用於治療糖尿病和肥胖症的取代的甘氨酸衍生物的製作方法
2023-05-25 11:30:11 2
專利名稱：用於治療糖尿病和肥胖症的取代的甘氨酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及取代的甘氨酸衍生物，這些衍生物是PPAR激動劑，可調節血液葡萄糖和甘油三酯的濃度，因而可用於治療II型糖尿病、血膽脂醇過多和肥胖症等。本發明還可以用於治療高血糖、高血脂和高胰島素血症等疾病。
背景技術：
過氧物酶體增生劑-活化受體(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors，PPARs)家族是核受體超家族的一個亞家族，由3個由不同基因編碼的異構體PPAR-γ、PPAR-α和PPAR-δ組成。PPARs是配體依賴的轉錄因子，通過調節基因上特異的DNA序列元件，即過氧物酶體增生劑反應元件(PeroxisomeProliferator Response Elements，PPREs)，來調節目標基因的表達。PPAR與類似黃醛X受體結合成異源二聚體後與PPREs結合。將激動劑與PPAR結合後，PPAR的構象發生變化並形成產生了新的結合間隙的穩定的構象，可以結合轉錄共激活劑。因此，激動劑與PPAR結合後，可以使PPAR所調節基因的轉錄增強[JoelBerger等，Annu.Rev.Med.2002，53409-35]。
小鼠PPAR-α是PPAR家族中第一個被克隆的基因[Jssemann I，Green S，1990，Nature 347645-49]，人的PPAR-α於1993年被克隆[Sher T等，Biochemistry.1993 Jun 1；32(21)5598-604]。在齧齒動物和人類中，PPAR-α在很多代謝活躍的組織中表達，包括肝、腎、心臟、骨骼肌和褐色脂肪，也在單核細胞、血管內皮細胞和血管平滑肌細胞中表達[Braissant O等，1996Jan；137(1)354-66]。PPAR-α在調節細胞對於脂肪酸的攝入、激活和氧化中起關鍵作用，是脂類的重要感受器和細胞獲取能量的代謝的重要調節器[MotojimaK等，J Biol Chem.1998 Jul 3；273(27)16710-4；Martin G等，J Biol Chem.1997 Nov7；272(45)28210-7；Schoonjans K等，J Biol Chem.1995 Aug 18；270(33)19269-76；Tugwood JD等，EMBO J.1992 Feb；11(2)433-9；Marcus SL等Proc Natl Acad SciUSA.1993 Jun 15；90(12)5723-7；Zhang B等，J Biol Chem.1993 Jun15；268(17)12939-45]。PPAR-α激動劑可以大幅度降低甘油三酯水平並中度提高HDL水平[linton HF等，Curr.Atheroscer.Rep，229-35]。
人的PPAR-γ是1995年被克隆的[Greene ME等，Gene Expr.1995；4(4-5)281-99]，小鼠和人的PPAR-γ有PPAR-γ1和PPAR-γ2兩種異構體[Elbrecht A等，Biochem Biophys Res Commun.1996 Jul 16；224(2)431-7]。PPAR-γ2比PPAR-γ1的N端多30個胺基酸。PPAR-γ2主要在脂肪組織中表達，PPAR-γ1在很多組織中表達包括心臟、骨骼肌、結腸、小腸、大腸、腎、胰和脾。PPAR-γ是脂肪細胞分化必須和充分的分子。在脂肪細胞中，PPAR-γ調節大量參與脂肪代謝的基因和調節控制細胞能量自穩的基因[Joel Berger等，Annu.Rev.Med.2002，53409-35]，PPAR-γ也調節控制脂類攝入脂肪細胞的基因。PPAR-γ與一些影響胰島素功能的基因關聯，如腫瘤壞死因子α(TNFα)[Hoffman C等，1994，Endocrinology，134262-70；Miles PDG等，1997，Diabetes，461678-83；Peraldi P等，1997，J.Clin.Invest，1001863-69]、c-CBL-關聯蛋白[Baumann CA等，2000，J Biol Chem.275(13)9131-5]、ISR-2[Smith U等，FASEB J.2001，15(1)215-220]、以及11β-HSD-1[Kotelevtsec Y等，Proc NatlAcad Sci USA.1997，9414924]。
由於PPAR-γ主要在脂肪細胞中表達，因而PPAR-γ激動劑被假設主要直接作用於脂肪細胞，在關鍵性的胰島素反應組織包括骨骼肌和肝中有間接作用。PPAR-γ激動劑對骨骼肌和肝作用包括以下效應促進脂肪組織對游離脂肪酸的胰島素介導的攝入、貯存和分解代謝；誘導脂肪組織來源的有胰島素致敏作用的因子的產生，如Acrp30；抑制脂肪組織來源的引起胰島素抵抗的因子的包括產生TNFα的產生[Oakes ND等，2001，Diabetes，501158-65；Steppan等，2001，Nature，409307-12]。PPAR-γ激動劑對炎症、腫瘤和高血壓等也有潛在治療作用。
人PPAR-δ的基因是1990年被克隆的[Schmidt等，1992，Mol Endocrinology，61634-41]。PPAR-δ主要在腦、脂肪組織和皮膚表達。部分PPAR-δ激動劑可以降低HDL-膽固醇和甘油三酯水平。
噻唑烷二酮是近年來新開發的一種胰島素增敏劑，這類藥物在結構上屬於噻唑烷-2，4-二酮衍生物。開發出的一系列化合物具有不同亞基，其藥理特點各不相同，但它們都能改善胰島素抵抗狀態，糾正糖及脂質代謝異常。噻唑烷二酮類的受體目前已基本確定，即過氧化體增殖子活化受體-γ(PPAR-γ)[J.M.Lehmann等，1995，J.Biol.Chem.1293-1256，270(1995)]。
噻唑烷二酮類藥物包括(1)曲格列酮(troglitazone)該藥1996年經FDA批准，由Sankyo公司和Glaxo-Wellcome公司在日本、美國和英國銷售。但因其肝毒性等不良反應，被英國、美國和日本撤消。(2)羅格列酮(rosiglitazone)馬來酸鹽單獨應用或與二甲雙胍聯合應用治療2型糖尿病於1999年5月已在美國獲得FDA批准。(3)匹格列酮(pioglitazone)於1999年7月獲得FDA批准，由武田公司和Eli Lilly公司聯合引進美國市場。作為單藥治療或聯合治療時血甘油三酯顯著降低及HDL顯著增加，LDL則無明顯改變。
然而，本領域仍需要開發有效的PPAR激動劑，以便用於治療糖尿病和/或肥胖症。
發明內容
本發明包括符合下列通式(I)的化合物 通式I或藥學上可接受的鹽、水合物或其藥物前體，式中A1和A2是從CH、CH2、CH＝CH、N、NR2、O、S等基團中獨立選擇出來的；n為1或2；R是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基；R1是H、滷素、CN、烷基、取代烷基、芳基、雜芳基；X和Y是從O、N、NR2、C＝O、SO2、CO2-、CONR3等基團中獨立選擇出來的；R2和R3是1至7個碳原子的低級烷基。
本發明的內容中還包括了含一種或多種通式(I)化合物的藥物組合物，以及治療糖尿病的方法。這些方法包括給需要治療的患者有效量的至少一種通式(I)化合物。
發明詳述以下是本發明說明書術語的定義。這些關於某個基團或某個術語的定義，在本文中的定義不變，除非另有說明。
術語「烷基」-以下分子式中簡寫為R-指的是含1至12個(更佳地是1至8個)碳原子的直鏈或支鏈烴基。更優選的是低級烷基，即含1至4個碳原子的烷基。
術語「取代烷基」指的是以上定義中的烷基含有1、2、3或4個取代基，這些取代基選自滷素、三氟甲基、鏈烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、ORa、SRa、NRaRb、NRaSO2、NRaSO2Rb、SO2Ra、SO2NRaRb、CO2Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)NRaRb、OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、NRaC(＝O)Rb、NRaCO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、雜芳基、雜環和環烷基，以上基團中出現的Ra、Rb可以是氫原子、烷基、鏈烯基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基中的一個。如果取代烷基包括芳基、雜環、雜芳或環烷基取代基，那麼該取代基可以是如後文所述的環狀官能團中的一種並且可具有0-4個(更佳地0-2個)取代基。當Ra或Rb為烷基時，所述的烷基可被1～2個以下官能團取代滷素、三氟甲基、鏈烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OH、O(R)、苯氧基、苯氧甲基、SH、S(R)、NH2、NH(R)、N(R)2、NHSO2、NHSO2(R)、SO2H、SO2(R)、SO2NH2、SO2NH(R)、CO2H、CO2(R)、C(＝O)H、C(＝O)R、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(R)、C(＝O)N(R)2、OC(＝O)R、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(R)、NHC(＝O)R、以及NHCO2(R)。
當「烷基」一詞用在其他基團名詞之後，如「芳基烷基」，則意為含有至少一個該取代基的取代烷基，例如，術語「芳基烷基」包括苯甲基，或在烷基鏈的任一點連接有至少一個芳香基團的直鏈或支鏈烷基。再舉個例子，術語「氨基甲醯基烷基」指如下結構的取代烷基-(CH2)n-NH-C(＝O)烷基，式中n為1-12。
術語「鏈烯基」指具有2-12個碳原子並具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。優選的是具有2到6個碳原子並有一個雙鍵的鏈烯基。
術語「炔基」指具有2到12個碳原子並至少有一個三鍵的直鏈或支鏈烴基。優選的是具有2到6個碳原子並有一個三鍵的炔基。
術語「亞烷基」——以下分子式中簡寫為R』——指的是含1-12個碳原子，通常是1-8個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基，如{-CH2-}n。優選的是低級亞烷基基團，即通常所指的含1-4個碳原子的亞烷基。依此類推，術語「亞鏈烯基」及「亞炔基」分別指的是二價鏈烯基和炔基基團。
當提及取代的亞烷基、取代的亞鏈烯基或取代的亞炔基基團時，這些基團可具有1到4個取代基，這些取代基的定義與上面對烷基的取代基定義相同。
術語「烷氧基」指如上定義的烷基或取代烷基鏈中有1到3個氧原子(-O-)。例如，O-C1-12R、-C1-6R』-O-C1-6R、-C1-4R』-O-芳基等基團都是「烷氧基」。
術語「硫代烷基」(「thioalkyl」或「alkylthio」)指烷基鏈中有一個或更多硫原子(-S-)的烷基或取代烷基。例如，術語「硫代烷基」定義包括-(CH2)n-S-CH2-芳基，-(CH2)n-S-芳基等基團。
術語「氨烷基」烷烴鏈中有一個或更多氮原子的烷基或取代烷基(-NR』-)。例如，-NX-C1-12R和-CH2-NX-R等基團(X可為氫原子或烷基或取代烷基)都是「氨烷基」。「氨基」指-NH2基團。
當使用下標(例如C1-8R中的下標)時，下標指基團中碳原子的數目。當下標中出現0時，該下標表示一個鍵，如C0-4R指的是一個鍵或者含1-4個碳原子的烷基。當下標被用在烷氧基，硫代烷基或氨烷基的分子式標記中時，下標指除了雜原子之外基團中碳原子的數目。因此，例如，單價的C1-2氨烷基包括以下基團-CH2-NH2，-NH-CH3，-(CH2)2-NH2，-NH-CH2-CH3，-CH2-NH2-CH3，和-N-(CH2)2。低級氨烷基就是有1-4個碳原子的氨烷基。
烷氧基、硫代烷基、或氨烷基基團可以是單價的，也可以是二價的。「單價」的意思就是該基團的化合價(結合其他基團的能力)是1，而「二價」的意思就是該基團的化合價是2。例如，單價烷氧基包括-O-C1-12R，-C1-6R』O-C1-6R等基團，而二價烷氧基包括-O-C1-12R』-，-C1-6R』-O-C1-6R』-等基團。
術語「醯基」指的是連接在有機基團Rc上的碳醯基，Rc可以是以下基團的一種烷基、鏈烯基、取代烷基、取代鏈烯基、芳基、雜環、環烷基、或雜芳基。
術語「烷氧羰基」指具有連接於有機殘基Rc的羧基或酯基，其中Rc的定義同上文醯基中的Rc。
術語「氨基甲醯」指氮原子與羰基直接成鍵的官能團，例如，-NRdC(＝O)Re或-C(＝O)NRdRe，其中的Rd和Re可以是氫原子、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環、或雜芳、或它們可以形成環狀分子。氨基甲醯基團可以有以下的結構NRdC(＝O)Re，其中Re是以上定義過的烷氧基。
術語「磺醯基」指連接於有機殘基Rc的亞碸基團(如-S(O)1-2)，Rc定義同上文。
術語「氨磺胺」或「亞磺醯氨基」指的是基團-S(O)2NRdRe，Rd和Re定義如上所述。通常Rd與Re中一個是取代雜芳基或雜環基(如下所定義)，另一個是氫原子或烷基。
術語「環烷基」指的是含3至9個碳原子，更佳地是含3至7個碳原子，由完全飽和鍵以及部分不飽和鍵組成的環狀烴。術語″環烷基″包括含0到4個取代基(更佳地是0-2個取代基)的環，取代基可以是以下基團中的一種或幾種滷素、烷基、取代烷基(如三氟甲基)、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、硝基、氰基、酮基、ORd、SRdNRdReNRcSO2、NRcSO2Rd、C(＝O)H、醯基、-CO2H、烷氧羰基、氨基甲醯、磺醯基、磺胺、-OC(＝O)Rd、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、雜芳、雜環、4-7元碳環、以及5-6元的縮酮如1，3-二氧戊環或1，3-二氧雜環乙烷，其中Rd和Re定義如上所述。術語「環烷基」還包括了稠合了苯環的環狀烴，以及具有含3到4個碳原子的碳碳橋結構的環狀烴。當環烷基被其他環狀基團(如芳基、芳基烷基、異芳基、異芳基烷基、異環基、異環烷基、環烷基烷基，或其他環烷基環)所取代時，這些環還可以繼續被1至2個以下取代基所取代C0-4烷基(可任選地被滷素所取代)、三氟甲基、鏈烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OH、O(R)、苯氧基、苯氧甲基、SH、S(R)、NH2、NH(R)、N(R)2、NHSO2、NHSO2(R)、SO2H、SO2(R)、SO2NH2、SO2NH(R)、CO2H、CO2(R)、C(＝O)H、C(＝O)R、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(R)、C(＝O)N(R)2、OC(＝O)R、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(R)、NHC(＝O)R、和NHCO2(R)。
術語「滷素」指的是氯、溴、氟和碘。
術語「滷代烷基」指的是含一個或多個滷素取代基的取代烷基。例如一氟甲基，二氟甲基和三氟甲基都是「滷代烷基」。
術語「滷代烷氧基」指有一個或更多個滷素取代基的烷氧基。例如，滷代烷氧基包括OCF3。
術語「芳基」指苯基、聯苯基、1-萘基、2-萘基和蒽基，更佳地是苯基。術語「芳基″指的是含0到4個取代基(更佳地是0-2個取代基)的這種環狀基團，取代基可以是以下基團中的一種或幾種滷素、烷基、取代烷基(如三氟甲基)、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、硝基、氰基、ORd、SRd、NRdRe、NRdSO2、NRdSO2Re、C(＝O)H、醯基、-CO2H、烷氧羰基、氨基甲醯、磺醯基、磺胺、-OC(＝O)Rd、雜芳、雜環、環烷基、苯基、苯甲基、萘基、苯乙基、苯氧基和苯巰基，其中Rd和Re定義如上所述。另外，連接在芳基(特別是苯基)上的兩個取代基可以相互成鍵，進一步形成一個環(稠環或螺環，如環戊基、環己基、稠環雜環或雜芳基)。當芳基被另外的環狀基團取代，這些環還可以繼續被1至2個以下取代基所取代C0-4烷基(可任選地被滷素取代)、三氟甲基、鏈烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OH、O(R)、苯氧基、苯氧甲基、SH、S(R)、NH2、NH(R)、N(R)2、NHSO2、NHSO2(R)、SO2H、SO2(R)、SO2NH2、SO2NH(R)、CO2H、CO2(R)、C(＝O)H、C(＝O)R、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(R)、C(＝O)N(R)2、OC(＝O)R、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(R)、NHC(＝O)R、和NHCO2(R)。
術語「雜環基」指取代的或未取代的3-7元的非芳香單環、7-11元的非芳香雙環以及10-15元的非芳香三環，其中至少有一個環含至少一個雜環原子(O，S或N)。這些環狀基團中，含雜原子的雜環基的每個環可以含1或2個氧或硫原子，或1到4個氮原子，條件是每一個環內雜原子總數不會超過4個，且至少含1個碳原子。二環或三環的稠合環基團可以全部由碳原子組成，鍵構成可以為飽和鍵、部分飽和鍵及不飽和鍵三種。氮原子和硫原子可被氧化，氧化後的氮原子可以為季銨化。雜環基團可以與任何氮原子或碳原子連接。雜環可以含0到4個取代基(更佳地0-2個取代基)，常見取代基有滷素、烷基、取代烷基(如三氟甲基)、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、硝基、氰基、酮基、ORd、SRd、NRdRe、NRdSO2、NRdSO2Re、SO2Rd、C(＝O)H、醯基、-CO2H、烷氧羰基、氨基甲醯、磺醯基、磺胺、-OC(＝O)Rd、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、雜芳、環烷基、5-6元的縮酮，如1，3-二氧戊環或1，3-二氧雜環乙烷，或有1到4個雜原子的4-7元的非芳香單環化合物，其中Rd和Re定義如上所述。術語「雜環」還包括了含稠合苯環或含3到4個碳原子碳橋結構的化合物。另外，當一個雜環被其他環狀基團(如芳基、芳烷基、雜芳、雜芳烷、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、或另外的雜環基團)所取代時，這些基團可以繼續被1至2個以下基團所取代C0-4烷基(可任選地被滷素取代)、三氟甲基、鏈烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OH、O(R)、苯氧基、苯氧甲基、SH、S(R)、NH2、NH(R)、N(R)2、NHSO2、NHSO2(R)、SO2H、SO2(R)、SO2NH2、SO2NH(R)、CO2H、CO2(R)、C(＝O)H、C(＝O)R、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(R)、C(＝O)N(R)2、OC(＝O)R、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(R)、NHC(＝O)烷基和NHCO2(R)。
典型的單環基團包括吖丁啶基(azetidinyl)、吡咯烷基、oxetanyl、咪唑啉基(imidazolinyl)、唑烷基、異噁唑啉基(isoxazolinyl)、噻唑啉基(thiazolidinyl)、異噻唑啉基(isothiazolidinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-吖庚因基(2-oxoazepinyl)、吖庚因基(azepinyl)、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸、1、3-二氧戊環和四氫-1、1-二氧噻吩等等。典型的二環基團包括奎寧環基。
術語「雜芳基」為取代的或未取代的5-7元的單芳香環、9-10元的雙芳香環以及11-14元的三芳香環，其中至少一個環含至少一個雜環原子(O，S或N)。雜芳環的每一個環可包含1或2個氧或硫原子，和/或1到4個氮原子，附加條件是一個環內雜原子總數不會超過4個，且一個環至少含一個碳原子。二環或三環的稠合環基團可以全部由碳原子組成，鍵構成可以為飽和鍵、部分飽和鍵及不飽和鍵三種。氮原子和硫原子可以被氧化，氧化後的氮原子可以季銨化。二環或三環的雜芳基基團必須含有至少一個完全的芳香環，其他稠合或非稠合的環可以是芳香環，也可以是非芳香環。雜環基團可以連接於任何環上的可以連接的氮原子或碳原子。雜環可以含0到4個取代基(更佳地0-2個取代基)，常見取代基有滷素、烷基、取代烷基(如三氟甲基)、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、硝基、氰基、酮基、ORd、SRd、NRdRe、NRdSO2、NRdSO2Re、SO2Rd、C(＝O)H、醯基、-CO2H、烷氧羰基、氨基甲醯、磺醯基、磺胺、-OC(＝O)Rd、雜環、環烷基、芳基、4-7元的含1-4個雜原子的芳香環、苯乙基，苯氧基和苯巰基，其中Rd和Re定義如上所述。另外，當一個雜芳基被其他環狀基團(如芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳烷基、或另外的雜芳環基團)所取代時，這些基團可以繼續被1至2個以下基團所取代C0-4烷基(可任選地被滷素取代)、三氟甲基、鏈烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OH、O(R)、苯氧基、苯氧甲基、SH、S(R)、NH2、NH(R)、N(R)2、NHSO2、NHSO2(R)、SO2H、SO2(R)、SO2NH2、SO2NH(R)、CO2H、CO2(R)、C(＝O)H、C(＝O)R、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(R)、C(＝O)N(R)2、OC(＝O)R、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NH(R)、NHC(＝O)R、和NHCO2(R)。
典型的單環雜芳基團有吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、異噻唑基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、噁二唑基(oxadiazolyl)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、噠嗪基、三嗪基等等。
典型的二環雜芳基團有吲哚基(indolyl)、苯並噻唑基、benzodioxolyl、benzoxaxolyl、苯並噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並呲喃基、吲哚啉基(indolizinyl)、苯並呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、鄰二氮雜萘基(cinnolinyl)、對二氨萘基、吲唑基、吡咯並吡啶基(pyrrolopyridyl)、呋喃並吡啶基(furopyridinyl)、二氫異氮(雜)茚基、四氫喹啉基等等。
典型的三環雜芳基團有咔唑基(carbazolyl)、benzidolyl、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶氮蒽基(acridinyl)、菲啶基、夾氧(雜)蒽基等等。
通過以上說明可知，本領域技術人員可對基團及其取代基的選擇，從而得到結構穩定的分子和化合物。
通式I的化合物可形成鹽，這些鹽也在本文的說明範圍內。除非另有說明，通式I中化合物亦包括該類化合物的鹽。術語「鹽」，在此處使用表示由無機或有機酸/鹼反應形成的酸性鹽或鹼性鹽。另外，當通式I中的化合物可同時包括鹼部分(比如但不限於胺或嘧啶或咪唑環)和酸部分(比如但不限於羧酸)。形成的兩性離子亦計入術語「鹽」的定義範圍之列。儘管其他鹽(如製備時在分離純化步驟使用的鹽)也很有用，選擇藥學上可接受的(如無毒的、生理學可接受的)鹽類為首選。要使符合通式I的化合物形成鹽類，通常選擇以下方式，如將符合通式I的化合物與一定量的(如等量的)酸和鹼反應，置於某種介質中使鹽沉澱，或是置於液體介質中而後採用凍幹的方式得到鹽沉澱。
含有鹼性部分(比如但不限於胺、嘧啶或咪唑環)的式I化合物，能與不同的有機酸和無機酸反應形成鹽。典型的酸加成鹽有醋酸鹽(如與乙酸或三滷乙酸如氟乙酸反應形成)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天(門)冬氨酸鹽、安息香酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡(萄)糖酸鹽、十二烷硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖庚酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfates)、庚酸鹽、鹽酸鹽(由鹽酸形成)、氫溴酸鹽(由氫溴酸形成)、氫碘酸鹽(hydroiodides)、2-羥基乙磺酸鹽(2-hydroxy ethanesulfonates)、乳酸鹽、馬來酸鹽(由馬來酸形成)、甲磺酸鹽(由甲磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽(nicotinates)、硝酸鹽、草酸鹽、pectinates、過硫酸鹽(persulfates)、3-苯基丙酸鹽(3-phenylpropionates)、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成)、磺酸鹽(如這裡提到的)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等等。
含有酸性部分(比如但不限於羧酸)的式I化合物，能與不同的有機鹼和無機鹼反應形成鹽。典型的鹼性鹽有銨鹽類；鹼性金屬鹽類——如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽；鹼土金屬鹽類——如鈣鹽、鎂鹽；有機鹼鹽類(如有機胺鹽)——如苄星鹽、二環己基胺鹽、hydrabamines[與N，N-bis(dehydro-abietyl)ethylenediamine形成]，N-甲基-D-葡糖胺鹽、N-甲基-D-糖醯胺鹽、叔丁基胺鹽；胺基酸鹽類——如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等等。含氮原子的鹼性基團可以與其他反應劑產生季銨化反應，這些反應劑有低級烷基滷化物(如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物、碘化物)，二烷基硫酸鹽(如二甲基、二乙基、二丁基硫酸鹽)，長鏈滷化物(如十烷、十二烷、十四烷、十八烷的氯化物、溴化物、碘化物)，芳烷基滷化物(如苯甲基、苯乙基的溴化物)等等符合通式I的化合物及其生成的鹽，可以以它們的互變異構體形式存在(例如，氨基化合物與亞氨醚互為互變異構體)，所有此類互變異構體都在發明的範圍之內。
所有本發明所涉化合物的立體異構體，例如，因不對稱碳原子而構成的異構體，包括光學異構體(甚至不需要存在不對稱碳原子就可以形成)和非對映異構體，亦在本發明範圍之內。所涉化合物的某種單獨立體異構體，可以與其異構體相分離的形式存在，也可以與其他外消旋物，或所有立體異構體，或一部分立體異構體相混和的形式存在。本文中化合物的手性中心可以為S或R結構(定義參見IUPAC 1974Recommendations)。
另外，符合通式I的化合物可以以前體藥物的形式存在。任何在體內可轉化生成具有生物活性的化合物(如一個符合通式I的化合物)，是一個前體藥物，亦在本發明的範圍和精神之內。
例如，通式I的化合物的前體藥物可以是一個羧酸酯部分，在環結構上的任意羧酸功能團可以常規地通過酯化反應形成羧酸酯。
許多形式的前體藥物在研究中已經為人熟知了。前體藥物的衍生物舉例如下a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)，和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，由K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章，「Design and Application of Prodrugs，」由H.Bundgaard編寫，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery.Reviews，Vol.8，p.1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.77，p.285(1988)；和e)N.Kakeya等人，Chem Phar Bull，Vol.32，p.692(1984)。
進一步提請注意的一點符合通式I的化合物，其溶劑化物(如水合物)亦在本發明範圍內。溶劑化的方法是本領域中已知的。
優選的化合物
通式IA1和A2獨立地選自CH、CH2、CH＝CH、N、NR2、O、S；n為1或2；R為烷基、取代烷基、芳基、取代芳基；R1為氫、滷素、CN、烷基、取代烷基、芳基、雜芳基；X和Y獨立地選自O，N，NR2，C＝O，SO2，CO2-，CONR3；R2和R3是1到7個碳原子的低級烷基。
用途通式I的化合物具有PPAR激動劑活性，可以用於降低血糖。
縮寫以下縮寫用於本申請的實施例和其他地方。
Ph＝苯基Bn＝苯甲基Me＝甲基Et＝乙基MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇Pr＝丙基Bu＝丁基AcOH＝乙酸DBU＝1，8-diazabicyclo[5，4，0]undec-7-eneDIP-Cl＝B-chlorodiisopinocampheylboraneDMF＝N，N-dimethylformamideDPPA＝Diphenylphosphoryl azide
EDC＝N-(3-dimethylaminopropyl)-N』-ethylcarbodiimideEtOAc＝乙基醋酸鹽NaBH4＝硼氫化鈉NaHCO3＝碳酸氫鈉KCNS＝異硫氰酸鉀Pd/C＝鈀碳PtO2＝氧化鉑Ph3P＝三苯基膦TEA＝三乙胺或Et3NTHF＝四氫呋喃TFA＝三氟乙酸min＝分鐘h或hr＝小時L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩爾mmol＝毫摩爾meq＝毫當量rt＝室溫sat或sat』d＝飽和的aq.＝液態的TLC＝薄層層析LC/MS＝高效液相色譜/質譜MS或Mass Spec＝質譜mp＝熔點製備步驟本領域技術人員能容易地確定溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。在化合物的製備過程中可使用高速模擬法(High speed analoging)，比如當中間產物具有羧酸或氨基基團時。為了方便查閱，上述縮寫將出現在下文的製備方法中。
具體實施例方式
通式I中的具體化合物可用流程I-IV或其他已發表的程序來製備。給出的例子是具有代表性的方法，不是唯一的方法。
對於化合物1到3，其合成過程描述於流程I。「O」保護的苯甲醛，例如，對-叔丁基二甲基甲矽烷氧基苯甲醛(p-t-butyldimethylsiloxybenzaldehyde)與甘氨酸甲酯反應，反應的溶劑是例如加有醋酸鈉及還原劑腈硼氫鈉的甲醇，從而生成「O」保護的苯氧甲基氨基乙酸酯。在低溫下，以二氯甲烷為溶劑，將甲氧基苯基氯甲酸鹽(methoxyphenylchloroformate)與碳酸鉀溶液置於一起反應得到氨基甲酸鹽。將氨基甲酸鹽去保護，就得到所需的p-羥基苯甲基氨基乙酸氨基甲酸鹽。
流程I a.氨基乙酸甲酯HCl，NaOAc，NaCNBH3，甲醇；b.MeOPhCO2Cl，aq.K2CO3，DCM；c.TBAF，THF。
3-氧-戊酸乙酯與溴反應得到4-溴-3-氧-戊酸，它與噻吩2-羧醯胺(thiophen2-carboxamide)反應得到唑醋酸鹽。通過LAH將唑醋酸鹽還原成醇。該醇與甲磺醯氯及三乙胺反應後，被轉化成甲磺酸鹽。甲磺酸鹽與芳基醇偶聯形成偶聯酯產物，經LiOH水溶液水解後生成化合物1到3。
流程II a.溴，CHCl3；b.加熱；c.LAH，THF；d.MsCl，Et3N，DCM；e.K2CO3，ACN；f.LiOH，THF，水化合物4的製備如下所述。按照流程II中所述的相同反應程序，類似地製備苯基噁唑羧酸酯(phenyloxazolecarboxylate)，用LAH法(見流程III)可還原成醇。該醇可在偶聯劑(如三苯基膦和DEAD)的作用下，與硫醇偶聯。所需的氨基乙酸衍生物可用流程I中相似的方法製備。
流程III
a.加熱；b.LAH，THF；c.DEAD，PPh3，d.LiOH.
依照流程IV製備化合物5。以上製備得到的苯基噁唑甲醇(phenyloxazolemethanol)，可用例如MnO2或Dess-Martin反應劑進行氧化。對-硝基-溴苯乙酮與三乙基磷酸鹽反應得到磷酸鹽。在有機鹼(如DBU)參與下，醛可與磷酸鹽偶聯，然後還原生成苯胺。苯胺衍生物可在甲基碘化物和K2CO3存在條件下被甲基化。將苯胺衍生物與叔丁基亞硝酸鹽反應後還原可生成肼。與溴醋酸酯烷化後可生成氨基乙酸衍生物，經醯基化和水解便可生成所需產物。
流程IV a.MnO2；b.(EtO)3P；c.DBU，然後H2，Pd/C；d.MeI，K2CO3；e.t-BuONO；然後H2，Pd/C；f.BrCH2CO2CH3；g.對-甲氧基苯基氯甲酸鹽，aq.K2CO3，DCM；然後LiOH.
下面結合實施例進一步說明本發明，這些實施例是闡述性的，而不是限制性的。所有文中出現的溫度，單位皆為攝氏度(℃)，除非另有說明。
實施例用上述流程I-IV所述的方法，製得以下化合物1-5。用常規方法測定，發現它們具有激活PPAR的活性，是PPAR激動劑。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。
權利要求
1.一種具有通式I的化合物 通式I式中A1和A2獨立地選自CH、CH2、CH＝CH、N、NR2、O、S；n為1或2；R是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基中的一種；R1是H、滷素、CN、烷基、取代烷基、芳基、雜芳基中的一種；X和Y獨立地選自O、N、NR2、C＝O、SO2、CO2-、CONR3；R2和R3是含1到7個碳原子的低級烷基；或所述化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或前體藥物。
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R是芳基、取代芳基、或芳烷基。
3.如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，A1是S或O。
4.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，它選自下組
5.一種組合物，其特徵在於，它含有安全有效量的權利要求1所述的式I化合物，或其所述化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或前體藥物，以及藥學上可接受的載體。
6.如權利要求5所述的組合物，其特徵在於，所述的組合物是藥物組合物。
7.如權利要求5所述的組合物，其特徵在於，所述的安全有效量是0.01-99.99wt％，按組合物的總重量計。
全文摘要
本發明包括了一類取代的甘氨酸衍生物，這些衍生物是PPAR激動劑。本發明還公開了所述甘氨酸衍生物的用途。
文檔編號C07D413/00GK1834091SQ20051002447
公開日2006年9月20日 申請日期2005年3月18日 優先權日2005年3月18日
發明者盛澤林 申請人:盛澤林