鎵絡合物、藥物組合物和使用方法

2023-05-25 05:43:01 1

鎵絡合物、藥物組合物和使用方法
【專利摘要】本發明提供了鎵與配體的絡合物，製備所述絡合物的方法，使用所述絡合物的方法以及包含所述絡合物的藥物鎵組合物，尤其是適合於治療性口服給藥的那些組合物。
【專利說明】鎵絡合物、藥物組合物和使用方法
【技術領域】
[0001]本發明總體上涉及鎵與配體的絡合物以及包含所述絡合物的藥物鎵組合物，尤其涉及適合於治療性口服給藥的那些組合物。
【背景技術】
[0002]已經證明鎵具有藥用價值，能用於治療許多人類和動物障礙，包括高鈣血症、癌症、轉移性骨病，且特別是某些泛發的變性或代謝性骨病例如骨質疏鬆症和佩吉特病、關節炎和自身免疫病。例如，許多臨床研究已經證實鎵具有抗腫瘤活性，並且具有降低佩吉特病中異常高的骨更新的能力(綜述於Bernstein, Therapeutic Gallium Compounds, inMetallotherapeutic Drugs and Meta-Based Diagnostic Agents:The Use of Metalsin Medicine259_277 (Gielen and Tiekink eds.，2005))。基於共同發明人之一的最初發現，當前美國已經批准將硝酸鎵(Ga(NO3)3.9H20)溶液形式的鎵用於靜脈內輸注(Ganite'* )以治療惡性的高韓血症(Warrell RP Jr.,等人,Gallium nitrate inhibits
calcium resorption from bone and is effective treatment for cancer-relatedhypercalcemia.J.Clin.1nvest.73:1487-1490，1984)。
[0003]更近期，為了治療細胞內細菌感染(例如由P.aeruginosa導致的結核病和慢性肺部感染)，已經對鎵進行了研究，例如 美國專利N0.6203822和5997912中所述的。當前對鎵的開發引人關注，用於經由包括但不限於生物膜破裂的機制治療對常規抗生素有抗性的細菌感染。共同發明人之一已經報導了靜脈內鎵首次在人類中應用於患有囊性纖維化病和重度感染性肺炎的患者，其在被感染者的痰中顯示出非常有利的藥代學結果和高的濃度(Novick S，Dupont LJ, Baert Y, Warrell RP, Jr.Systemic gallium nitratetherapy results in sustained sputum concentrations that may be therapeutic forbiofilm-associated pulmonary bacterial Infections.1n:Proceedings of thelOlstAnnual Meeting of the American Association for Cancer Research ；201OApr 17—21 ；Washington, DC.Philadelphia(PA):AACR ；2010.Abstract)。
[0004]然而，雖然鎵的實用性已經確立，但是由於簡單形式的鎵(例如鎵鹽)在經口遞送時缺乏高的生物利用度，所以鎵在這類疾病的治療中的用途受到阻礙。這些鎵形式的低口服生物利用度要求給予患者劑量大得不切實際的經口遞送的鎵，或者要求經由非口方式(例如，靜脈內、肌內或皮下遞送)給予鎵。目前認為，重複或長期地經由口服途徑給予這類鎵鹽(特別是氯化物(滷素)、硝酸鹽、硫酸鹽等)對於慢性病況(例如骨質疏鬆症、轉移性骨病、關節炎、自身免疫病、各種傳染病、和佩吉特病)是不切實際的，這是由於它們的低生物利用度、缺乏製藥可接受性或者這兩者原因。鎵鹽的低口服生物利用度是不切實際的，因為為了達到治療功效需要吸收大劑量的鎵(對於慢性病的治療，高達25 - 50mg/天)。
[0005]已經做出努力來提高口服給藥的鎵的生物利用度，特別是通過化學絡合。已經鑑別出若干顯示出提高的口服生物利用度的鎵絡合物，包括，例如，麥芽酚鎵(galliummaltolate)(參見，例如，Bernstein 等人，Metal-Based Drugs7:33-47 (2000);美國專利N0.5，258，376 ；5, 574，027 ；5, 883，088 ；5, 968，922 ；5, 998，397 ；6, 004，951 ；6, 048，851 ；6, 087, 354))和 8-羥基喹啉嫁(gallium8_quinolinolate)(參見，例如，Collery 等人，Anticancer Res.16:687-692 (1996);美國專利 N0.5，525，598 ;歐洲專利 N0.EP0599881 ；國際申請N0.PCT/EP92/01687)。其它治療用鎵絡合物描述於，例如，Arion等人，J.1norg.Biochem.91:298-305 (2002) ；Chitambar 等人，Clin.Cancer Res.2:1009-1015 (1996)；Stojilkovic 等人，Mol.Microbiol.31:429-442(1999);美國專利 N0.5，196，412、5，281，578 ;以及國際申請 N0.PCT/US91/03599?
[0006]關於這一點，近期硝酸鎵片劑製劑的I期研究的結果顯示了在人類對象中口服給藥之後有限的吸收。然而，硝酸鹽不是優選的，因為口腔和消化道中的細菌能夠將硝酸鹽還原為亞硝酸鹽，這已經與某些疾病(包括癌症)有牽連。而且，硝酸鹽能引起血壓的嚴重降低(即，低血壓)，特別是與某些藥物(例如，西地那非)組合時。
[0007]因此，持續需要開發新的鎵絡合物和藥物組合物，特別是具有增加的口服生物利用度和在低分子量的絡合物中鎵與配體之比較高的那些。而且，希望在所述絡合物和組合物中具有降低的潛在毒性抗衡離子(例如硝酸根離子)水平以降低毒性。沒有顯著毒性問題的抗衡離子(例如氯離子、氧化物離子、氫氧化物離子、碘離子、溴離子、硫酸根、檸檬酸根或混合鹽)可能在所述絡合物中是可接受的。

【發明內容】

[0008]在一個或多個實施方案中，本發明涉及離子鎵鹽與配體的絡合物，其中所述絡合物顯示出與鎵鹽的口服生物利用度相比提高了的口服生物利用度。然而，進行了大量的實驗研究之後已經發現，雖然已經謹慎地對每種絡合物進行了合成、表徵並且分析了其體外和體內特性，但是不可能預測這些絡合物的生物利用度和生物活性。這些實施方案中的配體選自由下列物質組成的組:天然存在的和非天然存在的胺基酸以及它們的衍生物；一元羧酸和多元羧酸以及它 們的衍生物；哌唳酸(piperidinic acid)和N-醯基哌唳酸(piperidinic acid);硫代化合物；芳族、脂族和雜環的α -羥基酸；α -羥基吡喃酮；酹和酚酸；以及酮酸。
[0009]在所述鎵-配體絡合物的一個具體實施方案中，所述配體是胺基酸。所述胺基酸配體可以是α或β胺基酸，包括α和β胺基酸的天然存在的和非天然存在的類似物在內。例如，所述鎵-配體絡合物中的胺基酸配體可以是組氨酸、肌肽或甲硫氨酸。
[0010]在所述鎵-配體絡合物的另一個具體實施方案中，所述配體是羧酸或羧酸衍生物，包括一元和多元、脂族、芳族和雜環的羧酸，包括吡啶化合物例如吡啶甲酸(C6H5NO2，批唳~2~羧酸)。
[0011]在所述鎵-配體絡合物的另一個具體實施方案中，所述配體是芳族、脂族或雜環的α -羥基酸，包括扁桃酸(C6H5CH(OH) CO2H, 2_羥基-2-苯基乙酸)。
[0012]在所述鎵-配體絡合物的另一個具體實施方案中，所述配體是α -羥基吡喃酮，包括曲酸(C6H6O4 ；5-羥基-2-(羥甲基)-4-吡喃酮)、羥甲基-被保護的曲酸和異麥芽酚。
[0013]在進一步的一個具體實施方案中，所述鎵-配體絡合物的配體選自由組氨酸、甲硫氨酸、吡啶甲酸、扁桃酸、曲酸、羥甲基-被保護的曲酸、異麥芽酚和肌肽組成的組。
[0014]在另一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，這些藥物組合物包含前述的離子鎵與配體的絡合物以及至少一種藥物上可接受的賦形劑。在具體實施方案中，可以為了對需要治療的、可以用鎵治療的疾病或病況的哺乳動物對象、特別是人類患者進行口服給藥而配製所述藥物組合物。可以以口服劑型(例如膠囊劑、片劑、小膠囊等)的形式配製所述藥物組合物。可以在配製選定的劑型之前製備所述藥物組合物的鎵-配體絡合物，或者在向配製用基質(formulation matrix)單獨給予所述鎵鹽和所述配體之後讓所述鎵_絡合物在配製過程中原位形成。
[0015]在又一個實施方案中，本發明涉及前述的鎵-配體絡合物作為藥物的用途並且涉及治療可以用鎵治療的疾病或病況的方法，所述治療方法包括將所述鎵-配體絡合物對哺乳動物對象(例如人類患者或哺乳動物)給藥。可以用鎵治療的疾病或病況的一個實例是過度的骨質吸收，例如發生在骨質疏鬆症、佩吉特病和某些癌症中。在一具體的實施方案中，藥物的用途是用於治療細菌感染或者使用方法是用於治療細菌感染，單獨使用或者進一步包括抗生素給藥。
[0016]在更進一步的實施方案中，本發明涉及製備離子鎵與配體的絡合物的方法，其中所述配體選自由吡啶甲酸、扁桃酸(包括R(_)和S(+)形式這兩者)、曲酸、羥甲基-被保護的曲酸、異麥芽酚、組氨酸、甲硫氨酸和肌肽組成的組。這類方法包括:在適當的溫度(約一20°C至100°C)下用最少量的水提供所述配體在水、醇(alcohol)或其它適當的有機溶劑(例如甲醇、氯仿、DMF等)中的溶液，將固體鎵鹽或者鎵鹽在水或其它適當的溶劑中的溶液分批加到所述配體溶液中，讓離子鎵與所述配體之間的反應得以發生，以致形成絡合物，以及分離所述絡合物。這些反應可以在或者不在鹼性試劑(例如鹼金屬和鹼土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽和氫氧化物)的存在下進行。有時，為了使反應進行完全，反應可以需要鹼性試劑(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉等)。可選地，所分離出的絡合物可以用水洗滌以脫除殘餘的游離鎵和鎵抗衡離子和/或用適當的有機溶劑提取和用水洗滌接著蒸發所述溶劑。可能通過從適當的溶劑(例如水、醇類和/或其混合物)中結晶而進一步純化所述鎵絡合物。
[0017]本發明的鎵有機化合物的有機配體:鎵之比大約為3:1。它們可以是鹽、配位化合物或者鹽與配位化合物的組`合。它們一般是中性化合物，但是離子化合物也已經被製備和包括在本發明中。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]圖1圖示了製備鎵絡合物的一般方案。
[0019]圖2圖示了優選的鎵絡合物在狗中的口服生物利用度，以隨著時間的推移血液(血漿)中鎵的濃度來表示。
[0020]圖3圖示了製備曲酸鎵絡合物的兩種備選途徑，其中曲酸的羥甲基被R基團衍生化。
[0021]詳述
[0022]在描述本發明的若干示範性實施方案之前要理解的是，本發明並不限於下文說明書中所述的構造或工藝步驟的細節。本發明可以有其它實施方案而且可以按照各種方式來實施或進行。
[0023]「患者」既包括人類也包括其它哺乳動物。
[0024]本文中使用的措詞「治療」狀態、障礙、疾病或病況或者狀態、障礙、疾病或病況的「治療」是指:(1)預防或延遲在可能患有或易發所述狀態、障礙、疾病或病況、但是尚未經歷或顯示所述狀態、障礙或病況的臨床或亞臨床症狀的哺乳動物中出現所述狀態、障礙、疾病或病況的臨床症狀，(2)抑制所述狀態、障礙、疾病或病況，即，阻止或減少所述疾病或其至少一個臨床或亞臨床症狀的發展，或(3)減輕所述疾病，即，導致所述狀態、障礙或病況或者其至少一個臨床或亞臨床症狀的消退。對要治療的對象的益處或者是統計上顯著的，或者至少是患者和/或醫師所能察覺到的。
[0025]「有效量」和「治療有效量」是為了治療一種狀態、障礙、疾病或病況而用化合物對哺乳動物給藥時足以實現這樣的治療的化合物的量。該有效量或治療有效量將根據所述化合物、所述疾病及其嚴重性、以及待治療的個體的年齡、體重、身體健康狀況和應答性而變化。
[0026]「遞送」和「給藥」指的是向主體內的一個或多個特定部位提供治療有效量的活性成分，從而引起在所述一個或多個特定部位處活性成分的治療有效的血液濃度。這可以通過向所述主體全身給予所述活性成分來實現，或者通過達到高的局部濃度(例如，通過裝入具體體腔，通過局部外用)來實現，所述高的局部濃度可以避免對高的全身性暴露的需求。
[0027]「藥物上可接受的」指的是那些活性劑、鹽和酯、以及賦形劑，在良好的醫學判斷範圍內，它們適合於與人類和低等動物的組織接觸使用而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應等等，與合理的利弊比率相稱，並且對它們的預期用途來說是有效的。
[0028]「胺基酸」以其最廣義使用在本文中，指的是含有胺基、羧酸基和側鏈的一類化學品。這一類既包括天然的胺基酸(即，天然摻入多肽中的那些胺基酸)，也包括非標準的胺基酸(即，蛋白質中不存在的或者不能由細胞機構產生的那些胺基酸)。[0029]在一個或多個實施方案中，本發明涉及離子鎵鹽與配體的絡合物，其中所述絡合物顯示出與鎵鹽相比提高了的口服生物利用度。在一個或多個具體實施方案中，所述配體是天然存在的或非天然存在的胺基酸或胺基酸衍生物，羧酸或羧酸衍生物，哌啶酸(piperidinic acid)或N-醯基哌唳酸,硫代化合物,芳族、脂族或雜環的α-羥基酸，α-輕基吡喃酮，酚或酚酸，酮酸，包括上面特指的這些化合物的具體實施方案。理想的是，所述鎵-配體絡合物的特徵在於配體與鎵的分子之比為大約3:1，這表明形成了二齒配位化合物鹽。
[0030]而且，最適於製藥用途的所述鎵-配體絡合物實質上不含來自用於製備所述絡合物的鎵鹽的殘餘、不希望有的抗衡離子(例如硝酸根)。在某些實施方案中，所述鎵-配體絡合物製劑中的殘餘抗衡離子(例如硝酸根，當硝酸鎵是所用的鹽時)不多於約5%、約0.3至5%、約0.3至2%或約0.3至1%。然而，要理解的是，當所述鎵-配體絡合物被用作治療劑時，在所述抗衡離子具有較低毒性的情況下，更高量的鎵抗衡離子是可接受的。所述鎵-配體絡合物也優選具有低水平的、來自所使用的任何鹼性試劑的殘餘抗衡離子。在這種情況下，所述抗衡離子(例如鈉)可以以低於約10%、或者在0.1和2%之間的量存在於所述鎵-配體絡合物製劑中。
[0031]在本發明的絡合物的第一個具體實例中，所述鎵-配體絡合物是離子鎵與吡啶甲酸的絡合物(C18H12GaN3O6)15為這個絡合物提出的結構可以用結構式⑴表示:
[0032]
【權利要求】
1.化合物，該化合物包含在與配體的絡合物中的離子鎵，所述配體選自由組氨酸、肌肽、曲酸、吡啶甲酸、扁桃酸、羥甲基-被保護的曲酸、異麥芽酚、甲硫氨酸和2，3-二氫-3，5- 二羥基-6-甲基-4h-吡喃-4-酮組成的組，而且其中所述絡合物中配體與離子鎵之比是3:1。
2.權利要求1的化合物，它是吡啶甲酸鎵、曲酸鎵、(+)_扁桃酸鎵(gallium(+) -mandalate)、(-)-扁桃酸嫁(gallium(-) -mandalate)、組氨酸嫁(galliumhistidinate)或肌妝嫁(gallium carnosinate)。
3.權利要求1或2的化合物，它是中性絡合物。
4.權利要求1一 3中任一項的化合物，它是離子型的組氨酸鎵(galliumhistidinate)、(-)-扁桃酸鎵(gallium(-)-mandalate)、(+) _ 扁桃酸鎵(gal I ium (+) -mandalate )或肌妝嫁(gallium carnosinate)。
5.權利要求1一 4中任一項的化合物，它進一步包含選自由硝酸根、氯離子、溴離子、碘離子和硫酸根組成的組的抗衡離子。
6.權利要求1的化合物，它是羥甲基-被保護的曲酸，其中所述羥甲基是被胺基酸醯基、羥基酸醯基、GRAS試劑、或羥基保護基例如酯或醚所保護的。
7.藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1一 6中任一項的化合物以及至少一種藥物上可接受的賦形劑。
8.權利要求7的藥物組合物，該藥物組合物是為口服給藥而配製的。
9.權利要求7或8的藥物組合物，該藥物組合物呈片劑、膠囊劑或小膠囊、散劑、溶液或混懸劑的形式。`
10.權利要求1一 6中任一項的化合物，用作藥劑。
11.權利要求10的化合物，用於細菌感染、癌症、高鈣血症、骨質疏鬆症、骨質減少、關節炎、自身免疫病或佩吉特病的治療。
12.權利要求10或11的化合物，用於與抗生或抗細菌化合物組合治療細菌感染。
13.製備權利要求1一 7中任一項的化合物的方法，該方法包括:在20 - 100°C下用最少量的水製備所述配體的鈉鹽在醇中的溶液，將鎵鹽分批加到所述溶液中以及回收所述化合物。
14.權利要求13的方法，其中以固體的形式添加所述鎵鹽。
15.權利要求13或14的方法，其中所述鎵鹽是氯化物、硝酸鹽、溴化物、碘化物或硫酸鹽，並且所述醇是乙醇或甲醇。
【文檔編號】A61K38/05GK103732221SQ201280024822
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年3月23日 優先權日:2011年3月24日
【發明者】J·K·索塔瑟爾, R·P·小沃爾 申請人:Gfv有限責任公司