)、人心房促尿鈉排洩肽(hANP)、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、腎素、緩激肽、桿菌肽、多粘菌素、粘菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環胞菌素及其合成類似物、單克隆抗體、抗體、改善或顯示相同藥物作用的物質、酶和細胞因子。疫苗可以是一種或多種選自肝炎疫苗的疫苗。基因可以是選自以下的一種或多種基因小千擾(smallinterference)RNA(siRNA)、質粒DNA和反義寡脫氧核苷酸(AS-ODN)。激素可以是一種或多種選自以下的激素睪酮、雌二醇、孕酮、前列腺素及其合成類似物，和改善或顯示相同藥物作用的物質。抗癌藥物可以是一種或多種選自以下的藥物紫杉醇、多柔比星、5-氟尿嘧啶、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、替加氟、伊立替康、多西他賽、環磷醯胺、吉西他濱(cemcitabine)、異環磷醯胺、絲裂黴素C、長春新鹼、依託泊苷、曱氨蝶呤、託泊替康、他莫昔芬、長春瑞濱、喜樹鹼、道諾黴素、苯丁酸氮芥、荅鮮抑素-1、加裡剎黴素、美登素(mayatansine)、左旋咪唑、DNA重組幹擾素ot-2a、米託蒽醌、尼莫司汀、幹擾素a-2a、去氧氟尿苷、福美坦、醋酸亮丙立德、醋酸甲地孕酮、卡莫氟、替尼泊苷、博來黴素、卡莫司汀、庚鉑、依西美坦、阿那曲哇、雌莫司汀、卡培他濱、醋酸戈舍瑞林、海藻酸鉀、醋酸曱羥孕酮、表柔比星、來曲唑、吡柔比星、託泊替康、六曱蜜胺、檸檬酸37託瑞米芬、BCNU、泰索帝、放線菌素D、蛋白質-聚乙二醇綴合物及其合成類似物，改善或顯示相同藥物作用的物質。血管發生抑制劑可以是一種或多種選自以下的物質BMS-275291、氯膦酸鹽、6-脫氧-6-去甲基-4-脫二甲基氨基四環素、強力黴素、馬立馬司他、2-甲lL&雌二醇、角鯊胺、SU5164、沙利度胺、TNP-470、考布他汀A4、大豆異黃酮、Enzastaurin、CC5013、塞來考昔、ZD6474、氫溴酸卣夫酮、千擾素-a、貝伐單抗、AE-941、白介素-12、VEFG-trap、西妥昔單抗及其合成類似物，和改善或顯示相同藥物作用的物質。另外含的生物活性分子可以是治療性細胞例如選自以下的一種或多種細胞早幼成骨細胞、軟骨細胞、臍靜脈內皮細胞(UVEC)、成骨細胞、成熟幹細胞、神經鞘細胞、少突神經膠質細胞、肝細胞、壁細胞(與UVEC聯用)、成肌細胞、分泌胰島素細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞、J3-細胞、內胚層細胞、肝幹細胞、球旁(juxraglomerular)細胞、骨骼肌細胞、角質細胞、黑素細胞、郎氏細胞、梅克爾細胞、成皮細胞和早幼脂肪細胞。如果含本發明聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物的組合物含有作為生物活性分子的藥物，則藥物含量佔總體積約1xio-S-50。/。(體積)，優選約1x10^-20。/。(體積)。如果藥物含量低於上述範圍，則不能得到需要的藥物作用。在另一方面，如果藥物含量高於上述範圍，熱每丈聚合物的性質可能被破壞。可通過選自以下的給藥途徑給予含本發明聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物的組合物至活體內腸道外給藥、經眼給藥；注射到軟膏組織、骨組織、脂肪組織或癌組織；吸入、經皮給藥、陰道給藥、尿道給藥、直腸給藥、鼻給藥、口服給藥、肺部給藥、耳給藥、肌肉給藥、皮下給藥和靜脈內給藥，尤其優選局部給藥，例如皮下注射、肌肉注射、經皮給藥或胂瘤內給藥。因為具有在室溫下聚(有機磷腈)以溶液相存在的特性，可容易地注射各種形式的本發明組合物。尤其是，可將本發明組合物局部塗在特定的需要位置，且可容易地控制綴合的生物活性分子釋放，因為當所述組合物注射到體內時，體溫造成生物活性分子的溶液-凝膠相變。以下實施例可使本領域技術人員更清楚地理解如何實施本發明。可以理解，雖然結合其優選的具體實施方案描述了本發明，但是這些實施方案用於舉例說明而非限制本發明範圍。本發明的其它方面對本發明所屬領域的技術人員而言是顯而易見的。,[NP(IleOEt)L25(AMPEG550)o."GlyGlyCOOH)o.22(GlyGlyPTX),]n的製備將乾燥異亮氨酸乙酯水合氯化物(4.22g,21.58mmol)溶於100ml無水四氬吹喃(THF),加入三乙胺(6.55g,64.74mmol)。然後，在-60。C下，將溶液滴加到含聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)的幹水-丙酮浴中，然後使混合物在室溫下反應48小時。39按31P-NMR數據確證反應速率後，將乾燥甘氨醯甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(1.19g,4.14mmol)在50ml無水THF中熔化。加入三乙胺(1.26g，12.42mmol),然後使混合物反應8小時。按"P-NMR數據再次確證反應速率後，將在無水THF(50ml)中熔化的乾燥氨基曱氧基聚乙二醇(9.68g,17.61mmo，Mw-550)溶液滴加到反應物中。使混合物在室溫下反應12小時，然後在40。C-50。C下反應24小時。將反應溶液過濾，將生成的三乙胺鹽酸鹽除去。將濾液減壓濃縮至除去大部分溶劑。將得到的濃縮物溶於THF(10ml),加入過量己烷，形成沉澱。將該過程重複進行2或3次，將得到的沉澱再次溶於少量甲醇。在室溫下，用曱醇將得到的溶液通過MWCO12000膜(SpectrumLaboratories,Inc.)透析5天，然後用蒸餾水透析5天。然後，將得到的產物在低溫下乾燥，得到聚(二氯磷腈)[NP(IleOEt)L25(AMPEG550)o.5!(GlyGlyOAll),]n(14.21g)。將得到的[NP(IleOEt)]25(AMPEG550)0.51(GlyGlyOAll),]n(14.21g)在無水THF(200ml)中熔化，然後用15mol。/。四(三苯基膦)合釔(0)(0.56g)和20當量嗎啉(4.23g)，在室溫下反應8小時。在室溫下，將得到的溶液用甲醇通過MWCO6-8000膜(SpectrumLaboratories,Inc.)透析5天，然後在4。C下，用蒸餾水透析5天。然後，將得到的產物在低溫下千燥，得到中間體產物[NP(IleOEt)L25(AMPEG550)。.5(GlyGlCOOH)o.24]n(13.78g)。將得到的[NP(IleOEt)L25(AMPEG550)o.5"GlyGlyCOOH)。24]n(13.78g)在無水二氯曱烷(100ml)中熔化，用0.02當量紫杉醇(0.39g)、0.04當量二環己基碳二亞胺(0.16g)和0.04當量二曱基氨基吡啶(0.01g),在0。C下反應24小時。在室溫下，將得到的溶液用甲醇通過MWCO6-8000膜(SpectmmLaboratories,Inc.)透析5天，然後用蒸餾水在4。C下透析5天。然後，將得到的產物在低溫下乾燥，得到終產物[NP(IleOEt)125(AMPEG550)051(GlyGlyCOOH)022(GlyGlyPTX),]n(13.02g,收率89%)。實驗式C25H43N308P元素分析數據C,55.27;H,7.83;N，7.63理論值C，55.45;H,7.72;N,7.71氫核磁共振圖譜(畫SO-A,ppm):50.92(b,CH3),0.11(s,CH3)，1.25(b,CH2)，1.57(s'CH3),1.65to1.79(b,CH),1.86(s,CH3),2.18(s,CH3)，2.30(s,CH3),3.30(s,CH3),3.42to3.50(b，CH2)，3.56(s,CH2),4.08(b,CH),4.15(b,CH2),4.65(t,CH),4.78(s，OH)，4.99(t,CH),5.22(s,CH),5.48(d，CH)'5.64(d,CH)，5.96(t，CH),6.26(d'CH),6.36(s,OH),7.28-8.04(m,芳族化合物)，9.00(d,NH)。磷核磁共振圖譜(DMSO-^,ppm):517.9平均分子量(Mw):45000實施例2:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯紫杉醇)磷腈],[NP(IleOEt):25(AMPEG550)o.55(GlyGlyCOOH)(H8(GlyGlyPTXVo2]n的製備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g，17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.22g,21.58mmo1)、甘氨醯甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.99g，3.45mmo1)、分子量為550的氨基甲氧基聚乙二醇(10.44g,18.99mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.61g)、嗎啉(4.85g)、紫杉醇(0.40g)、二環己基碳二亞胺(0.17g)、二曱基氨基吡啶(0.10g)、三乙胺(7.59g)、四氫呋喃(550ml)和二氯曱烷(100ml)外，按與實施例l相同的方法，進行合成，得到6.95g終產物[NP(IleOEt)125(AMPEG550)。.55(GlyGlyCOOH)。.18(GlyGlyPTX)o.。2]n(收率77%)。實驗式C30H68N8O14P元素分析數據C,47.80;H,9.20;N,9.60理論值C,48.21;H,8.97;N,9.58氫核磁共振圖譜(DMSO-&,ppm):50.92(b，CH3),0.11(s,CH3),1.25(b,CH2),1.57(s,CH3),1.65to1.79(b,CH),1.86(s,CH3),2.18(s，CH3),2.30(s,CH3),3.30(s,CH3),3.42to3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b，CH),4.15(b,CH2)，4.65(t,CH)，4.78(s,OH)，4.99(t,CH),5.22(s,CH)，5.48(d,CH),5.64(d,CH)，5.96(t,CH),6.26(d,CH),6.36(s,OH),7.28剩8.04(m,芳族化合物)，9.00(d，NH)。磷核磁共振圖譜(DMSO-A,ppm):S18.2平均分子量(]Vy:31000實施例3:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基曱氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯多柔比星)磷腈]，[NP(IleOEt)120(AMPEG550),(GlyGlyCOOH)010(GlyGlyDOX),]n的製備除用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.22g，21.58mmol)、甘氨醯甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.99g,3.45mmol)、分子量550的氨基曱氧基聚乙二醇(10.44g,18.99mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.62g)、嗎啉(4.95g)和三乙胺(7.60g)、四氫呋喃(550ml)外，按與實施例1相同的方法，進行合成，得到中間體產物[NP(IleOEt)120(AMPEG550),(GlyGlyCOOH)0.14]n(l1,23g)。將得到的[NP(IleOEt)L2o(AMPEG550)謹(GlyGlyCOOH)cu4]n(11.23g)在無水四氫呋喃(100ml)中熔化，然後在0。C下，在30分鐘內，滴力口0.08當量三丁胺(0.22g)和0.08當量氯甲酸異丁酯(0.16g)。然後，將0.04當量多柔比星(0.44g)在少量水中熔化，將多柔比星溶液滴加到上述活化溶液中，使反應在0。C下進行1小時，然後在室溫下進行24小時。42在室溫下，將得到的溶液用曱醇通過MWCO6-8000膜(SpectrumLaboratories,Inc.)透析5天，然後在4。C下用蒸餾水透析5天。然後，將得到的產物在低溫下乾燥，得到終產物[NP(IleOEt)].2o(AMPEG550)。.6o(GlyGlyCOOH)。.4GlyGlyDOX),]n(10.02g,收率82%)。實驗式C29H70N5O14P元素分析數據C,47.01;H,9.38;N,9.59理論值C,46.98;H,8.97;N,8.98氫核磁共振圖譜(DMSO-A，ppm):S0.92(b，CH3)，1.25(b,CH2),1.57(s,CH3)，1.65to1.79(b,CH),2.16(m,CH),3.42-3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b，CH)，4.56(m,CH),4.68(d,CH),4.85(m，CH),4.94(m'CH),5.21(s,CH),5.45(s，CH),6.63(d,NH),7.65(m,CH),7.92(d，CH),4.08(b'CH).磷核磁共振圖譜(DMSO-4ppm):S17.9平均分子量(Mw):392000實施例4:聚[(異亮氨酸乙酉旨)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯多柔比星)磷腈],[NP(IleOEt)124(AMPEG550)。.57(GlyGlyCOOH)ai4(GlyGlyDOX)o.o5]n的製備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.19^21.40mmol)、甘氨醯甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.94g,3.28mmol)、分子量550的氨基甲氧基聚乙二醇(10.82g,19.68mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.63g)、嗎啉(5.05g)、多柔比星(0.51g)、氯曱酸異丁酯(0.19g)、三丁胺(0.26g)、三乙胺(7.49g)和四氫呋喃(650ml)外，按與實施例3相同的方法，進行合成，得到11.25g終產物[NP(IleOEt)124(AMPEG550)057(GlyGlyCOOH)014(GlyGlyDOX),]n(收率81%)。實驗式C25H57N50P元素分析數據C,48.12;H,9.30;N,11.26理論值C，49.41;H,9.63;N,10.91氫核磁共振圖譜(薩SO-漆，ppm):S0.92(b,CH3),1.25(b,CH2),1.57(s,CH3)，1.65to1.79(b,CH),2.16(ra,CH),3.42-3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b,CH),4.56(m,CH),4.68(d,CH),4.85(m,CH),4.94(m,CH),5.21(s,CH),5.45(s,CH),6.63(d,NH),7.65(m,CH),7.92(d,CH),4.08(b,CH).磷核磁共振圖譜(DMS0-c4ppm):518.1平均分子量(M一91800實施例5:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基曱氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸X甘氨醯甘氨醯多柔比星)磷腈],[NP(IleOEt)L22(AMPEG550),(GlyGlyCOOH)謹(GlyGlyDOX)感]n的製備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.12g，21.06mmo1)、甘氨醯甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.59g,2.07mmol)、分子量550的氨基曱氧基聚乙二醇(12.53g,22.78mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.53g)、嗎啉(4.78g)、多柔比星(0.80g)、氯甲酸異丁酯(0.29g)、三丁胺(0.40g)、三乙胺(7.02g)和四氬呋喃(650ml)外，按與實施例3相同的方法，進行合成，得到13.38g終產物[NP(IleOEt)L22(AMPEG550)。.66(GlyGlyCOOH)o.。6(GlyGlyDOX)o.o6]n(收率87%)。實驗式C26H63N5012P元素分析數據C,46.95;H,9.48;N,10.74理論值C,46.21;H,8.95;N,10.13氫核磁共振圖譜(畫SO-4ppm):50.92(b,CH3),1.25(b,CH2),1.57(s，CH3)，1.65to1.79(b,CH),2.16(m,CH),3.42-3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b,CH),4.56(m,CH)，4.68(d,CH),4.85(m,CH)，4.94(m,CH),5.21(s,CH)，5.45(s,CH),6.63(d,NH),7.65(m,CH)，7.92(d,CH),4.08(b,CH).磷核磁共振圖鐠(DMS0-4ppm):S19.0平均分子量(Mw):88500實施例6:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇750)(甘氨醯甘氨酸X甘氨醯甘氨醯多柔比星)璘腈],[NP(IleOEt)L27(AMPEG750)o.57(GlyGlyCOOH)o.23(GlyGlyDOX)o.o5]n的製備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.29g,21.92mmol)、甘氨醯甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(1.38g,4.83mmol)、分子量750的氨基甲氧基聚乙二醇(14.76g,19.68mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.71g)、嗎啉(5.98g)、多柔比星(0.67g)、氯甲酸異丁酯(0.24g)、三丁胺(0.34g)、三乙胺(8.12g)和四氫呋喃(650ml)外，按與實施例3相同的方法合成，得到14.95g終產物[NP(IleOEt)L27(AMPEG750)o.57(GlyGlyCOOH)o23(GlyGlyDOX)o.o5]n(收率73%)。實驗式C20H4oN307P元素分析數據C,50.65;H,8.64;N,8.98理論值C,49.49;H,8.55;N,8.79氬核磁共振圖鐠(DMSO-Appm):S0.92(b,CH3),1.25(b,CH2),1.57(s,CH3),1.65to1.79(b,CH),2.16(m,CH),3.42-3.50(b,CH2)，3.56(s,CH2),4.08(b,CH)，4.56(m,CH)，4.68(d,CH),4.85(m，CH),4.94(m,CH)'5.21(s,CH),5.45(s,CH),6.63(d,NH),7.65(m,CH),7.92(d,CH),4.08(b,CH).45磷核磁共振圖譜(DMSO-4ppm):519.1平均分子量(Mw):87400實施例7:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-蠟酸肽(peptied))磷腈],，n的製備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17,26mmo1)、異亮氨酸乙酯(3.81g,19.50mmo1)、甘氨醯甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.94g,3.28mmo1)、分子量550的氨基甲氧基聚乙二醇(9.49g,17.26mmo1)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.43g)、嗎啉(4.12g)、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-蠟酸肽(2.61g)、氯甲酸異丁酯(0.18g)、三丁胺(1.86g)、三乙胺(6.92g)和四氫呋喃(650ml)外，按與實施例3相同的方法合成，得到11.21g終產物[NP(IleOEt)U3(AMPEG550)050(GlyGlyCOOH),(GlyGlyGRGDS)0.15]n(收率81%).實驗式C24H50N3O]0P元素分析數據C,51.25;H,8.71;N,7.21理論值C,50.98H,8.50N,7.92氫核磁共振圖譜(畫S0-(4ppm):50.92(b,CH3),1.25(b，CH2),1.57(s,CH3),1.65-1.79(b,CH),3.42-3.50(b,CH2)，3.56(s,CH2)，4.08(b,CH)，4.15(b,CH2).磷核磁共振圖語(DMSO-4ppm):519.2平均分子量(Mw):98300實施例9:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯甘氨酸乙酯)(甘氨醯甘氨醯甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-蠟酸肽)磷腈],[NP(IleOEt)U9(AMPEG550)0.52(GlyGlyCOOH)0.10(GlyGlyGlyOEt)002(GlyGlyGRGDS)o^n的製備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(3.81g,19.50mmol)、甘氨醯甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.94g,3.28mmol)、分子量550的氨基曱氧基聚乙二醇(9.49g,17.26mmo1)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.61g)、嗎啉(5.32g)、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-蠟酸肽(1.74g)、氯甲酸異丁酯(0.12g)、三丁胺(1.24g)、三乙胺(7.70g)和四氫^^喃(650ml)外，按與實施例3相同的方法合成，得到中間體產物[NP(IleOEt)119(AMPEG550)052(GlyGlyCOOH)020(GlyGlyGRGDS)0.10]n(13.78g)。將得到的[NP(IleOEt)u9(AMPEG550)o.52(GlyGlyCOOH)0.20(GlyGlyGRGDS)o.u)]n在無水四氫呋喃(150ml)中熔化，在0。C下，使得到的溶液與三丁胺(0.16g)和熔化在少量水中的甘氨醯乙酯(0.08g)溶液反應1小時。在室溫下，將得到的溶液用甲醇通過MWCO6-8000膜(SpectramLaboratories,Inc.)透析5天，然後在4。C下用蒸餾水透析5天。然後將得到的產物在低溫下乾燥，得到終產物[NP(IleOEt)1I9(AMPEG550)0.52(GlyGlyCOOH)0.10(GlyGlyGIyOEt)010(GlyGlyGRGDS)(u。]n(13.64g,收率91%)。實驗式C25H52N3O10P元素分析數據C,51.54;H，8.77;N,7.10理論值C,51.87H,8.51N,6.89氫核磁共振圖譜(DMSO-c/6，ppm):50.92(b,CH3)，1.25(b,CH2),1.57(s,CH3)，1.65-1.79(b,CH),3.42-3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b,CH),4.15(b,CH2).磷核磁共振圖譜(DMSO-4ppm):S19.1平均分子量(Mw):27200實施例10:聚[(異亮氨酸乙酉旨)(氨基曱氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯甘氨醯乙酯)(甘氨醯甘氨醯甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-蠟酸肽)磷腈],[NP(IleOEt)113(AMPEG550)a65(GlyGlyGlyOEt)017(GlyGlyGRGDS)005]n的製備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.36g，22.27mmo1)、甘氨醯甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.84g,2.93mmo1)、分子量550的M甲絲聚乙二醇(10.25g,18.64mmo1)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.57g)、嗎啉(4.98g)、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-蠟酸肽(0.79g)、甘氨醯乙酯(0.13g)、氯甲酸異丁酯(0.07g)、三丁胺(0.61g)、三乙胺(7.64g)和四氬呔喃(800ml)外，按與實施例3相同的方法合成，得到12.29g終產物n(收率80%)。實驗式C24H47N309P元素分析數據C,51.65;H,8.48;N,7.60理論值C,50.91;H,8.30;N,7.86氫核磁共振圖譜ODMSO-A,ppm):50.92(b,CH3)，1.25(b,CH2),1.57(s,CH3),1.651.79(b,CH),3.42-3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b,CH)，4.15(b,CH2).磷核磁共振圖譜(DMS0-4ppm):520.0平均分子量(Mw):86500實施例11:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基曱氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-蠟酸肽)磷腈],[NP(IleOEt)L29(AMPEG550)o.54(GlyGlyCOOH)。.2(GlyGlyGRGDS)o.o5]n的製備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.36g，22.27mmol)、甘氨醯甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.84g,2.93mmol)、分子量550的氨基甲氧基聚乙二醇(10.25g,18.64腿ol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.51g)、嗎啉(4.28g)、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-蠟酸肽(0.8]g)、氯甲酸異丁酯(0.07]g)、三丁胺(0.63g)、三乙胺(7.65g)和四氫呋喃(650ml)外，按與實施例3相同的方法合成，得到16.12g終產物[NP(IleOEt)L29(AMPEG550)054(GlyGlyCOOH)0.12(GlyGlyGRGDY)005]n(收率82%)。實驗式C23H45N309P元素分析數據C,50.63;H,8.52;N,7.79理論值C,49.47;H,8.49;N,7.70氫核磁共振圖譜(DMSO-A,ppm):50.92(b,CH3),1.25(b,CH2),1.57(s,CH3),1.65-1.79(b,CH)，3.42-3.50(b,CH2)，3.56(s,CH2),4.08(b，CH),4.15(b,CH2).磷核磁共振圖譜(DMS0-4ppm):519.1平均分子量(Mw):87400實施例12:聚(有機石壽腈)-藥物或生物活性分子綴合物隨溫度變化的溶液-凝膠相變的觀察在4。C下，將在實施例1-11中得到的聚(有機;舞腈)-藥物或生物活性分子綴合物分別溶於磷酸鹽緩衝鹽水(pH7.4)，以製備濃度為10%(重量)溶液。將溶液放入配備恆溫浴(TC-501)的BrookfieldDV-III+流變計的室中。按0.04。C/min速度升溫和在0.1-1.7/秒剪切速度下，觀察溶液-凝膠相變。以上觀察到的取決於溫度的本發明熱敏聚(有機磷腈)-藥物或生物活性分子綴合物的凝膠性質在下表2中列出。50tableseeoriginaldocumentpage51a(最大膠凝溫度)當聚合物溶液的粘度達到最大點時b(凝膠石更度)聚合物溶液的最大粘度「的溫度圖1是顯示本發明聚(有機磷腈)-紫杉醇綴合物隨溫度改變的溶液-凝膠相變的照片。其中顯示，在低於初始膠凝溫度時，聚合物溶液為流體溶液相，而在高於初始膠凝溫度的最大膠凝溫度時，它變為凝膠相。圖2顯示本發明聚(有機磷腈)-抗癌藥物或生物活性分子綴合物隨溫度變化的粘度變化。可通過調節取代聚合物的疏水性胺基酸酯的種類；可控制降解速度的胺基酸、肽或縮肽的種類；具有官能團的胺基酸或肽的種類；曱氧基聚乙二醇的鏈長；和所有取代基的組成，確認具有最大膠凝溫度和最大凝膠硬度的聚(有機磷腈)(韓國專利申請2006-0005579號)。另外，還可根據官能團中取代的藥物、生物活性分子的種類和取代度，控制最大凝膠強度。可製備聚(有機磷腈)-藥物或生物活性分子綴合物，該綴合物在室溫下為溶液狀態而在體溫下為凝膠相。實施例13:聚(有機-壽腈)-紫杉醇綴合物分子的失重度隨時間變化的觀察將在本發明實施例1和2中得到的聚(有機磷腈)-紫杉醇綴合物溶於磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4),製備濃度為10%(重量)溶液。將溶液(0.5ml)在37。C下放入單孔懸掛式插入式細胞培養亞(millice11),製備水凝膠，然後將其浸泡在磷酸鹽緩沖鹽水(IOml,pH7.4)中，其中含SDS(0.1%(體積))，然後將溶液放入37。C浴中，按50rpm攪拌。達到預定時間後，將單孔懸桂式插入式細胞培養皿取出，然後凍幹，測量聚(有機磷腈)-紫杉醇綴合物的重量。聚(有機磷腈)-紫杉醇綴合物的失重度與時間變化的關係見下圖3。如圖3所示，在水溶液條件(37。C)下，聚(有機^疇腈)水凝膠在IO天內發生50%,在30天內發生20%失重。按照在一定時間內分解的聚合物溶液的成分分析，檢測到(depected)聚合物溶液中的紫杉醇、磷酸鹽、氨、乙醇等。因此，可認為聚(有機磷腈)-紫杉醇綴合物應該分解為對活體無害的成分例如磷酸鹽、氨、乙醇等。實施例14:聚(有機磷腈)-多柔比星或RGD肽綴合物的失重度隨時間變化的觀察將在本發明實施例3和4中得到的聚(有機磷腈)-多柔比星綴合物和在本發明實施例9中得到的聚(有才/U岸腈)-RGD肽綴合物分別溶於磷酸鹽緩衝鹽水(pH7.4),製備濃度為10%(重量)溶液，然後將溶液放入37。C浴中，按50rpm攪拌。按通過凝膠滲透色譜(GPC)測得的隨時間變化的聚合物分子量的減少程度，確定隨時間變化的聚合物水解程度。聚(有機磷腈)-多柔比星或RGD肽綴合物的失重度與時間變化的關係見下圖4。如圖4所示，在37。C下粘度最低的聚(有機石粦腈)-RGD肽綴合物(實施例9)水解最快。而在37匸下粘度最高的聚(有機^疇腈)-多柔比星綴合物(實施例3)水解最慢。因此在本發明中，可通過控制聚(有機磷腈)在37。C時的粘度，控制聚(有機磷腈)-藥物和生物活性分子綴合物的水解速度。實施例15:與紫杉醇綴合的聚(有機磷腈)水凝膠中紫杉醇的體外釋放行為的觀察將實施例3中的聚沐機磷腈)溶於磷酸鹽緩衝鹽水，製備濃度為7%(重量)溶液。將0.1%(體積)紫杉醇溶於得到的溶液。將含0.5ml紫杉醇的溶液放入在37。C的單孔懸桂式插入式細胞培養皿，形成水凝膠。將得到的含紫杉醇的聚(有機磷腈)水凝膠加入100ml釋放溶液。用含0.1%(體積)SDS的石岸酸鹽緩衝鹽水(pH7.4)作為釋放溶液。將得到的含含紫杉醇的聚(有機磷腈)水凝膠釋放溶液放入37°C浴中，4安50rpm攪拌。在如圖4中所示固定時間間隔內，吸取(correct)5(5)ml釋放溶液，通過HPLC測量紫杉醇的釋放量。吸取5ml釋放液後，補加等量新制釋^:液。聚(有機磷腈)水凝膠中紫杉醇隨時間變化的釋放行為見圖5。如圖5所示，含紫杉醇的聚(有機磷腈)水凝膠中紫杉醇的釋放完全受到控制和維持，紫杉醇可釋^:至少50天。實施例16:與多柔比星綴合的聚(有機磷腈)水凝膠中多秀比星的體外釋放行為的觀察將實施例4聚(有機4^腈)溶於水，製備濃度為10%(重量)溶液。將0.1%(體積)多柔比星溶於得到的溶液。將含0.5ml多柔比星的溶液放入在37。C的單孔懸掛式插入式細胞培養皿，形成水凝膠。將得到的含多柔比星的聚(有機磷腈)水凝膠加入作為釋放溶液用的10ml磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)。將得到的含含多柔比星的聚(有機磷腈)水凝膠的釋》丈溶液放入37。C浴中，按50rpm攪拌。然後，將單孔懸掛式插入式細胞培養皿轉移到新制釋放液中。用UV-VIS光譜(激發波長495nm)測量其中發生多柔比星釋放的釋放溶液中多柔比星釋放量。53聚(有機磷腈)水凝膠中多柔比星釋放行為與時間的關係見圖5。如圖5所示，含多柔比星的聚(有機磷腈)水凝膠中多柔比星的釋放完全控制和維持，多柔比星可釋放至少60天。實施例17:聚(有機磷腈)-抗癌藥物綴合物的體外抗癌活性的觀察為證實本發明聚(有機磷腈)-抗癌藥物綴合物的體外抗癌活性，在人乳腺癌(MCF-7，theKoreaCellLineBank)和人宮頸腺癌(Hela,theKoreaCellLineBank)上進行以下試驗。對於體外細胞實驗，為測量聚(有機磷腈)-抗癌藥物綴合物對癌細胞的半數生殖制止濃度(ICso)，使用溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑輸(MTT)的分析方法[T.Mosmann,J.Immunol.Method,65，(1985)55]。將測量用物質在少量DMSO(二曱亞碸)中熔化，將它們用蒸餾水稀釋200倍。將該物質溶液加入MCF-7癌細胞(theKoreaCellLineBank)和Hela(theKoreaCellLineBank)。然後，將它們加入96孔微量滴定板至濃度1.0x104細胞/ml(癌細胞濃度)。在3TC下，在5%C02條件下，將它們分別培養2、3、4天。將MTT溶液(20jil)與培養的細胞混合，在37。C下，在5%C02條件下，將它們再培養4小時。將各細胞的上層培養基除去後，將DMSO(100pl)加入孔中，在室溫下，用板搖床將它們振搖20分鐘，從而將通過MTT減少產生的甲臘結晶溶解。本發明聚(有機磷腈)-抗癌藥物綴合物的體外抗癌活性的測量結果列於表3。測量物質抗癌活性0d/ml)[ICS0aMCF-7bHelac第2曰第3曰第4曰第2曰第3曰第4曰紫杉醇0.0220.0060.0020.0830.0210.014實施例10.0250.0180.0030.0990.0570.022實施例20.0270.0210.0070.0820.0790.048多柔比星2.2951.6911.0040.3210.6920.190實施例32.2940.9260.7981.4771.0650.605實施例42.8292.8011.6411.4250.8920.283aICSD:抑制癌細胞的半數生殖制止濃度bMCF-7:人乳腺癌cHela:人宮頸腺癌如表3所示，紫杉醇-聚(有機磷腈)綴合物顯示與紫杉醇相似的體外抗癌活性。聚(有機磷腈)-多柔比星綴合物顯示與多柔比星相似的體外抗癌活性。實施例18:與紫杉醇綴合的聚(有枳^岸腈)水凝膠的體內抗癌活性觀察通過以下方法測定按實施例1方法製備的與紫杉醇綴合的聚(有機磷腈)水凝膠的體內抗癌活性。用棵小鼠(Orienta舊io,Balb/C,雌性，5周齡，20g)作為動物體內試驗的動物4莫型。將胃癌細胞，SNU-601(1x107細胞，0.2ml,theKoreanCellLineBank)注射到小鼠背部。製備聚合物溶液，該溶液含10%(重量)實施例1的聚(有機磷腈)-紫杉醇綴合物的磷酸鹽緩衝鹽水(pH7.4)溶液。將0.1ml和0.2ml該溶液分別注射到癌細胞中，測量細胞大小變化。當溶液的注射量多達O.lml時，紫杉醇的注射量為10mg/lkg小鼠體重。當溶液的注射量多達0.2ml時，紫杉醇的注射量為30mg/1kg小鼠體重。作為對照組，分別測量按60mg紫杉醇/lkg小鼠重量量注射到癌細胞後的癌大小變化和用鹽水代替抗癌藥物給予癌細胞後的癌大小變化。所用的小鼠數分別為IO只。55按上述測量的癌細胞大小變化見圖6。如圖6所示，用鹽水代替抗癌藥物給予對照組癌細胞26天後，細胞體積增加94%，34天後增加134%。但給予0.1ml量與紫杉醇綴合的聚(有機磷腈)水凝膠26天後，該組癌細胞體積減少至60%,34天後減少至57%。給予0.2ml與紫杉醇綴合的聚(有機磷腈)水凝膠26天後，該組癌細胞的體積減少至81%,34天後減少至81%。用按60mg/kg濃度注射紫杉醇組作為對照組，IO天后，由於紫杉醇毒性，8隻小鼠死亡。實施例19:與多柔比星綴合的聚(有機石粦腈)水凝膠的體內抗癌活性觀察通過以下方法測定按實施例5方法製備的與多柔比星綴合的聚(有機磷腈)水凝膠的體內抗癌活性。用棵小鼠(OrientalBio,Balb/C,雌性，5周齡，20g)作為動物體內試驗的動物模型。將胃癌細胞，SNU-601(lxl07細胞，0.2ml,theKoreanCellLineBank)注射到小鼠背部。製備聚合物溶液，該溶液含10%(重量)實施例5的聚(有機磷腈)-多柔比星綴合物的磷酸鹽緩衝鹽水(pH7.4)溶液。將0.1ml和0.2ml該溶液分別注射到癌細胞中，測量癌細胞大小變化。當溶液的注射量為0.1ml時，多柔比星的注射量為30mg/1kg小鼠體重。當溶液的注射量為0.2ml時，多柔比星的注射量為60mg/1kg小鼠體重。作為對照組，分別測量按30mg多柔比星/lkg小鼠重量量注射到癌細胞後的癌細胞大小變化和用鹽水代替抗癌藥物給予癌細胞後的癌細胞大小變化。所用小鼠數目分別為IO只。按上述測量的癌細胞大小變化見圖7。56如圖7所示，用鹽水代替抗癌藥物給予對照組癌細胞14天後，該組細胞體積增加至70%,28天後增加至223%。但給予0.1ml量與多柔比星綴合的聚(有機磷腈)水凝膠14天後，該組癌細胞體積減至68%,26天後減至173%，28天後減至168%。給予0.2ml與多柔比星綴合的聚(有機磷腈)水凝膠14天後，該組癌細胞的體積減至155%,22天後減至195%，28天後減至182%。用按30mg/kg濃度注射多柔比星組作為對照組，14天後，由於紫杉醇毒性，所有小鼠死亡。但是，在注射多柔比星濃度為30mg/kg和60mg/kg與多柔比星綴合的聚(有機-粦腈)水凝膠的小鼠組，無小鼠死亡。如上所述，本發明遞藥系統中的藥物在藥物組合物中具有優良的藥物穩定性、長時間持續藥物釋放和優良生物活性。因此，預計本發明遞藥系統可用作藥物載體，同時可用於與組織技術(histotechnology)有關的各種生物材料領域。權利要求1.一種由以下化學式1代表的聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物，其中具有官能團的可生物降解和熱敏性聚(有機磷腈)和由以下取代基R10代表的生物活性分子結合[化學式1]其中，p為7-50的整數；R1選自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、CH2CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5和HCONHCH(CH2C6H5)，R2選自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5和CH2CHCH2，R3為CH(W)，R4選自CO2、CO2CH2CO2、CO2CH(CH3)CO2和CONHCH(X)CO2，R5選自H、CH3和C2H5，W和X獨立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，R6為CH(Y)，R7選自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2CO2、O、CONHCH(Z)O、CO、CO2、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)CO2，R8選自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和在本發明說明書詳述部分所述表1中定義的保護基團，Y和Z獨立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，R9選自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)CO2H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(＝NH)(NH2)]CO]rOH和魚精蛋白，q為1-20的整數，r為1-18000的整數；R10選自紫杉醇、多柔比星、喜樹鹼、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羥基喜樹鹼、10-氨基喜樹鹼、7-乙基喜樹鹼、伊立替康、甲氨蝶呤、絲裂黴素C、紫杉烷、多西他賽、苯丁酸氮芥、加裡剎黴素、美登醇、2-吡咯啉-1-基-多柔比星(AN-201)、柔紅黴素、丁酸、美法侖、4′-二甲基去氧鬼臼毒素、薑黃、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-β-氨基-4′-O-去甲基表鬼臼毒素、太利蘇黴素S10b、道諾黴素、duocarmycinA、duocarmycinSA、順式-烏頭-道諾黴素、加裡剎黴素、偶氮烯鎓二醇、紡錘黴素、6-巰基嘌呤、glucuronidation、phosmidosine、鏈黑黴素、血卟啉、去鐵胺(DFO)、去鐵酮、阿西維辛、雌莫司汀、力達黴素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽、神經肽、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNaseA)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNase)、Bowman-birk蛋白酶抑制劑(BBI)、膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、紅細胞生成素(EPO)、幹擾素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰島素、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽1(GLP1)、人生長激素拮抗劑、腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、天冬醯胺酶、腺苷脫氨酶、轉化生長因子-β(TGF-β)、骨形態發生蛋白(BMPs)、生長因子、腫瘤壞死因子-相關凋亡-誘導配體(TRAIL)、細胞因子、茶氨酸地塞米松、肝素、殼聚糖、透明質烷、環糊精、澱粉、碳水化合物、糖類、螢光蛋白(例如綠螢光蛋白(GFP)、紅螢光蛋白(RFP))、病毒樣顆粒(VLP)和疫苗，a、b、c、d、e和f分別代表各取代基的含量，其中a、b和f獨立為0.01-1.9，c、d和e獨立為0-1.9，和a+b+c+d+e+f＝2.0，和n為5-100000。2.權利要求1的聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物，所述綴合物選自1)聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯紫杉醇)磷腈〗，2)聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯多柔比星)磷腈]，3)聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-蠟酸肽)磷腈],4)聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯甘氨酸-乙酯)(甘氨醯甘氨醯甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-蠟酸肽)磷腈]，和5)聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨醯甘氨酸)(甘氨醯甘氨醯甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬醯胺-酪氨酸肽)磷腈]。3.—種權利要求1的聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物的製備方法，所述方法包括以下步驟(1)使由以下化學式2代表的磷腈三聚體熱聚合，製備由以下化學式3代表的二氯^l腈的線性聚合物[化學式2〗C、戸G卜'我為《！C:fN&[化學式3](其中n為7-100,000的整數)；(2)使在步驟(1)中製備的化學式3化合物與0.01-1.9當量的由以下化學式4代表的胺基酸酯或其鹽反應[化學式4]NH2CH(Ri)C。2R2;(3)使在步驟(2)中製備的化合物與0-1.9當量的一種由以下化學式5代表的化合物反應，所述化學式5代表的化合物選自胺基酸、肽和縮肽酯及其鹽，[化學式5]NH2(R3)(R4)(R5);(4)使在步驟(3)中製備的化合物與0.01-1.9當量的以下化學式6代表的具有官能團的取代基或其鹽反應[化學式6]NH2(R6)(R7)(R8);(5)使在步驟(4)製備的化合物與0.01-1.9當量的由以下化學式7代表的氨基甲氧基聚乙二醇或其鹽反應[化學式7]NH2(CH2CH20)pCH3;和(6)使在步驟(5)中製備的化合物與選自以下的生物活性分子反應蛋白、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌藥物和血管發生抑制劑，其中，p為7-50的整數；W選自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H40H、CH2C2NH2C6H4、OCOQlSrHg、C02C2H5、CH2C02C2H5、(CH2)2C02C2H5和HCONHCH(CH2C6H5)，和R2選自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H^。CH2CHCH2;R3為CH(W),R4選自C02、C02CH2C02、C02CH(CH3)C02和CONHCH(X)C02，R5選自H、CH3和C2H"W和X獨立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC^H"C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H40H、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、012031^2113和CH2SH,R6為CH(Y),R7選自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2C02、O、CONHCH(Z)O、CO、C02、S、CONHCH(Z)S、N、CO麗CH(Z)N、CON、COC麗H(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)C02，R8選自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和在本發明說明書詳述部分所述表1中定義的保護基團，Y和Z獨立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOCtN^H"C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CHzQHUOH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH,R9選自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)C02H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]rOH和魚精蛋白，q為1-20的整數，r為1-18000的整數；111選自紫杉醇、多柔比星、喜樹鹼、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羥基喜樹鹼、10-氨基喜樹鹼、7-乙基喜樹鹼、伊立替康、甲氨蝶呤、絲裂黴素C、紫杉烷、多西他賽、苯丁酸氮芥、加裡剎黴素、美登醇、2-吡咯啉-l-基-多柔比星(AN-201)、柔紅黴素、丁酸、美法侖、4'-二甲基去氧鬼臼毒素、薑黃、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-J3-氨基-4'-0-去甲基表鬼臼毒素、太利蘇黴素S10b、道諾黴素、duocarmycinA、duocarmycinSA、順式-烏頭-道諾黴素、加裡剎黴素、偶氮烯鏡二醇、紡錘黴素、6-巰基噪呤、glucuronidation、phosmidosine、鏈黑黴素、血卟啉、去鐵胺(DFO)、去鐵酮、阿西維辛、雌莫司汀、力達黴素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽、神經肽、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNaseA)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNase)、Bowman-birk蛋白酶抑制劑(BBI)、膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、紅細胞生成素(EPO)、幹擾素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰島素、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽1(GLP1)、人生長激素拮抗劑、腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、天冬醯胺酶、腺苷脫氨酶、轉化生長因子-p(TGF-p)、骨形態發生蛋白(BMPs)、生長因子、腫瘤壞死因子-相關凋亡-誘導配體(TRAIL)、細胞因子、茶氨酸地塞米松、肝素、殼聚糖、透明質烷、環糊精、澱粉、^酸水化合物、糖類、螢光蛋白、病毒樣顆粒(VLP)和疫苗，a、b、c、d、e和f分別代表各取代基的含量，其中a、b和f獨立為0.01-1.9,c、d和e獨立為0-1.9,和a+b+c+d+e+f=2.0,且n為5-100000。4.權利要求3的方法，當所述步驟(5)產物在化學式6中M自CH2C6H5和CH2CHCH2的R8時，所述方法還包括在所述步驟(5)和步驟(6)之間使所述步驟(5)的產物脫氬或脫烯丙酯化的步驟(5-l)。5.權利要求3或權利要求4的方法，所述方法還包括在所述步驟(5)和步驟(6)之間或所述步驟(5-l)和步驟(6)之間使所述步驟(5)或步驟(5-l)產物與一種或多種選自以下的物質反應的步驟(5-2》賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、巰基烷基胺、聚氮丙啶、聚賴氨酸、聚精氨酸和魚精蛋白。6.—種聚(有機磷腈)水凝膠，所述水凝膠含隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的以下化學式1的聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物(化學式1-1)(fpC寧l(酬R"幽的^:(其中，p為7-50的整數；R1選自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H40H、CH2C2NH2C6H4、OCOCtNTH9、C02C2H5、CH2C02C2H5、(CH2)2C02C2H5和HCONHCH(CH2C6H5),R2選自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5*CH2CHCH2，R為CH(W),(nh''《、、-'，ch3》R4選自C02、C02CH2C02、C02CH(CH3)C02和CONHCH(X)C02,R5選自H、CH3和C2Hs，W和X獨立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOdK^H^C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H40H、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，R6為CH(Y)，R7選自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2C02、O、CONHCH(Z)O、CO、C02、S、CONHCH(Z)S、N、CO麗CH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CO麗CH(Z)CO和CONHCH(Z)C02，R8選自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2，和在本發明說明書詳述部分所述表l中定義的保護基團，Y和Z獨立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC^H^C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H40H、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH,R9選自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)C02H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]rOH和魚精蛋白，q為1-20的整數，r為1-18000的整數，R^選自紫杉醇、多柔比星、喜樹鹼、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羥基喜樹鹼、10-氨基喜樹鹼、7-乙基喜樹鹼、伊立替康、曱氨蝶呤、絲裂黴素C、紫杉烷、多西他賽、苯丁酸氮芥、加裡剎黴素、美登醇、2-吡咯啉-l-基-多柔比星(AN-201)、柔紅黴素、丁酸、美法侖、4'-二曱基去氧鬼臼毒素、薑黃、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-P-氨基-4'-0-去曱基表鬼臼毒素、太利蘇黴素S10b、道諾黴素、duocarmycinA、duocarmycinSA、順式-烏頭-道諾黴素、加裡剎黴素、偶氮烯輸二醇、紡錘黴素、6-巰基噤呤、glucuronidation、phosmidosine、鏈黑黴素、血卟啉、去鐵胺(DFO)、去鐵酮、阿西維辛、雌莫司汀、力達黴素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽、神經肽、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNaseA)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNase)、Bowman-birk蛋白酶抑制劑(BBI)、膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、紅細胞生成素(EPO)、幹擾素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰島素、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽1(GLP1)、人生長激素拮抗劑、腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、天冬醯胺酶、腺苷脫氨酶、轉化生長因子-(3(TGF-(3)、骨形態發生蛋白(BMPs)、生長因子、腫瘤壞死因子-相關凋亡-誘導配體(TRAIL)、細胞因子、茶氨酸地塞米松、肝素、殼聚糖、透明質烷、環糊精、澱粉、碳水化合物、糖類、螢光蛋白、病毒樣顆粒(VLP)和疫苗，a、b、c、d、e和f分別代表各取代基的含量，其中a、b和f獨立為0.01-1.9，c、d和e獨立為0-1.9，且a+b+c+d+e+f=2.0，且n為5-100000。7.權利要求6的水凝膠，其中將所述聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物溶於一種或多種溶液，所述溶液選自水、緩衝液、酸溶液、鹼性溶液、鹽溶液、鹽水溶液、注射用水和葡萄糖鹽溶液，且所述聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物濃度為1-50%(重量)。8.—種遞送生物活性分子的組合物，所述組合物含一種或多種選自以下的物質權利要求I或2的聚(有機;粦腈)-生物活性分子綴合物，和含權利要求6或7的聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物的水凝膠。9.權利要求8的遞送生物活性分子的組合物，所述組合物還包含一種或多種選自其它生物活性分子、細胞和添加劑的物質。10.權利要求9的遞送生物活性分子的組合物，其中所述添加劑的含量佔組合物總重1xicr、30。/o(重量)，且所述添加劑選自分子量為200-750,000的陽離子聚合物、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、透明質酸、硫酸軟骨素、肝素、藻酸鹽、阿米洛利、普魯卡因胺、乙醯基-p-甲基膽鹼、精胺、亞精胺、溶菌酶、絲心蛋白、白蛋白、膠原蛋白、生長因子、骨形態發生蛋白(BMPs)、地塞米松、纖連蛋白、纖維蛋白原、凝血酶、蛋白、聚氧乙烯蓖麻油EL、佑雷佐生、亞葉酸、蓖麻油酸、磷脂、小腸黏膜下層、維生素E、聚脂肪酸甘油酯、Labrafil、LabrafilM1944CS、檸檬酸、穀氨酸、羥丙基甲基纖維素、明膠、肉豆寇酸異丙酯、丙烯酸樹脂、tego甜菜鹼、二肉豆蔻醯卵磷脂、菌核葡聚糖、乙醇、二甲亞碸、防腐劑、糖、多元醇、含多元醇的糖、胺基酸、含多元醇的聚合物、含胺基酸的糖、表面活性劑、含糖離子、矽酸鹽、NaCl、KC1、翻r、Nal、LiCl、n-Bu4NBr、n-Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2,Ca(OH)2、ZnC03、Ca3(P04)2;ZnCl2、(C2H302)2Zn、ZnC03、CdCl2、HgCl2、CoCl2、(CaN03)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、A1C13、FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl3、CuCl2、十四烷基硫酸鈉、十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨和十四烷基三甲基溴化銨。11.權利要求9的遞送生物活性分子的組合物，其中所述其它生物活性分子選自蛋白、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌藥物和血管發生抑制劑，且所述其它生物活性分子的含量佔所述組合物總體積1乂10-8-50%(體積)。12.權利要求9的遞送生物活性分子的組合物，其中所述蛋白、多肽或肽是一種或多種選自以下的物質紅細胞生成素(EPO)、幹擾素-a、幹擾素-P、幹擾素-Y、生長激素(人、豬、牛等)、生長激素釋放因子、神經生長因子(NGF)、粒細胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞-集落刺激因子(M-CSF)、凝血因子、胰島素、催產素、血管升壓素、促腎上腺皮質激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF)、催乳素、促黃體素釋;^丈素、黃體激素釋放激素(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、促生長素抑制素、胰高糖血素、白介素-2(IL-2)、白介素-11(IL-ll)、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降鈣素、腦啡肽、內啡肽、血管緊張肽、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)、肝素酶、骨形態發生蛋白(BMP)、人心房促尿鈉排洩肽(hANP)、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、腎素、緩激肽、桿菌肽、多粘菌素、粘菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環胞菌素及其合成類似物、單克隆抗體、抗體、改善或顯示相同藥物作用的物質、酶和細胞因子；所述疫苗是肝炎疫苗；所述基因是一種或多種選自以下的物質小幹擾RNA(siRNA)、質粒DNA和反義寡脫氧核普酸(AS-ODN);所述激素是一種或多種選自以下的物質睪酮、雌二醇、孕酮、前列腺素及其合成類似物；所述抗癌藥物是一種或多種選自以下的物質紫杉醇、多柔比星、5-氟尿嘧啶、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、替加氟、伊立替康、多西他賽、環磷醯胺、吉西他濱、異環磷醯胺、絲裂黴素C、長春新鹼、依託泊苷、甲氨蝶呤、託泊替康、他莫昔芬、長春瑞濱、喜樹鹼、道諾黴素、苯丁酸氮芥、苔鮮抑素-1、加裡剎黴素、美登素、左旋咪唑、DNA重組幹擾素oc-2a、米託蒽醌、尼莫司汀、幹擾素a-2a、去氧氟尿苷、福美坦、醋酸亮丙立德、醋酸曱地孕酮、卡莫氟、替尼泊苷、博來黴素、卡莫司汀、庚鉑、依西美坦、阿那曲唑、雌莫司汀、卡培他濱、醋酸戈舍瑞林、海藻酸鉀、醋酸曱羥孕酮、表柔比星、來曲唑、吡柔比星、託泊替康、六曱蜜胺、檸檬酸託瑞米芬、BCNU、泰索帝、放線菌素D、聚乙二醇-蛋白綴合物及其合成類似物；和所述血管發生抑制劑是一種或多種選自以下的物質BMS-275291、氯膦酸鹽、6-脫氧-6-去甲基-4-脫二甲基氨基四環素、強力黴素、馬立馬司他、2-甲氧基雌二醇、角鯊胺、SU5164、沙利度胺、TNP-470、考布他汀A4、大豆異黃酮、Enzastaurin、CC5013、塞來考昔、ZD6474、氬溴酸卣夫酮、幹擾素-a、貝伐單抗、AE-941、白介素-12、VEFG-tmp、西妥昔單抗及其合成類似物。13.權利要求9的遞送生物活性分子的組合物，其中所述細胞是一種或多種選自以下的細胞早幼成骨細胞、軟骨細胞、臍靜脈內皮細胞(UVEC)、成骨細胞、成熟幹細胞、神經鞘細胞、少突神經膠質細胞、肝細胞、壁細胞(與UVEC聯用)、成肌細胞、胰島素-分泌細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞、|3-細胞、內胚層細胞、肝千細胞、球旁細胞、骨骼肌細胞、角質細胞、黑素細胞、郎氏細胞、梅克爾細胞、成皮細胞和早幼脂肪細胞。14.權利要求9的遞送生物活性分子的組合物，所述組合物通過選自以下的給藥途徑給予腸道外給藥、經眼給藥；注射到軟骨組織、骨組織、脂肪組織或癌組織；吸入、經皮給藥、陰道給藥、尿道給藥、直腸給藥、含服給藥、口服給藥、肺部給藥、經耳給藥、肌肉給藥、皮下給藥和靜脈內給藥。全文摘要本發明涉及聚(有機磷腈)-生物活性分子綴合物，其中具有隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的官能團的可生物降解和熱敏聚(有機磷腈)與各種生物活性分子例如藥物結合；其製備方法及其遞送生物活性分子的用途。文檔編號A61K47/34GK101460198SQ200680054841公開日2009年6月17日申請日期2006年11月3日優先權日2006年4月4日發明者宋秀昶,李善美,金壯媛申請人:韓國科學技術研究院